Les antidépresseurs

Effets indésirables/Joséphine va reprendre le travail

Dépressive, Joséphine A., 44 ans, a commencé un traitement avec du citalopram dosé à  20 mg. Depuis quelques jours, elle est gênée par des nausées et vomissements. Elle vient demander conseil à sa pharmacienne : « Je voudrais un médicament pour soulager mes haut-le-cœur. Je vais bientôt reprendre le travail, il faut que je sois en forme. »

Analyse du cas

Le citalopram est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS). L’augmentation de la transmission sérotoninergique induite stimule les récepteurs sérotoninergiques (5-HT) post-synaptiques centraux mais aussi périphériques, dont les récepteurs 5-HT3 situés sur le tractus digestif et sur la zone chémoréceptrice, impliqués dans la physiopathologie des nausées et vomissements. C’est pourquoi, les ISRS sont très fréquemment responsables de nausées et vomissements au cours des premières semaines de traitement. Ces effets indésirables dose-dépendants sont le plus souvent d’intensité modérée. Ils se dissipent habituellement au bout de quelques jours à la suite d’une désensibilisation progressive des récepteurs 5-HT3. Pour les limiter, il peut être conseillé de prendre le citalopram au cours d’un repas.

En cas de troubles persistants et handicapants, un traitement antiémétique peut s’envisager sur avis médical. La dompéridone est contre-indiquée avec le citalopram, car ces deux molécules sont susceptibles d’allonger l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.

Attitude à adopter

La pharmacienne explique à M^me A. que ses symptômes sont probablement un effet indésirable du citalopram et qu’ils devraient s’améliorer d’ici quelques jours. Ils ne doivent pas compromettre la poursuite du traitement. La patiente peut préférer une administration au cours d’un repas pour diminuer les nausées. Si elles persistaient, une consultation médicale serait nécessaire.

À RETENIR 

Des nausées et vomissements surviennent très fréquemment sous ISRS, mais ils s’améliorent généralement avec la poursuite du traitement. Il convient d’en informer le patient dès la première délivrance. Ces effets ne doivent pas conduire à un abandon spontané de l’antidépresseur.

Effets indésirables/Des troubles urinaires

Stéphane G., 68 ans, est traité depuis 4 mois par du milnacipran dosé à 50 mg (1 gélule matin et soir au cours des repas). Il vient cet après-midi renouveler son traitement à la pharmacie. Il profite de l’occasion pour évoquer les problèmes urinaires qu’il rencontre et qui le gênent de plus en plus dans sa vie quotidienne. Le pharmacien s’interroge.

Analyse du cas

La continence urinaire est régulée par le système sympathique et parasympathique. Une stimulation sympathique relâche le détrusor (muscle de la vessie) et contracte le sphincter urétral lisse. Inversement, le système nerveux parasympathique joue un rôle dans la vidange de la vessie en la contractant et en relâchant le sphincter lisse.

Le milnacipran est un inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA). Il augmente la transmission noradrénergique et présente de ce fait un effet anticholinergique indirect qui peut produire des effets indésirables urinaires. Une dysurie (difficultés mictionnelles) et une pollakiurie (envie fréquente d’uriner) sont fréquemment rapportées. Une incontinence ou une rétention urinaire sont plus rarement observées. Par ailleurs, le milnacipran peut également être à l’origine d’une coloration foncée des urines (chromaturie).

Attitude à adopter

Le pharmacien soupçonne le milnacipran d’être la cause des troubles urinaires de M. G. Du fait de l’âge du patient, il ne peut exclure un adénome de la prostate dont les conséquences urinaires pourraient être aggravées par le minalcipran. Il lui recommande de consulter sans tarder son médecin qui pourra décider d’examens complémentaires et/ou de modifier son traitement.

À RETENIR 

Du fait de son activité noradrénergique, le milnacipran induit fréquemment des troubles urinaires (dysurie, pollakiurie). Il doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une hypertrophie prostatique.

Effets indésirables/« Mon ado est dépressif »

Nathan T., 15 ans, est dépressif depuis son entrée au lycée. Il se sent rejeté par ses camarades et ne veut plus retourner à l’école. Après une prise en charge initiale par psychothérapie, son psychiatre décide finalement d’instaurer un traitement avec de la fluoxétine à la posologie de 10 mg par jour. En présentant l’ordonnance à la pharmacienne, sa mère confie : « Je suis très inquiète, j’ai lu sur des forums de discussion que ce type de médicament pouvait être à l’origine de suicide chez l’enfant. Ce traitement est-il bien adapté pour mon fils ? »

Analyse du cas

La consommation d’antidépresseurs dans la population pédiatrique française s’accroît chaque année. Selon le Haut Conseil de la famille, de l’enfance et de l’âge, elle a augmenté de près de 63 % entre 2014 et 2021.

La fluoxétine est le seul antidépresseur à avoir une autorisation de mise sur le marché chez l’enfant à partir de 8 ans dans la prise en charge d’un épisode dépressif majeur modéré à sévère associé à un suivi psychothérapeutique, en cas de non réponse à l’issue de 4 à 6 séances. Cet antidépresseur a montré une efficacité plus importante par rapport aux autres antidépresseurs dans la prise en charge d’un épisode dépressif chez l’enfant et l’adolescent.

La dose initiale recommandée est de 10 mg par jour. Si besoin, la posologie pourra être augmentée avec prudence à 20 mg par jour après 1 ou 2 semaines de traitement. Une surveillance régulière, au moins hebdomadaire durant les 4 premières semaines, devra être instaurée et le traitement réévalué périodiquement.

Selon la monographie, différents études cliniques réalisées dans la population pédiatrique ont mis en évidence une augmentation fréquente des comportements suicidaires et hostiles (agressivité, opposition et colère) principalement lors de la phase d’instauration de l’antidépresseur. Des troubles de la croissance, de la puberté ainsi que des épisodes maniaques et hypomaniaques ont été également souvent observés.

L’entourage du patient doit être capable d’identifier des symptômes précurseurs de comportement suicidaire comme des propos verbaux directs ou indirects relatifs à la mort, des déclarations d’affection disproportionnées, des changements comportementaux ou émotionnels. En cas de survenue de signes inquiétants, il convient d’alerter immédiatement le médecin.

Attitude à adopter

La pharmacienne rassure la mère de Nathan en lui rappelant qu’un suivi régulier est prévu avec le psychiatre, notamment dans les premières semaines suivant l’instauration du traitement.

Elle l’informe que tout trouble du comportement doit être rapporté au prescripteur. La pharmacienne prend également soin de remettre à Mme T. différents numéros d’appels gratuits pour la prévention du suicide comme le 3114 (ouvert 24 h/24 et 7j/7), mis en place par le ministère de la Santé, et la renseigne sur la ligne d’écoute Phare enfants-parents (au 01 43 46 00 62, du lundi au vendredi), association de prévention du mal-être et du suicide des enfants.

