Médicaments actifs sur le métabolisme lipidique

• Les lipides n’étant pas hydrosolubles, ils sont transportés dans le sang par des structures spécifiques où ils sont associés à des protéines, les lipoprotéines, dont la membrane externe est composée de phospholipides (contenant du cholestérol libre et une ou plusieurs protéines dites apolipoprotéines) et la partie centrale de triglycérides (TG) et d’esters de cholestérol.

• Il existe plusieurs types de lipoprotéines notamment :

– les lipoprotéines de haute densité (HDL) transportent le cholestérol vers le foie, où il est éliminé. Prévenant l’accumulation de cholestérol dans les vaisseaux sanguins et donc l’athérosclérose, elles forment le « bon cholestérol ».

– les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont produites par le foie à partir de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) circulantes, elles-mêmes d’origine hépatique et riches en TG. Elles apportent le cholestérol aux cellules. Diverses situations pathologiques expliquent qu’elles s’accumulent parfois et forment des plaques d’athéromes : elles constituent le « mauvais cholestérol ».

• Une dyslipidémie est une anomalie qualitative ou quantitative d’un de ces lipides circulants.

• Sa prise en charge vise à éviter ou retarder l’apparition (prévention primaire), l’aggravation ou la récidive (prévention secondaire) des complications liées à l’athérome. Le suivi de règles hygiénodiététiques (exercice physique régulier, régime alimentaire de type méditerranéen) constitue le traitement de première intention, évalué au bout de trois mois. Passé cette étape, un traitement est instauré si besoin en complément de la poursuite des règles hygiénodiététiques.

Statines

• Les statines inhibent l’hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA (hMG-CoA) réductase qui permet la synthèse endogène de cholestérol. Elles ont aussi d’autres effets positifs sur le risque cardiovasculaire : stabilisation de la plaque athéromateuse, effet antiplaquettaire, etc.

• Indiquées dans le traitement de l’hypercholestérolémie isolée ou associée à une hypertriglycéridémie, elles sont efficaces en prévention primaire (atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine) comme secondaire (fluvastatine, pravastatine, simvastatine). Il n’y a pas de différence d’efficacité entre les statines.

• Initié à la plus faible dose possible, le traitement est poursuivi à doses croissantes jusqu’à la dose d’entretien (atorvastatine, Tahor, in Caduet : 10 mg/j ; fluvastatine, Fractal ou Lescol : 80 mg/j ; pravastatine, Elisor ou Vasten : 40 mg/j ; rosuvastatine, Crestor : 20 mg/j avec prise en charge du traitement soumise à accord préalable de l’assurance maladie ; simvastatine, Zocor : 20 à 40 mg/j) ou jusqu’à atteinte du taux de LDL cible.

Ézétimibe

• L’ézétimibe (Ézétrol, en association à la simvastatine dans Inégy, Vytorin) est notamment indiqué dans l’hypercholestérolémie primaire mais uniquement en association à une statine si celle-ci est insuffisante seule, ou en monothérapie si un traitement par statine est inapproprié ou mal toléré.

• Contre-indiqué notamment en cas d’affection hépatique évolutive, l’ézétimibe peut entraîner des troubles gastro-intestinaux et une élévation des CPK. Des atteintes musculaires sévères sont rares mais possibles.

Fibrates

• Les fibrates sont indiqués dans le traitement de l’hypertriglycéridémie sévère, associée ou non à un faible taux de HDL, et de l’hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée : bézafibrate (Béfizal), ciprofibrate (Lipanor), fénofibrate (Lipanthyl), gemfibrozil (Lipur). Le fénofibrate est aussi indiqué dans l’hyperlipidémie mixte chez des patients à risque cardiovasculaire élevé.

• Les fibrates ne sont pas prescrits en première intention dans l’hypercholestérolémie primaire ; ils peuvent l’être en seconde intention en cas d’intolérance aux statines.

• L’association statine/fibrate augmente le risque iatrogène musculaire sans bénéfice thérapeutique ; elle n’est envisagée que dans certaines hyperlipidémies mixtes.

