Prograf, Protopic : cousins de la ciclosporine

Immunosuppresseur, le tacrolimus est un produit d’extraction de Streptomyces tsukubaensis. Il a la structure d’un macrolide. Comme la ciclosporine (Sandimmun, Néoral), il appartient à la famille des inhibiteurs de la calcineurine, une enzyme.

Le tacrolimus se lie à une immunophiline, la FK binding protein (FKBP). Le complexe tacrolimus-FKPB se lie à son tour à la calcineurine, provoquant une inhibition de l’activation calcineurine-dépendante de l’expression des lymphokines, de l’apoptose et de la dégranulation des lymphocytes T. Ceci grâce à la modification des signaux intracellulaires régulant l’expression des gènes codant diverses cytokines telles les interleukines IL2 et IL3 ou encore l’interféron gamma. Le tacrolimus inhibe aussi l’expression du récepteur à l’interleukine 2, ce qui supprime l’activation et la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques responsables du rejet du greffon.

L’efficacité clinique du tacrolimus par voie orale (Prograf) est analogue à celle de la ciclosporine en microémulsion (Néoral) mais ses indications sont actuellement plus réduites, limitées à la prévention du rejet du greffon après transplantation rénale ou hépatique, et au traitement du rejet rebelle corticorésistant.

La cinétique du tacrolimus est, elle aussi, proche de celle de la ciclosporine. Il s’agit d’une molécule lipophile, de biodisponibilité réduite (environ 20 %, variable selon la réplétion gastrique, mais non influencée par la bile contrairement à la ciclosporine), métabolisée au niveau hépatique par le cytochrome P450 3A avant d’être éliminée essentiellement par voie biliaire. Les variations cinétiques inter- comme intra-individuelles sont nombreuses de même que les interactions médicamenteuses cinétiques probables avec les autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (inhibiteurs calciques, macrolides, mais surtout ciclosporine, corticoïdes).

Les effets indésirables du tacrolimus sont globalement comparables à ceux de la ciclosporine : manifestations rénales sévères, troubles métaboliques (hyperkaliémie, hyperglycémie), troubles neurologiques (tremblements, paresthésies) et psychiatriques (troubles de l’humeur), pathologies iatrogènes infectieuses ou malignes (effet de classe). Contrairement à la ciclosporine, le tacrolimus n’induit ni hypertrichose ni hypertrophie gingivale. Le risque d’hypercholestérolémie comme d’hypertension artérielle est moindre qu’avec la ciclosporine, mais l’incidence de survenue d’épisodes diarrhéiques ou de tremblement est augmentée.

Le schéma posologique retenu pour le tacrolimus est variable, selon le protocole immunosuppresseur choisi par le spécialiste. C’est une molécule à index thérapeutique étroit nécessitant, comme pour la ciclosporine, un suivi des concentrations sanguines (5-15 ng/ml).

Les études cliniques ont permis de conclure qu’en termes d’efficacité comme de tolérance, le tacrolimus représente une ASMR modérée (niveau III) par rapport à la ciclosporine (Néoral, Sandimmun).

Le tacrolimus se présente également sous forme d’un topique cutané (Protopic) indiqué dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l’adulte (pommade à 0,1 % en début de traitement) comme de l’enfant de plus de 2 ans (pommade à 0,03 %), en seconde intention. Le mode d’action du tacrolimus dans ce contexte demeure incomplètement élucidé. Il n’existe pas d’éléments suffisants pour établir un niveau d’ASMR pour cette spécialité.

Voir Le Moniteur n° 2492 du 31.05.03 et n° 2496 du 28.06.03.