À RETENIR

La fluoxétine peut augmenter le risque de comportement suicidaire avec passage à l’acte (plus marqué chez l’enfant et les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire). Une surveillance de l’état psychique est recommandée. Toute modification du comportement doit faire orienter le patient vers une consultation médicale.

Effets indésirables/« Mon père perd la tête ! »

Elina vient renouveler l’ordonnance de son père, Yves B., âgé de 78 ans. En plus de traitements au long cours constitués par l’association losartan/hydrochlorothiazide et de l’oméprazole, le médecin lui a ajouté depuis 4 mois de la sertraline, à la suite du décès de sa femme. Elina rapporte au pharmacien que l’état de son père l’inquiète. Souvent confus, il n’a pas reconnu son petit-fils lors du dernier repas dominical.

Analyse du cas

Une confusion soudaine chez une personne âgée doit faire suspecter une hyponatrémie (natrémie inférieure à 135 mmol/l), qui peut également se traduire par une somnolence, une faiblesse, des nausées et des vomissements, une hypotension artérielle et des troubles neurologiques.

De fait, M. B est traité par trois médicaments susceptibles d’abaisser la natrémie : le losartan (antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II), l’hydrochlorothiazide (diurétique thiazidique) et l’oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons, ou IPP). Par ailleurs, la sertraline (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ou ISRS), ajoutée depuis 3 mois à ce traitement, est également susceptible d’induire une hyponatrémie. Cet effet indésirable s’observe surtout lors des traitements longs et chez les patients âgés. L’association de ces différents médicaments expose donc à un risque majoré d’hyponatrémie par addition d’effets indésirables de même nature.

Attitude à adopter

Le pharmacien suspecte une potentielle hyponatrémie. Il encourage une consultation médicale dans les plus brefs délais pour une évaluation clinique (état d’hydratation, tension artérielle, fréquence cardiaque, évaluation cognitive) et biologique (ionogramme et fonction rénale) du patient et une réévaluation de son traitement (dans le cas présent, la pertinence du maintien au long cours du traitement par IPP doit être en particulier discutée).

À RETENIR

En cas de traitement par ISRS, la survenue d’une confusion soudaine chez un patient âgé, a fortiori polymédicamenté, doit faire suspecter une hyponatrémie et mener à une consultation médicale en vue d’un contrôle de l’ionogramme sanguin. 

Effets indésirables/Pour se sentir bien en maillot de bain

A la suite d’une séparation difficile, Héléna J., 32 ans, est traitée par de la mirtazapine à la posologie de 30 mg par jour). Afin de se changer les idées, elle a prévu de partir au soleil avec ses amies. Elle vient aujourd’hui chercher un produit minceur car elle a récemment pris du poids. La pharmacienne, qui connaît bien la patiente, s’alarme.

Analyse du cas

La mirtazapine est un antidépresseur antagoniste des récepteurs α2 présynaptiques, mais également des récepteurs histaminiques H1 et sérotoninergiques 5-HT2 qui interviennent sur le comportement alimentaire : la stimulation des récepteurs 5-HT2 induit un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de ghréline (hormone sécrétée par l’estomac et stimulant l’appétit) et la stimulation des récepteurs H1 induit une sensation de satiété. 

Le blocage de ces deux types de récepteurs par la mirtazapine explique l’effet orexigène très fréquemment rapporté au cours d’un traitement. Une prise du poids de plus de 7 % par rapport à celui de base avant l’épisode dépressif doit alerter. Une consultation médicale et/ou diététique peut s’avérer nécessaire.

Attitude à adopter

La pharmacienne informe Mme J. que sa prise de poids récente peut être liée à son traitement et l’incite à en parler avec son médecin.

En attendant la consultation médicale, elle prodigue quelques recommandations hygiénodiététiques : favoriser la consommation de fruits et légumes, de légumes secs et de fruits à coque, privilégier le « fait maison » et diminuer la consommation de sucres rapides, pratiquer une activité physique régulière, éviter le grignotage.

À RETENIR

La mirtazapine peut induire très fréquemment une augmentation de l’appétit et une prise de poids. Une surveillance pondérale et, si besoin, un accompagnement diététique doivent être instaurés dès le début du traitement.

Effets indésirables/Mme L. voit flou

A la suite d’un accident de voiture, Anh. L., 45 ans, souffre de douleurs neuropathiques. En l’absence de réponse à un traitement par de la prégabaline, son médecin lui a prescrit il y a quelques jours de l’amitriptyline en solution buvable à la posologie de 25 mg par jour. Aujourd’hui, elle rapporte à la pharmacienne être gênée par des troubles visuels : « Depuis que j’ai commencé mon nouveau traitement, je vois flou par moments. C’est très désagréable et cela m’empêche parfois de lire mes magazines. »

Analyse du cas

Antidépresseur tricyclique, l’amitriptyline bloque les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine au niveau du système nerveux central et périphérique. Il en résulte de possibles effets indésirables anticholinergiques (ou atropiniques) centraux (confusion, agitation, troubles de la mémoire, hallucinations, convulsions, altération de la conscience voire coma en cas de surdosage) et périphériques (sécheresses buccale et oculaire, troubles de l’accommodation et mydriase, rétention urinaire, tachycardie, constipation, diminution de la transpiration), dont l’intensité et le délai d’apparition varient selon les patients. Chez les sujets à risque (comme les personnes d’origine asiatique ou les hypermétropes dont l’angle iridocornéen est étroit), la mydriase peut être à l’origine d’un glaucome par fermeture de l’angle qui constitue une urgence ophtalmique.

Attitude à adopter

Le pharmacien s’assure auprès de la patiente qu’elle a bien respecté les doses prescrites et qu’aucun autre médicament n’a été récemment utilisé (une interaction médicamenteuse pourrait expliquer les symptômes par addition d’effets anticholinergiques). Il lui recommande de consulter rapidement son médecin. Si une dilatation de la pupille venait à s’observer, un avis ophtalmologique urgent s’imposerait.

À RETENIR

Des troubles de l’accommodation temporaires sont très fréquents lors d’un traitement par antidépresseur tricyclique. Toute atteinte visuelle nécessite un avis médical rapide.

Effets indésirables/Une conversation entre hommes !

Après le décès de sa femme, François P., 52 ans, est traité avec de la paroxétine à la posologie de 30 mg par jour depuis un an. Il a fait récemment la connaissance d’une femme avec qui il débute une relation. Aujourd’hui, il souhaite s’entretenir discrètement avec son pharmacien. A l’abri de la cabine d’orthopédie, il confie à ce dernier des troubles de l’érection et veut savoir s’il peut avoir quelque chose sans ordonnance pour résoudre ce problème.

Analyse du cas

La paroxétine (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS) augmente les taux de sérotonine dans les fentes synaptiques, ce qui a pour conséquence d’inhiber la NO synthase, impliquée dans la synthèse de monoxyde d’azote (NO), molécule vasodilatatrice, permettant l’afflux sanguin, responsable de l’excitation sexuelle et de l’érection. Par ailleurs, l’activation de récepteurs 5-HT2 consécutive à l’élévation du taux de sérotonine inhiberait l’orgasme et retarderait l’éjaculation. Ainsi, des troubles sexuels sont très fréquemment rapportés sous paroxétine.

