Traitements anti-Covid-19 : une vague d’espoir

En soin standard, l’oxygénothérapie et la dexaméthasone sont les seuls traitements à avoir démontré une efficacité pour agir sur les fameux orages cytokiniques déclenchés par l’organisme chez les personnes placées sous assistance respiratoire. » Ce constat formulé par Alban Dhanani, directeur adjoint à la direction médicale chargé des médicaments anti-infectieux et des vaccins à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), pourrait d’ici quelques semaines appartenir au passé. De nouveaux traitements laissent en effet augurer des lendemains meilleurs dans la prise en charge des patients à haut risque de développer une forme grave de Covid-19.

Les cocktails sont prêts

La piste la plus avancée est celle des anticorps monoclonaux. Deux cocktails, Ronapreve (casirivimab/imdevimab) de Roche et Regeneron et l’association bamlanivimab/etesevimab de Lilly, devraient obtenir leur autorisation de mise sur le marché (AMM) d’ici la fin de l’année. « Ces deux traitements, déjà administrés en France dans le cadre d’une procédure d’accès précoce, ont d’ores et déjà publié leurs essais cliniques de phase III et l’Agence européenne des médicaments (EMA) est en train d’achever la procédure d’évaluation », souligne Alban Dhanani. Les essais ont démontré que ces antiviraux ciblant la protéine Spike réduisaient de manière significative le risque d’hospitalisation et de décès quand ils sont administrés au tout début de l’infection, lorsque la charge virale est la plus élevée. « Des études complémentaires ont également démontré un intérêt de Ronapreve en prophylaxie, la Haute Autorité de santé (HAS) a autorisé son extension en préexposition et postexposition (cas contact) chez les patients non répondeurs ou non éligibles à la vaccination », ajoute Alban Dhanani.

Une nouvelle génération d’anticorps monoclonaux est également attendue dans les mois qui viennent. Avec des atouts à faire valoir. « Ces anticorps pourront, pour certains, être administrés sous d’autres formes, ce qui améliorera le confort des patients, estime Alban Dhanani. Ils devraient en outre procurer une durée d’action plus longue, ainsi qu’une meilleure efficacité contre les différents variants. » Le sotrovimab de GSK et Vir Biotechnology, anticorps monoclonal anti-Spike, pourrait ainsi décrocher son AMM dès le mois de novembre. « Les résultats de notre essai de phase III Comet-ICE ont mis en évidence une réduction de 79 % des hospitalisations ou des décès dans le bras de traitement, versus le bras placebo, après l’administration d’une dose de 500 mg dans les cinq jours suivant le début de l’infection », note Sophie Muller, directrice médicale de GSK France. Le sotrovimab se distingue par une barrière élevée à la résistance et un double mécanisme d’action. « Il possède une première fonction de neutralisation, qui empêche le virus d’infecter les cellules saines, et une seconde qui lui permet de tuer celles qui sont déjà infectées », explique Sophie Muller. Administré en une injection unique en intraveineuse d’une heure à l’hôpital, le sotrovimab pourrait être aussi disponible sous forme intramusculaire. Des études sont également en cours pour évaluer son intérêt en prophylaxie chez des patients très immunodéprimés ne répondant pas aux vaccins.

La bithérapie AZD7442 d’AstraZeneca, qui cible elle aussi les patients ne répondant pas à la vaccination, pourrait postuler à une AMM dans le courant de l’année prochaine. « Ce traitement, qui peut être administré en une seule injection à faible dose en voie intraveineuse ou intramusculaire, combine deux anticorps monoclonaux, le tixagevimab et le cilgavimab, dévoile Gabriel Thabut, directeur médical respiratoire et immunologie d’AstraZeneca France. Il assure une protection immédiate puisque dans les heures qui suivent l’injection, les patients ont déjà des anticorps capables de neutraliser le Sars-CoV-2. Et cette immunité pourrait durer jusqu’à un an après l’injection… » L’AZD7442 est actuellement en phase III pour quatre indications : en prophylaxie préexposition, en prophylaxie postexposition, en traitement des formes légères de Covid-19 ne nécessitant pas d’hospitalisation et en traitement des formes graves. Avec son XAV-19, la biotech nantaise Xenothera mise, elle, sur un anticorps polyclonal doté d’une triple action. « Grâce à son mécanisme de neutralisation, le XAV-19 se fixe sur le site de la protéine Spike pour empêcher le virus de pénétrer dans les cellules ACE2, explique sa présidente, le docteur Odile Duvaux. Il se distingue aussi par une activité destructrice, qui lui permet d’éliminer le virus directement, et une action anti-inflammatoire, qui réduit le risque de voir les patients déclencher les fameux orages cytokiniques susceptibles de les conduire en réanimation. » L’essai de phase IIb Polycor sur 400 patients à risque en phase de préaggravation a permis de démontrer l’innocuité du produit et de valider le schéma d’une perfusion unique de 30 à 45 minutes. Les informations qui pourront être tirées de cet essai devraient être connues fin septembre. Pour l’essai de phase III Euroxav, il faudra attendre au moins la fin de l’année. « Nous devrions alors être en mesure de déposer une demande d’accès précoce rapidement, ce qui nous permettrait d’envisager une AMM européenne en 2022 », espère Odile Duvaux.

Empêcher les multiplications

Du côté des traitements antiviraux, hors anticorps monoclonal, la recherche avance aussi à grand pas. « Les laboratoires Merck, avec le molnupiravir, Roche, avec l’AT-527, et Pfizer, avec le PF-07321332, sont en train de tester des traitements qui présentent deux intérêts principaux, souligne Alban Dhanani. Le premier, c’est qu’à la différence des anticorps monoclonaux ciblant la protéine S du virus, ces antiviraux visent des enzymes du Sars-CoV-2 comme les protéases ou l’ARN polymérase, pour les empêcher de se multiplier une fois les cellules humaines infectées. Leur efficacité n’est donc pas affectée par l’émergence de nouvelles mutations de la protéine Spike. » Les premiers résultats des essais de phases II et III montrent que ces traitements fonctionnent très bien en début d’infection. « L’autre avantage, c’est qu’ils sont administrés par voie orale sur une base de deux comprimés par jour pendant cinq jours. A terme, ces traitements pourraient donc être délivrés en officine », pronostique Alban Dhanani. Les demandes d’accès précoce pour ces antiviraux devraient intervenir d’ici la fin de l’année, pour des AMM espérées début 2022.

La piste des immunomodulateurs pourrait, enfin, déboucher sur des avancées thérapeutiques intéressantes pour les patients atteints cette fois de formes sévères de la maladie. L’étude britannique Recovery a permis de démontrer que le baricitinib, inhibiteur des janus kinases JAK1 et JAK2, présentait une efficacité intéressante pour réduire les orages cytokiniques. « Dans le même registre, l’anticorps monoclonal tocilizumab, qui bloque l’action des récepteurs de l’interleukine 6, pourrait voir son AMM élargie pour être administré en complément de la dexaméthasone », ajoute Alban Dhanani, qui se montre plutôt optimiste pour les mois à venir. « Nous devrions être en mesure, dès le début de l’année prochaine, d’administrer aux patients des traitements qui combineront un antiviral, pris par voie orale ou injectable pour empêcher la réplication du virus dans les cellules, et un immunomodulateur, chargé de lutter contre l’inflammation. Et lorsque l’on voit les premiers résultats des essais en cours, on peut nourrir beaucoup d’espoirs sur la capacité de ces nouveaux traitements à apporter enfin une réponse thérapeutique efficace dans la lutte contre le Covid-19 », conclut Alban Dhanani.