Paxlovid, des interactions à la pelle

De par son mécanisme d’action au tout début du cycle de réplication du Sars-CoV-2, le nirmatrelvir est « le premier antiviral sur lequel on peut fonder des espoirs », s’est réjouie Astrid Vabret, virologue au centre hospitalier universitaire (CHU) de Caen (Calvados), lors d’un webinaire organisé le 1^er février par la Société française de pharmacologie et de thérapeutique (SFPT). Son profil pharmacocinétique étant peu favorable seul, il doit être associé au ritonavir « qui multiplie par 7 sa concentration maximale et par 10 son exposition », précise le pharmacologue rennais Florian Lemaitre. Exposant de ce fait les patients à un risque important d’interactions médicamenteuses, car le ritonavir est un inhibiteur enzymatique très puissant du CYP3A4, un inhibiteur des CYP2D6 et 2C8, et un inducteur des CYP1A2, 2C9, 2C19. Il inhibe également les protéines de transport P-gp et BCRP et est un inducteur de l’UGT 1A1. « Mais c’est essentiellement le CYP3A4 qui va nous poser problème, ainsi que les médicaments à marge thérapeutique étroite », estime Florian Lemaitre.

Les recommandations émises par la SFPT pour Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir), premier traitement antiviral oral contre le Covid-19, commercialisé par Pfizer, définissent par conséquent quatre catégories de médicaments : ceux qui, n’ayant pas de métabolisme passant par les cytochromes ou dont la marge thérapeutique est large, peuvent être utilisés sans modification de posologie, ceux contre-indiqués ou ne devant pas être associés avec Paxlovid, ceux devant être suspendus pendant la durée du traitement antiviral et ceux nécessitant un avis spécialisé pour adaptation de leur posologie. En ce qui concerne les contre-indications, le pharmacologue note qu’elles s’appuient essentiellement sur le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Norvir « qui date de 1996 et n’a pas été réévalué depuis, pour lequel on n’a pas agrégé les nouvelles connaissances en matière d’interactions médicamenteuses et qui sont parfois surprenantes ». Sont notamment contre-indiqués les médicaments à risque d’effet indésirable grave en cas de variation d’exposition importante (la colchicine, par exemple) ou à risque d’addition d’effet pharmacodynamique comme un allongement de l’intervalle QT (notamment la quétiapine), voire les inducteurs puissants du CYP3A4.

La plupart des traitements prescrits de manière chronique chez un patient peuvent être si besoin suspendus sans risque pendant 5 à 8 jours, le temps du traitement antiviral, sans qu’il y ait d’effet clinique attendu lié à cette suspension ni d’effet rebond. C’est par exemple le cas des statines (à l’exception de la simvastatine et de la lovastatine contre-indiquées car substrats du CYP3A4), qui peuvent être interrompues et reprises à J8. En cas de doute, le centre régional de pharmacovigilance peut apporter un éclairage sur la conduite à tenir.

LES MÉDICAMENTS CONTRE-INDIQUÉS AVEC PAXLOVID

– Carbamazépine, millepertuis, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine : risque d’échec du traitement antiviral

– Acide fusidique : augmentation de l’exposition

– Alfuzosine : risque d’hypotension sévère

– Amiodarone, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine : risque de troubles du rythme cardiaque

– Clozapine : risque d’allongement de l’intervalle QT

– Colchicine : risque toxique si accumulation

– Dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine : risque d’ergotisme

– Inhibiteurs de la PDE5 (avanafil, sildénafil, vardénafil) : augmentation de l’exposition

– Lomitapide : augmentation de l’exposition x 27

– Pimozide : augmentation de l’exposition

– Piroxicam : augmentation de l’exposition

– Quétiapine : augmentation de l’exposition x 6,5

– Sédatifs/hypnotiques clorazépate, diazépam, estazolam, midazolam oral : augmentation de l’exposition x 10 à 25 avec risque de dépression respiratoire

– Statines lovastatine, simvastatine : risque de myopathie