Afin de corriger ces effets indésirables, différentes options peuvent être envisagées sur avis médical : réduire la posologie, changer l’antidépresseur, proposer une fenêtre thérapeutique, ou associer un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5.

Attitude à adopter

Le pharmacien informe le patient que les médicaments indiqués dans les troubles de l’érection nécessitent une prescription médicale. Son problème pouvant être lié à son antidépresseur, il l’invite à consulter son médecin, pour que celui-ci évalue si le traitement doit être adapté. Mais il prend soin de bien préciser à M. P. qu’il ne doit en aucun cas modifier, ni arrêter de lui-même son traitement antidépresseur.

À RETENIR

Des dysfonctions érectiles sont très fréquemment induites par la paroxétine. Elles nécessitent un avis médical.

Profil particulier/Un heureux projet

Lilou D., 36 ans, est traitée depuis 4 mois pour des troubles obsessionnels compulsifs (TOC) par de la fluoxétine à la posologie de 20 mg 1 fois par jour. En voie de guérison, elle fait part à sa pharmacienne d’un heureux projet : « Je me sens beaucoup mieux. Mes TOC ont quasiment disparu. Du coup, avec mon compagnon, nous allons enfin pouvoir envisager d’avoir un bébé. En revanche, j’ai vu sur la boîte de fluoxétine un pictogramme alertant sur les dangers pendant la grossesse. Cela signifie-t-il qu’il vaut mieux que nous attendions la fin de mon traitement ? »

Analyse du cas

Depuis un décret publié au Journal officiel en 2017, un pictogramme spécifique doit être apposé sur le conditionnement extérieur des médicaments tératogènes ou fœtotoxiques. Cette information issue des données de la monographie a pour but de sensibiliser les femmes enceintes ou en âge de procréer sans contraception efficace, aux dangers potentiels de leur traitement sur l’embryon ou le fœtus.

Il existe deux types de pictogramme :

– un rond avec une silhouette de femme enceinte barrée à l’intérieur avec la mention « Interdit » pour signifier que le médicament ne doit pas être utilisé ;

– un triangle avec une silhouette de femme enceinte et la mention « Danger » indiquant que le médicament ne doit pas être utilisé sauf en l’absence d’alternative thérapeutique. 

Ces mentions sont visibles sur 60 % des médicaments existants. Or, selon le Centre de référence sur les agents tératogènes (Crat), seule une quinzaine de substances actives sont réellement tératogènes et une quarantaine fœtotoxiques.

Les discordances observées entre les données de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et celles du Crat s’expliquent par le flou autour des critères d’attribution des pictogrammes, instaurant un principe de précaution par les laboratoires.

Ainsi, selon le Crat, si un antidépresseur est absolument nécessaire pendant la grossesse, certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), dont la fluoxétine, sont utilisables quel que soit le terme.

En revanche, la monographie de la fluoxétine, dont le conditionnement comporte le pictogramme « Danger », recense, par rapport à la population générale, une augmentation du risque de malformations cardiovasculaires pendant le premier trimestre de la grossesse (2/100 contre 1/100), du risque d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (5 cas pour 1 000 grossesses contre 1 à 2 cas) et d’hémorragie du postpartum (moins de 2 fois supérieur).

Par ailleurs, dans la littérature scientifique, des troubles déficitaires de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), ainsi que du spectre de l’autisme ont été recensés chez des enfants soumis à une exposition prénatale aux ISRS. Néanmoins, à ce jour, le lien de causalité n’a pas été démontré.

Le Crat cite également la duloxétine, la venlafaxine, l’amitriptyline, la clomipramine et la mirtazapine comme pouvant être utilisées au cours de la grossesse.

L’ANSM a mis en place, en janvier 2023, un comité scientifique temporaire afin de réévaluer le dispositif concernant le pictogramme « Femmes enceintes ».

Attitude à adopter

La pharmacienne conseille à Lilou de parler de son projet de grossesse avec le psychiatre qui la suit, ainsi que de prévoir une consultation préconceptionnelle avec son gynécologue. 

À RETENIR

Les données concernant l’utilisation de la fluoxétine pendant la grossesse sont divergentes. Il est préférable de requérir un avis spécialisé avant la conception.  

Observance/Christelle veut arrêter son traitement

Christelle V., 32 ans, est sous citalopram à la posologie de 20 mg par jour depuis 2 semaines à la suite d’une dépression postpartum après à la naissance de son deuxième enfant. Elle passe ce matin à la pharmacie. « La petite pleure sans arrêt et ne fait toujours pas ses nuits. Je suis vraiment à bout. J’ai l’impression que mon traitement ne marche pas. D’ailleurs, je me demande s’il ne vaudrait pas mieux l’arrêter… ». 

Analyse du cas

En début de traitement par citalopram, un mécanisme de rétrocontrôle négatif lié à la suractivation des autorécepteurs sérotoninergiques présynaptiques limite l’augmentation de la sérotonine induite. Au fur et à mesure, ce rétrocontrôle régresse et l’effet thérapeutique apparaît. Comme pour tous les antidépresseurs, un délai d’action de 2 à 4 semaines (voire 6 à 12 semaines chez le sujet âgé) est nécessaire avant d’observer la réponse thérapeutique.

Attitude à adopter

La pharmacienne rappelle à Mme V. qu’un certain temps de latence est nécessaire avant que le traitement antidépresseur ne fonctionne et l’importance de bien respecter son traitement. Elle encourage l’adhésion thérapeutique en lui précisant que l’antidépresseur devrait bientôt commencer à faire effet.

Elle lui donne également quelques conseils à appliquer au quotidien : essayer de dormir dès que c’est possible, s’alimenter régulièrement et de façon équilibrée, éviter la prise de substances stimulantes notamment le soir, sortir promener son bébé pour garder un minimum d’activité physique, maintenir le contact avec ses proches.

À RETENIR

Le délai d’action des antidépresseurs est de 2 à 4 semaines (voire 6 à 12 semaines chez le sujet âgé). Pour éviter une inobservance thérapeutique, il est important d’en informer le patient lors de la première délivrance afin qu’il ne se décourage pas.

Observance/Il aurait fallu écouter le médecin !

Linda E., 52 ans, est traitée pour une dépression sévère, depuis 1 an, par de la paroxétine  à la posologie de 20 mg par jour. En rémission, il a été dernièrement convenu avec son médecin qu’elle arrête progressivement son traitement, d’autant qu’elle souffre de constipation récurrente à cause de son antidépresseur. Aujourd’hui, elle vient confier au pharmacien : « A vrai dire, comme je me sentais mieux moralement, j’ai complètement arrêté mon antidépresseur. Mais depuis quelques jours, je suis angoissée et je dors mal. J’aurais peut-être mieux fait de respecter les recommandations du docteur… »

Analyse du cas

L’arrêt d’un traitement par antidépresseur peut entraîner l’apparition d’un phénomène de sevrage surtout lorsqu’il est brutal. Il serait lié aux modifications physiologiques induites par la prise à long terme de l’antidépresseur et non à une dépendance au principe actif à proprement parler, et varie selon plusieurs paramètres comme la durée du traitement, la posologie, l’amplitude de diminution de la dose et la demi-vie des molécules. Hormis la fluoxétine (dont la demi-vie est de 4 à 6 jours et celle de son métabolite actif de 4 à 16 jours), les autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont une demi-vie courte (d’environ 24 heures en moyenne), qui majore le risque de syndrome de sevrage.