• Les effets indésirables sont une asthénie et une possible prise de poids, des signes digestifs (dyspepsie, flatulence, augmentation des transaminases…) et musculaires (faiblesse, crampes, myalgies, faible élévation des CPK, exceptionnelle rhabdomyolyse).

Colestyramine

• La colestyramine (Questran) est indiquée dans le traitement de l’hypercholestérolémie isolée ou, en seconde intention, en cas d’intolérance aux statines. Elle peut être associée aux fibrates ou aux statines.

• Elle expose à des troubles digestifs (douleurs abdominales, constipation, nausées, vomissements) et à une carence en vitamines liposolubles (A, D, E, K).

Autres

• Les oméga-3 polyinsaturés (Omacor, Ysomega) sont indiqués dans les hypertriglycéridémies endogènes isolées ou prédominantes chez le sujet à risque coronarien et/ou de pancréatite. Ils inhiberaient la synthèse des VLDL, sans efficacité prouvée. Leur principal effet indésirable est un allongement du temps de saignement.

• Le tiadénol (Fonlipol) abaisse les lipides sanguins, probablement en inhibant des étapes de la synthèse du cholestérol.

• Le citrate de bétaïne est indiqué comme traitement adjuvant des hypertriglycéridémies mineures.

• L’orlistat (Xenical), indiqué dans le traitement de l’obésité, inhibe les lipases gastro-intestinales d’origine gastrique et pancréatique par liaison avec leur site actif. Ces enzymes n’hydrolysent plus les triglycérides alimentaires en acides gras libres et monoglycérides absorbés par l’intestin ; les triglycérides sont donc éliminés dans les selles, d’où une diminution de leur taux sanguin et l’effet recherché sur la perte de poids. Il provoque des troubles digestifs, l’émission de selles huileuses, un suintement anal gras et des flatulences.

Sources : ANSM (2008, 2012), Interactions médicaments et jus de pamplemousse. HAS (2010), Efficacité et efficience des hypolipémiants : une analyse centrée sur les statines. ANSM (2005), Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique.

Statines : elles inhibent l’hMG-CoA réductase qui permet la transformation de l’acétyl-CoA en cholestérol. Cette inhibition fait augmenter le nombre des récepteurs hépatiques aux LDL, d’où une capture accrue et une diminution de leur taux plasmatique. Il y a également une diminution modérée des triglycérides.

Ézétimibe : il inhibe le transporteur responsable de l’absorption du cholestérol et des phytostérols alimentaires.

Fibrates : ils activent la lipoprotéine-lipase, d’où une hydrolyse accélérée des VLDL et des LDL.

Colestyramine : non absorbée par l’organisme, cette résine fixe les acides biliaires qui sont ainsi éliminés dans les selles. Il s’ensuit au niveau hépatique une activation de l’enzyme responsable de la transformation du cholestérol en acides biliaires. L’accélération du catabolisme du cholestérol provoque indirectement une augmentation des récepteurs LDL au niveau hépatique et donc une captation accélérée des LDL circulants.

RHABDOMYOLYSE SOUS STATINES

• La rhabdomyolyse résulte probablement d’une inhibition de la synthèse des ubiquinones indispensables au métabolisme énergétique des mitochondries musculaires. Elle reste très rare (1/100 000 par an) et dose-dépendante.

• Survenant de façon imprévisible, plutôt dans les jours suivant l’instauration du traitement, elle se manifeste par de vives myalgies, une faiblesse musculaire et une destruction musculaire (créatine phosphokinase ou CPK > 30-40 N) avec myoglobinurie.

• Avant l’instauration du traitement, le dosage des CPK n’est recommandé que dans certaines situations favorisant le risque de rhabdomyolyse : insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents de maladie musculaire ou d’événement indésirable musculaire avec un fibrate ou une statine, abus d’alcool, âge > 70 ans.

• Lors d’un traitement, les CPK sont dosées devant un symptôme musculaire inexpliqué, plus de deux jours après un effort musculaire intense. Leur surveillance en l’absence de signes cliniques n’a pas d’intérêt.

• Le pamplemousse (fruit frais, jus) majore l’exposition à la simvastatine et à l’atorvastatine en inhibant le système enzymatique qui s’oppose à l’absorption de ces médicaments par l’entérocyte, d’où un risque de surdosage.