Les symptômes (fourmillements, vertiges, anxiété, céphalées, troubles du sommeil et, plus rarement, tremblements, confusion, troubles visuels et digestifs) surviennent dans les premiers jours après l’arrêt du traitement. Généralement d’intensité légère à modérée, ils régressent en 2 semaines.

Afin d’éviter les effets d’un sevrage, l’arrêt du traitement doit être planifié avec une diminution progressive de la posologie sur plusieurs semaines. En cas de troubles trop importants, la reprise de l’antidépresseur à la dose précédente permet de faire disparaître les symptômes.

Attitude à adopter

Le pharmacien oriente la patiente vers une consultation médicale rapide afin d’évaluer ses troubles et de vérifier si une reprise du traitement antidépresseur est justifiée.

À RETENIR

Arrêter les antidépresseurs de façon brutale peut entraîner des symptômes de sevrage. Il est important, lors de l’arrêt du traitement, de vérifier que le patient a bien compris l’intérêt de la réduction progressive de la posologie.

Interactions/Des vacances gâchées !

Sur son lieu de vacances, François R., 42 ans, a été pris de douleurs dentaires insupportables. N’ayant pas réussi à obtenir un rendez-vous rapide chez un dentiste, il a consulté un généraliste, qui lui a prescrit du tramadol 50 mg (1 gélule toutes les 4 à 6 heures selon les douleurs), ainsi qu’une couverture antibiotique par amoxicilline 500 mg (3 fois par jour) en attendant une consultation avec son dentiste habituel dans quelques jours. Au sortir de la consultation, il se rend à la pharmacie la plus proche du cabinet. Quand le pharmacien consulte le dossier pharmaceutique de ce patient qu’il ne connaît pas, il s’aperçoit qu’une autre pharmacie lui délivre régulièrement de la venlafaxine dosée à 75 mg.

Analyse du cas

La venlafaxine est un antidépresseur inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), dont l’association aux autres médicaments sérotoninergiques expose au risque de syndrome sérotoninergique. Lié à un excès de sérotonine au niveau du système nerveux central, celui-ci se manifeste par des symptômes neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie, par exemple), moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, notamment) et végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie, hyperthermie, frissons, sueurs, diarrhées, etc.). D’intensité variable, ces symptômes peuvent parfois nécessiter une hospitalisation. De rares cas de décès ont été rapportés.

Or, le tramadol est un antalgique opiacé de palier 2, qui, en plus de son effet agoniste sur les récepteurs µ, diminue la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Cette action monoaminergique contribue à l’effet antalgique en renforçant le contrôle physiologique de la douleur, mais implique le tramadol dans de nombreuses interactions médicamenteuses avec les autres médicaments à activité sérotoninergique, dont les IRSNA.

En outre, la venlafaxine, comme le tramadol, abaisse le seuil épileptogène et sont tous deux susceptibles d’induire des convulsions.

L’addition des effets pharmacologiques de l’association venlafaxine-tramadol majore donc le risque de survenue de convulsions et de syndrome sérotoninergique. Le groupe de travail interactions médicamenteuses de l’Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM) préconise dans son thésaurus des interactions médicamenteuses de prendre en compte cette association.

Attitude à adopter

Interrogé, le patient dit avoir omis de parler au médecin de son traitement antidépresseur car il ne pensait pas que cela avait de l’importance. Le pharmacien décide donc, avec l’accord du patient, d’appeler le médecin pour le mettre au courant de la prescription de venlafaxine. Celui-ci juge plus prudent de remplacer le tramadol par une association de paracétamol et de codéine et envoie une ordonnance numérique avec le nouvel antalgique.

Le pharmacien informe M. R. de la modification de prescription. Il lui rappelle que son antidépresseur est susceptible d’interagir avec un certain nombre de médicaments et qu’il est important de faire part de son traitement à tout professionnel de santé.

ATTENTION ! 

Comme la plupart des antidépresseurs, la venlafaxine peut-être à l’origine d’un syndrome sérotoninergique. De fait, son association avec d’autres médicaments sérotoninergiques doit être évitée.

Interaction/Cyrille a mal à la tête

Cyrille L., 64 ans, vit mal son départ à la retraite. Déprimé, il est traité par de la sertraline à la posologie de 100 mg par jour depuis 1 semaine. Il vient aujourd’hui à la pharmacie chercher de l’ibuprofène car il souffre de maux de tête persistants « depuis 4 ou 5 jours. Ils commencent au réveil et peuvent durer parfois toute la journée ! ».

Analyse du cas

La sertraline est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS). En raison de l’activité sérotoninergique, les céphalées sont très fréquentes à l’instauration d’un traitement par ISRS. Si nécessaire, ils peuvent être soulagés par un antalgique de palier 1, mais, par mesure de précaution, il est préférable de conseiller du paracétamol et non de l’ibuprofène, qui pourrait potentialiser la survenue de saignements.

En effet, les ISRS bloquent les transporteurs membranaires d’influx de la sérotonine au niveau non seulement neuronal mais également plaquettaire. Ils empêchent donc la sérotonine d’entrer dans les plaquettes. Or, elle est impliquée dans le processus d’agrégation plaquettaire.

Ainsi, des saignements cutanés (ecchymoses, purpura, notamment) et des hémorragies, notamment digestives, parfois fatales, ont été rapportés sous ISRS. Leur apparition est peu fréquente (entre 1/1 000 et 1/100), mais elle est majorée par différents facteurs de risque comme l’âge, les comorbidités liées, le tabagisme, l’alcoolisme et l’association avec d’autres traitements favorisant les saignements comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont fait partie l’ibuprofène.

Attitude à adopter

Le pharmacien suspecte une origine iatrogène des maux de tête, mais il rassure M. L. car, habituellement, leur survenue diminue avec la poursuite du traitement.

Le pharmacien rappelle au patient que l’antalgique et antipyrétique de première intention est le paracétamol et lui explique que, du fait de son traitement antidépresseur, la prise d’AINS peut favoriser la survenue de saignements.

À RETENIR

L’association d’un ISRS avec un médicament affectant la fonction plaquettaire majore les risques hémorragiques, notamment cutanéomuqueux. Elle doit être utilisée avec prudence.

Interactions/Une association dangereuse

Il y a 15 jours, un traitement de fond par de l’escitalopram à la posologie de 10 mg par jour a été instauré chez Christine N., 58 ans, en raison de troubles anxieux. Aujourd’hui, elle vient chercher une paire de bas de compression veineuse qu’elle avait commandée et en profite pour confier à la pharmacienne des inquiétudes et des pensées négatives qui lui reviennent en tête. Elle concède avoir même repris spontanément, à 1 ou 2 reprises, de l’hydroxyzine qui lui restait dans son armoire à pharmacie pour calmer ses angoisses. Elle demande à la pharmacienne ce qu’elle en pense.

Analyse du cas

Cette automédication semble tout à fait inappropriée pour la pharmacienne. En effet, des cas d’allongement de l’intervalle QT à l’électroencéphalogramme et d’arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointe ont été recensés chez les patients traités par l’escitalopram (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS). Ces troubles cardiaques dose-dépendants sont principalement survenus chez des femmes, des patients présentant un allongement congénital de l’intervalle QT et en cas d’hypokaliémie. Son association avec d’autres médicaments torsadogènes, comme c’est le cas de l’hydroxyzine, est donc contre-indiquée.

Attitude à adopter

La pharmacienne met en garde la patiente contre les dangers cardiaques graves de cette association et la dissuade formellement de reprendre de l’hydroxyzine pendant son traitement par escitalopram. Si Mme N. ressentait des palpitations, il faudrait les signaler immédiatement à un médecin ou se rendre aux urgences. Elle l’incite à rapporter à la pharmacie les comprimés qu’il lui reste pour éviter toute erreur. Elle lui rappelle que l’escitalopram agit en plusieurs semaines et qu’il faut attendre encore quelques jours avant qu’il fasse effet.

Si nécessaire, une consultation médicale serait nécessaire pour envisager une prescription ponctuelle à très court terme d’une benzodiazépine, en attendant la pleine efficacité de l’ISRS.

ATTENTION !

L’escitalopram expose à un risque dose-dépendant d’allongement de l’intervalle QT. Son association avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée.

Interactions/« Donnez-moi du Donormyl ! »

Alfred P., 74 ans, est traité depuis 2 mois par de la clomipramine (50 mg le soir), pour des douleurs neuropathiques liées à une hernie discale, et par du diltiazem (300 mg par jour), pour une hypertension artérielle. Rapportant des troubles du sommeil, il vient acheter Donormyl, conseillé par sa voisine. « Il paraît que ce médicament fonctionne très bien en cas d’insomnie occasionnelle. Auriez-vous ça ? »

Analyse du cas

La clomipramine, antidépresseur tricyclique, indiqué dans les douleurs neuropathiques, possède des propriétés anticholinergiques, tout comme la doxylamine (Donormyl), un antihistaminique H1, et le diltiazem, un inhibiteur calcique.

L’association de plusieurs médicaments anticholinergiques majore le risque de survenue du syndrome atropinique (voir page 5), en particulier chez les patients âgés, chez qui la barrière hématoencéphalique est altérée et le métabolisme hépatique et l’élimination rénale diminués. Ce risque peut être mesuré par l’addition du potentiel anticholinergique de chaque médicament.

D’après la fiche sur les bons réflexes de prescription des médicaments anticholinergiques chez le sujet âgé disponible sur le site de l’observatoire des médicaments, des dispositifs médicaux et des innovations thérapeutiques (Omédit) Pays de la Loire (omedit-paysdelaloire.fr), les effets centraux sont estimés avec l’échelle de Boustani et les effets périphériques via l’échelle de Briet. L’effet cumulatif est considéré comme significatif lorsque le score obtenu est supérieur à 5 pour les effets centraux et est supérieur ou égal à 4 pour les effets périphériques.

Selon ces deux échelles, la clomipramine a un fort potentiel anticholinergique aussi bien central que périphérique (score = 3). La doxylamine produit un effet périphérique modéré (score = 2) et le diltiazem un effet périphérique faible (score = 1). La charge cholinergique totale de ces 3 substances actives dépasse la valeur seuil recommandée.

Attitude à adopter

Compte tenu du traitement déjà en cours, le pharmacien déconseille l’achat de doxylamine et rappelle à M. P. certains conseils hygiénodiététiques de base : respecter un rythme de vie régulier, s’exposer suffisamment à la lumière en journée, éviter la consommation de thé et de café après 16 heures, limiter le temps de sieste.

À RETENIR

Les antidépresseurs tricycliques sont des médicaments à forts potentiels anticholinergiques. Il convient d’éviter leur association à d’autres anticholinergiques.

Interactions Mme S. est traitée pour un cancer du sein

Caroline S., 40 ans, est traitée depuis 2 mois par du tamoxifène (Nolvadex) pour un cancer du sein, après avoir subi une chirurgie mammaire conservatrice. Angoissée par le risque de rechute, elle a consulté son généraliste qui vient de lui prescrire de la paroxétine (20 mg par jour). La pharmacienne fronce les sourcils.

Analyse du cas

Le tamoxifène est un promédicament qui doit d’abord être métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, puis par le CYP 2D6, pour devenir actif sous forme d’endoxifène.

Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Nolvadex, une réduction de 65-75 % des taux plasmatiques de l’endoxifène et une diminution de l’efficacité du tamoxifène ont été observées à la suite de l’association avec des inhibiteurs du cytochrome P450 2D6. Or, la paroxétine est un puissant inhibiteur du CYP 2D6. Son association avec le tamoxifène est donc déconseillée.

Attitude à adopter

La pharmacienne appelle le médecin traitant pour lui faire part du risque de diminution de l’efficacité du tamoxifène par la paroxétine. Il suggère le remplacement par un autre antidépresseur comme la sertraline, par exemple. En revanche, la fluoxétine et la duloxétine sont également inhibitrices du CYP 2D6 et ne conviennent pas non plus dans le cas de Mme S.

Le médecin convient de modifier le traitement. La pharmacienne enregistre son intervention dans l’outil de recueil en ligne des interventions pharmaceutiques Act-IP officine, développé par la Société française de pharmacie clinique (SFPC).

À RETENIR

L’association du tamoxifène avec la paroxétine est déconseillée, en raison d’un risque de diminution d’efficacité de l’hormonothérapie.

Interactions/La méthode du « switch croisé »

Baptiste, étudiant en 4e année de pharmacie, enregistre l’ordonnance de Maxime O., 52 ans, dans son logiciel d’aide à la dispensation. Elle comporte de la duloxétine, à la posologie de 60 mg 1 fois par jour, et de la fluvoxamine, 25 mg par jour. Au cours de l’analyse de la prescription, son logiciel mentionne une contre-indication entre les deux médicaments. Baptiste va trouver la pharmacienne adjointe qui appelle le prescripteur. A sa grande surprise, elle lui confirme de bien délivrer le traitement. 

Analyse du cas

L’ordonnance présentée par M. O. comporte deux antidépresseurs : la duloxétine (inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, IRSNA) et la fluvoxamine (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS), dont l’association aux doses usuelles est contre-indiquée. En effet, la fluvoxamine est un puissant inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP) 1A2. La duloxétine est, quant à elle, principalement métabolisée par le CYP 1A2. L’association de ces deux molécules entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine et majore sa toxicité par inhibition enzymatique de son métabolisme hépatique. Selon la monographie, à la dose de 100 mg par jour de fluvoxamine, la clairance plasmatique de la duloxétine peut être diminuée de 77 % et l’aire sous la courbe multipliée par 6.

Mais dans le cas présent, la posologie de fluvoxamine mentionnée sur l’ordonnance (60 mg par jour) est plus faible que la posologie usuelle (100 mg à 300 mg par jour). Quant à la posologie de duloxétine, elle correspond à la dose minimale recommandée.

Joint au téléphone, le psychiatre a expliqué qu’il modifie le traitement de M. O., initialement traité par fluvoxamine pour la remplacer par de la duloxétine, selon la méthode de permutation croisée : diminution progressive de la posologie de fluvoxamine jusqu’à son arrêt progressif associée à une instauration progressive de la duloxétine.

Cette méthode est privilégiée chez les patients à haut risque de rechute. L’inconvénient est le risque d’interaction et d’effets secondaires cumulés.

Attitude à adopter

La pharmacienne explique à Baptiste la raison de cette association et délivre l’ordonnance. En revanche, si les posologies avaient été des doses classiques, l’association n’aurait pu être délivrée. La pharmacienne en profite pour enseigner à l’étudiant la démarche qualité de l’intervention pharmaceutique en cas de refus de délivrance et comment renseigner la plateforme Act-IP officine élaborée par la Société française de pharmacie clinique (actip-officine.sfpc.eu/accueil).

ATTENTION !

​​La fluvoxamine peut diminuer le métabolisme hépatique de la duloxétine et majorer sa toxicité. A doses usuelles, leur association est contre-indiquée.

Pharmacologie/Rappels sur la dépression

La pathologie

La dépression est l’une des pathologies psychiatriques les plus fréquentes. En 2021, Santé publique France estimait que 12,5 % des Français adultes avaient souffert d’un épisode dépressif caractérisé sur les 12 derniers mois.

Elle est liée à une déplétion en neuromédiateurs de type monoamines, c’est-à-dire en sérotonine, dopamine et noradrénaline, qui interviennent respectivement dans la régulation de l’humeur, du plaisir, de la vigilance et de l’entrain.

La prise en charge

La stratégie thérapeutique diffère selon l’intensité de l’épisode dépressif :

– dans les formes légères, une psychothérapie de soutien est recommandée ;

– dans les formes modérées, il est préconisé une psychothérapie éventuellement associée à un traitement antidépresseur ;

– dans les formes sévères, la prise en charge associe d’emblée psychothérapie et antidépresseur.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), la miansérine, la mirtazapine et la vortioxétine sont les antidépresseurs recommandés en première intention. Les antidépresseurs tricycliques sont prescrits en deuxième intention en raison de leurs effets indésirables anticholinergiques et cardiovasculaires. La tianeptine, qui expose au risque de dépendance et est un médicament assimilé stupéfiant, et l’agomélatine, hépatotoxique, sont quant à elles des antidépresseurs de troisième intention. Après l’échec de plusieurs antidépresseurs, le recours aux inhibiteurs de monoamine-oxydase (IMAO), qui sont impliqués dans de nombreuses interactions, y compris alimentaires, peut être envisagé.

Le traitement d’attaque dure généralement 4 à 8 semaines. Après évaluation de l’efficacité de la prise en charge, il est consolidé pendant 6 à 12 mois en cas de rémission complète, et la posologie ou le traitement sont modifiés en cas de rémission partielle ou d’aggravation. L’arrêt du traitement s’effectue progressivement sur plusieurs semaines pour éviter une rechute et un syndrome de sevrage.

Le temps de réponse thérapeutique étant plus long que celui de l’apparition des effets indésirables, un accompagnement et une surveillance régulière doivent être instaurés dès le début du traitement afin d’obtenir l’adhésion du patient.

Par ailleurs, les antidépresseurs sont susceptibles d’induire une levée d’inhibition avec un risque de passage à l’acte suicidaire (alors que l’humeur n’est pas encore améliorée en début de traitement), ce qui justifie une adaptation progressive des posologies et peut nécessiter une instauration de traitement en milieu hospitalier pour une surveillance adéquate du patient.

Pharmacologie/Les antidépresseurs

La consommation d’alcool doit être déconseillée pendant le traitement pour limiter le risque de somnolence.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

En plus de l’indication dans la dépression et selon les molécules, ils sont également indiqués dans le traitement de l’anxiété généralisée, des troubles paniques, de la phobie sociale, des troubles obsessionnels compulsifs, de la boulimie et de l’état de stress post-traumatique.

Effets indésirables : les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs (nausées, diarrhées, constipation, vomissements, bouche sèche) et sexuels (diminution de la libido, impuissance), une transpiration excessive, des céphalées, de l’insomnie, de la fatigue, une somnolence, des vertiges et des tremblements. Plus rares, une hyponatrémie, des saignements (cutanés, gynécologiques ou gastro-intestinaux), un allongement de l’intervalle QT (avec le citalopram et l’escitalopram) ont été recensés, ainsi que des cas de colite microscopique sous sertraline, jusqu’à 2 mois après le début du traitement, avec un risque de diarrhées sévères et d’hypokaliémie, réversible à l’arrêt du traitement.

Contre-indications : le citalopram et l’escitalopram sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère et d’allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT.

Interactions : les ISRS sont contre-indiqués avec les IMAO irréversibles (iproniazide, sélégiline, rasagiline) en raison du risque de syndrome sérotoninergique, et déconseillés avec les IMAO-A réversibles (linézolide, moclobémide). La prudence est recommandée en cas d’association avec les autres traitements sérotoninergiques (tramadol, triptans, lithium, millepertuis, etc.), qui est, selon les molécules, déconseillée ou à prendre en compte. Le citalopram et l’escitalopram sont contre-indiqués avec les médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (amiodarone, dompéridone, hydroxyzine, méthadone, mizolastine, notamment). Inhibitrice puissante du cytochrome P450 (CYP) 1A2, la fluvoxamine diminue le métabolisme hépatique de la duloxétine et de l’agomélatine et majore leur toxicité. Ces associations sont contre-indiquées. Inhibitrices du CYP 2D6, la paroxétine et la fluoxétine sont déconseillées avec le tamoxifène en raison du risque de baisse de son efficacité. L’association de la sertraline avec le jus de pamplemousse ou avec les inducteurs enzymatiques (antiépileptiques, rifampicine) est déconseillée également. Celle avec les antiagrégants plaquettaires, les anticoagulants ou les anti-inflammatoires peut augmenter le risque hémorragique.

Inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)

En plus de l’indication dans la dépression et selon les molécules, ils sont également indiqués dans le traitement de l’anxiété généralisée, des troubles paniques, de la phobie sociale et, pour la duloxétine, dans la douleur neuropathique diabétique.

Effets indésirables : les effets indésirables les plus couramment observés sont les nausées, les céphalées, la sécheresse buccale, la somnolence, la dysurie, la pollakiurie et les vertiges. Légers à modérés, ces effets indésirables apparaissent en début de traitement et s’estompent le plus souvent ensuite. Des troubles cardiaques (tachycardie, palpitations, hypertension, etc.) ont également été fréquemment rapportés. La duloxétine est associée à des cas plus rares d’atteinte hépatique et de colite microscopique.

Contre-indications : outre la contre-indication de la duloxétine en cas d’insuffisance hépatique et rénale sévère et celle du milnacipran en cas d’allaitement, ces deux molécules sont contre-indiquées lors d’hypertension artérielle non contrôlée.

Interactions : les IRSNA sont contre-indiqués avec les IMAO irréversibles (risque de syndrome sérotoninergique). La prudence est recommandée en cas d’association avec d’autres sérotoninergiques. La duloxétine est contre-indiquée avec les inhibiteurs puissants du CYP 1A2 (fluvoxamine, ciprofloxacine, par exemple). Inhibitrice du CYP 2D6, son association avec le tamoxifène est déconseillée.

Antidépresseurs tricycliques

En plus de l’indication dans la dépression et selon les molécules, ils sont également indiqués dans le traitement des douleurs neuropathiques, la prophylaxie des céphalées de tension, le traitement de fond de la migraine, l’énurésie nocturne, les troubles obsessionnels compulsifs ou en prévention des attaques de panique.

Effets indésirables : les effets indésirables les plus courants sont les effets anticholinergiques centraux (confusion, agitation, troubles de la mémoire, hallucinations, convulsions, altération de la conscience voire coma en cas de surdosage) et périphériques (sécheresses buccales et oculaires, troubles visuels, rétention urinaire, tachycardie, constipation). Habituellement bénins, ils cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement, mais ils peuvent requérir une réévaluation du traitement, voire l’ajout de correcteurs. Des effets adrénolytiques (hypotension orthostatique) et antihistaminiques (somnolence, sédation, prise de poids) ont également été fréquemment rapportés. Plus rares, des manifestations neurologiques comme des tremblements ou des crises convulsives sur terrain prédisposé peuvent survenir. Rares et potentiellement graves, des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ont été recensés, justifiant la réalisation d’un électroencéphalogramme avant mise sous traitement chez les patients de plus de 50 ans ou présentant des facteurs de risque cardiaque.

Contre-indications : les antidépresseurs tricycliques sont contre-indiqués en cas de risque de glaucome par fermeture de l’angle, d’infarctus du myocarde récent et de risque de rétention urinaire liée à des troubles urétroprostatiques (notamment adénome bénin de la prostate).

Interactions : l’association avec les IMAO irréversibles est contre-indiquée, celle avec les IMAO réversibles, déconseillée. L’association avec d’autres anticholinergiques doit prendre en compte le risque d’addition d’effets indésirables de même nature.

Inhibiteurs de monoamine-oxydase (IMAO)

Effets indésirables : le blocage de la MAO entraîne une inhibition de la dégradation des catécholamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline) et de la tyramine. L’accumulation de dopamine et la stimulation des récepteurs dopaminergiques vasculaires sont susceptibles de provoquer une hypotension orthostatique. Des crises hypertensives peuvent survenir en cas de surdosage ou de consommation d’aliments riche en tyramine (précurseur des catécholamines présentes dans le fromage ou la bière, par exemple) par stimulation des récepteurs adrénergiques. On note aussi fréquemment des vertiges, des céphalées, une constipation, une rétention urinaire, une sécheresse de la bouche, des sueurs, des troubles du sommeil, une agitation, de l’anxiété, de l’irritabilité et des hépatites cytolytiques (avec l’iproniazide).

Contre-indications : le moclobémide est contre-indiqué chez l’enfant de moins de 15 ans et en cas d’états confusionnels aigus. L’iproniazide est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique et de phéochromocytome.

Interactions : l’association avec d’autres sérotoninergiques est contre-indiquée ou déconseillée (selon l’IMAO et la molécule impliquée). Il en est de même pour celle avec les vasopresseurs (comme les triptans ou les sympathomimétiques) en raison d’un risque de poussée hypertensive. Pour la même raison, l’association de l’iproniazide avec l’entacapone ou la tolcapone est contre-indiquée. 

Autres antidépresseurs

Miansérine

Effets indésirables : les effets indésirables les plus fréquents sont la prise de poids, la somnolence, l’élévation des enzymes hépatiques et les œdèmes. Des cas exceptionnels d’agranulocytoses ont été recensés, principalement chez les sujets âgés.

Contre-indications : la miansérine est contre-indiquée en cas d’atteinte hépatique sévère.

Interactions médicamenteuses : l’association avec les inducteurs du CYP 3A4 (tels que la phénytoïne ou la carbamazépine) est déconseillée.

Mirtazapine

Effets indésirables : somnolence, sédation, sécheresse buccale, prise de poids, fatigue sont les plus fréquents. Plus rares, des toxidermies sévères à type de nécrolyse épidermique toxique ou de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (Dress ; réaction médicamenteuse avec éosinophilie et signes systémiques) ont été signalées.

Interactions médicamenteuses : la mirtazapine est contre-indiquée avec les IMAO. La prudence est recommandée en cas d’association avec les autres traitements sérotoninergiques ou sédatifs.

Vortioxétine

Effets indésirables : les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées qui cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement.

Interactions : l’association avec les IMAO irréversibles est contre-indiquée, celle avec les IMAO-A déconseillée.

Prévenir l’iatrogénie

Les questions à se poser lors de la dispensation

Y a-t-il des interactions ?

Les antidépresseurs sont impliqués dans de nombreuses interactions.

Interactions pharmacodynamiques

Rester particulièrement attentif au risque de syndrome sérotoninergique, en cas d’association à d’autres sérotoninergiques (antidépresseur, lithium, tramadol, triptans, millepertuis, tryptophane, notamment).

L’escitalopram et le citalopram peuvent entraîner un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT. Leur association avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) majorent le risque de saignement. Ils doivent être utilisés avec prudence avec les médicaments tels que les antiagrégants, les anticoagulants et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Les antidépresseurs tricycliques sont des médicaments à forts potentiels anticholinergiques. L’association avec un autre anticholinergique doit être évitée.

Interactions pharmacocinétiques

La fluvoxamine, inhibitrice du cytochrome P450 (CYP) 1A2 est contre-indiquée avec la duloxétine et l’agomélatine (majoration de leur toxicité).

La paroxétine, la fluoxétine et la duloxétine sont inhibitrices du CYP 2D6. Leur association avec le tamoxifène est déconseillée (risque de diminution de son efficacité par inhibition de sa transformation en métabolite actif).  

Quel est le profil du patient ?

Tout projet de grossesse nécessite une consultation préconceptionnelle afin de vérifier la pertinence de la molécule utilisée.

Les antidépresseurs tricycliques sont contre-indiqués chez les patients souffrant de troubles urétroprostatiques. Du fait de leur composante adrénergique, les inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) peuvent fréquemment induire des dysuries et doivent être employés avec prudence chez ces patients.

Le patient a-t-il compris l’enjeu de l’observance ?

Les antidépresseurs sont efficaces en 2 à 4 semaines alors que les effets indésirables se manifestent avant les effets thérapeutiques. Lors de la première délivrance, il faut en informer le patient, afin qu’il ne se décourage pas. Pour renforcer l’adhésion thérapeutique, il convient en outre de le rassurer : beaucoup d’effets indésirables s’atténuent avec la poursuite du traitement et sont limités par une posologie d’installation progressive. Il ne faut pas arrêter de soi-même le traitement sans avis médical.

Son arrêt peut être accompagné d’un syndrome de sevrage, notamment en cas d’interruption brutale. Celui-ci peut être prévenu par une diminution progressive de la posologie planifiée par le prescripteur.

Quels sont les principaux effets indésirables ?

Les antidépresseurs peuvent induire une levée d’inhibition avec risque de passage à l’acte suicidaire en début de traitement : s’assurer qu’un suivi psychique régulier du patient est prévu, notamment chez les enfants et adolescents.

Les antidépresseurs, en particulier de type ISRS ou IRSNA, sont suceptibles de provoquer des nausées et vomissements, ainsi que des céphalées, liés à la stimulation sérotoninergique. Ces effets indésirables s’atténuent avec la poursuite du traitement. Une administration en cours de repas permet d’améliorer la tolérance digestive. Les céphalées peuvent être soulagées par du paracétamol.

Les ISRS sont parfois responsables d’hyponatrémie, en particulier chez les sujets âgés polymédicamentés. La survenue de signes évocateurs (fatigue, confusion, hypotension, par exemple) impose un avis médical et un contrôle du ionogramme.

Les ISRS et IRSNA, entre autres, sont impliqués dans la survenue de troubles sexuels qui nécessitent un avis médical.

La miansérine et la mirtazapine peuvent induire une augmentation de l’appétit avec une prise de poids, qui justifie une surveillance pondérale dès le début du traitement, mais aussi de la somnolence (alerter le patient sur les dangers liés à la conduite automobile).

Déconseiller la consommation d’alcool (risque d’addition d’effet dépresseur central).   

PsychiatryNet : wiki.psychiatrienet.nl/wiki/Main_Page (version en anglais).

Le switch du Collège méditerranéen de psychiatrie : cmpsy-switch.com/Le-Switch.

SwitchRx : switchrx.com (inscription gratuite préalable).

Le syndrome sérotoninergique

– Le syndrome sérotoninergique est le plus souvent dû à l’association de deux médicaments à activité sérotoninergique, mais peut s’observer avec un seul médicament en cas de surdose. Il se déclenche en quelques heures, voire en quelques jours, à la suite de l’instauration du traitement, de l’augmentation de la dose de celui-ci ou bien de l’association simultanée ou successive de deux médicaments sérotoninergiques alors que le second médicament a été introduit trop tôt après l’arrêt du premier, non encore totalement éliminé de l’organisme, en raison notamment d’une longue demi-vie.

– Les principales substances sérotoninergiques sont des médicaments qui augmentent les taux de sérotonine ou à activité agoniste sur certains récepteurs sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les IRSNA, les inhibiteurs de monoamine-oxydase (IMAO) antidépresseurs (iproniazide, moclobémide), certains antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, clomipramine, dosulépine, imipramine, trimipramine), les triptans, les IMAO antiparkinsoniens (sélégiline, rasagiline, safinamide), le millepertuis, le lithium, le bupropion, certains opioïdes (tramadol, fentanyl, méthadone, oxycodone), la buspirone et les sétrons (le blocage des récepteurs 5HT3 par ces antiémétiques empêche la sérotonine de s’y fixer et explique une accumulation de sérotonine pouvant se fixer sur d’autres récepteurs).

– Après l’arrêt du médicament responsable, les symptômes régressent habituellement spontanément en 24 à 72 heures. Une hospitalisation est cependant préconisée afin de surveiller les symptômes, notamment cardiaques. En cas de forme grave, une prise en charge symptomatique en soins intensifs est nécessaire : sédation, refroidissement externe, voire ventilation mécanique.

Les différentes stratégies pour changer d’antidépresseurs

– Un changement d’antidépresseur peut être nécessaire en cas d’inefficacité ou d’intolérance à un traitement en cours. Le choix du nouveau médicament dépend des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des deux molécules, ainsi que du profil clinique du patient.

– Quatre méthodes peuvent être utilisées.

Un changement progressif avec une fenêtre thérapeutique : petit à petit, l’antidépresseur initial est arrêté et le nouvel antidépresseur est instauré après une fenêtre thérapeutique de 2 à 5 demi-vies.

Un changement progressif sans fenêtre thérapeutique : petit à petit, l’antidépresseur initial est arrêté et le nouvel antidépresseur est instauré sans fenêtre thérapeutique.

Ces deux stratégies diminuent le risque d’interaction entre les deux médicaments, mais favorisent le risque de rechute et de sevrage.

Un changement direct : l’antidépresseur initial est arrêté d’emblée et le nouvel antidépresseur est instauré à dose thérapeutique. Cette stratégie est simple à mettre en place mais favorise le risque d’interaction médicamenteuse.

Un changement croisé : l’antidépresseur initial est arrêté progressivement tandis que, conjointement, le nouvel antidépresseur est instauré progressivement. A l’arrêt du traitement initial, le nouvel antidépresseur sera ajusté à la dose efficace. Cette stratégie diminue le risque de sevrage et permet une prise en charge médicamenteuse continue. Mais elle augmente le risque d’interaction et de cumul d’effets secondaires.

– Afin d’accompagner le bon usage des antidépresseurs en cas de switch entre deux antidépresseurs, le réseau Psychiatrie Information Communication (PIC) et la Société française de pharmacie clinique (SFPC) recommandent trois sites internet qui compilent l’ensemble des données à analyser et proposent la conduite à tenir :

• PsychiatryNet : wiki.psychiatrienet.nl/wiki/Main_Page (version en anglais).
• Le switch du Collège méditerranéen de psychiatrie : cmpsy-switch.com/Le-Switch.
• SwitchRx : switchrx.com (inscription gratuite préalable).

Outils pratiques au comptoir

Le réseau Psychiatrie Information Communication (PIC), constitué de professionnels hospitaliers au service du soin médicamenteux en psychiatrie et santé mentale, met à disposition gratuitement sur son site (reseau-pic.info, rubrique « Informations médicaments ») des fiches de bonne pratique et de bon usage des antidépresseurs et d’autres médicaments psychotropes destinées à l’ensemble des professionnels de santé ainsi qu’aux patients.

En collaboration avec la Société française de pharmacie clinique (SFPC), le réseau PIC a élaboré une fiche « Réflexe » facilitant la dispensation des antidépresseurs à l’officine (téléchargeable sur le site de la SFPC)