LES MÉDICAMENTS DE DEMAIN : D’espoirs en déceptions

Les chercheurs s’activent puisque plus de 8 000 molécules étaient en développement dans le monde en l’an 2000. Plus de 15 000 personnes sont employées dans ce secteur en France où l’industrie pharmaceutique consacre 11 % de son CA à la recherche.

D’après le dossier annuel de Scrip consacré aux innovations thérapeutiques, sept pathologies ont donné lieu à des approches intéressantes et novatrices. Et quatre classes thérapeutiques sont en pleine effervescence. En revanche, certaines molécules pourtant promises à un bel avenir n’ont pas été à la hauteur des espérances.

Les innovations par pathologie

La recherche se penche sur de très nombreuses maladies. Les travaux se sont plus spécifiquement polarisés sur sept d’entre elles. De nombreux médicaments sont sur le point d’enrichir l’arsenal thérapeutique français.

– Le choc septique (ensemble de désordres inflammatoires causés par une infection ou un traumatisme), mortel près d’une fois sur deux, affecte un million et demi de personnes chaque année. Sa principale caractéristique est la présence d’un taux de protéine C inférieur à la normale.

Aucun traitement médical n’existait jusqu’à présent. Zovant, la protéine C activée recombinante humaine de Lilly, est pour l’instant en phase III. Cette molécule augmente le taux de forme activée de la protéine C qui a pour effet d’empêcher la formation de caillots et de réduire l’inflammation dans les vaisseaux sanguins. Les derniers essais cliniques s’avèrent prometteurs.

– L’asthme est un autre secteur en effervescence. Le Xolair (omalizumab) de Novartis pourrait bien être le premier d’une nouvelle classe de molécules ciblant les immunoglobulines E, connues pour déclencher les réactions allergiques. Il agit en amont de la cascade allergique en réduisant la libération de médiateurs de l’inflammation qui déclenchent l’asthme et les symptômes du rhume des foins. Le dossier d’AMM a été déposé auprès des autorités américaine et européenne. Le produit est codéveloppé par Genentech et Tanox.

– Contre la leucémie, Novartis a lancé en mai Gleevec (imatinib mésylate) aux Etats-Unis. Ce médicament oral appartient à la nouvelle classe des inhibiteurs du signal de transduction. Ces produits agissent sur une tyrosine-kinase impliquée dans les cancers caractérisés par la présence du chromosome de Philadelphie (leucémie myéloïde chronique et, à un moindre degré, leucémie lymphocytaire aiguë et leucémie myéloïde aiguë).

– Dans le domaine des maladies cardiovasculaires , c’est l’année des « superstatines » avec l’itavastatine de Negma et Kowa et la rosuvastatine (Crestor) d’AstraZeneca. La course est engagée entre les deux futurs blockbusters. Crestor est en avance en Europe et aux Etats-Unis pour l’autorisation de mise sur le marché tandis que l’itavastatine gagne du terrain au Japon.

– La douleur est combattue par le parecoxib de sodium. Avec cet inhibiteur de la cyclo-oxygénase 2 de seconde génération, les patients ont moins recours aux dérivés opiacés pour le soulagement de la douleur aiguë associée à la chirurgie ou aux traumatismes. Pharmacia attend son AMM. D’autres inhibiteurs de la cox-2 sont en développement : le valdécoxib, également de Pharmacia, et l’étoricoxib de Merck & Co. Leurs indications couvrent le traitement de la douleur de l’ostéoarthrite et de la polyarthrite rhumatoïde.

– Les maladies infectieuses voient l’arrivée d’une nouvelle famille d’antibiotiques dérivés des kétolides. Ketek (télithromycine) d’Aventis en est le premier représentant. Ses indications potentielles comprennent la pneumonie acquise en communauté, les exacerbations de la bronchite chronique, la sinusite aiguë et la pharyngite/amygdalite.

– Dans l’eczéma, Protopic (tacrolimus) de Fujisawa inaugure une nouvelle famille d’immunomodulateurs cutanés. Déjà disponible au Japon depuis 1999, il est en passe d’être lancé aux Etats-Unis. La molécule est actuellement commercialisée dans la prévention des rejets de greffe après transplantation allogène de foie ou de rein.

Des thérapeutiques prometteuses

Quatre classes thérapeutiques ont plus particulièrement mobilisé les équipes de recherche. Elles sont à suivre de près.

– Les antiulcéreux

L’inhibiteur de la pompe à protons ésoméprazole (Nexium) d’AstraZeneca a été lancé en août 2 000 en Suède. Le laboratoire s’est fixé pour objectif d’en faire le successeur de l’oméprazole (Mopral) qui va bientôt perdre son brevet.

– Les antiviraux

En septembre 2000, Abbott a lancé Kaletra (lopinavir + ritonavir) pour contrer le virus du sida. Des vaccins anti-VIH sont plus proches que jamais et le monde a les yeux fixés sur le développement de l’AIDSVax de VaxGen qui est en phase III. Contenir la dissémination du virus semble également en bonne voie avec le T-20, le plus avancé d’une nouvelle classe : les inhibiteurs de fusion. Ce principe actif de Roche et Trimeris empêche le virus d’entrer dans une nouvelle cellule. Les études de phase III l’évaluent aussi en traitement combiné.

Autre virus, autre produit lancé récemment : le PegIntron (alpha-interféron pegylate) de Schering-Plough, le premier du genre contre l’hépatite C. Son mode d’action réside dans son pouvoir à rester indétecté par le système immunitaire plus longtemps que les précédents traitements, permettant ainsi d’alléger la posologie. Mais la compétition est déjà en place avec Pegasys de Roche, un produit appartenant à la même catégorie.

– Les anticancéreux

Plus de cinquante principes actifs sont en cours de développement dans cette catégorie. Par exemple, Thalomid (thalidomide) de Celgene sera potentiellement indiqué dans plusieurs types de cancers.

Des molécules de nouvelle génération s’attaquent au cancer du sein. Elles comprennent des hormones comme les inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole ou Arimidex d’AstraZeneca, létrozole ou Fémara de Novartis), un inactivateur de l’aromatase (exemestane de Pharmacia) ou encore un modulateur des récepteurs à estrogènes (fulvestrant ou Faslodex d’AstraZeneca). D’autres traitements non hormonaux incluent l’Herceptin (trastuzumab) de Genentech/Roche et le Xéloda (capécitabine) de Roche, également utilisé dans le cancer du côlon.

Une autre approche intéressante est celle de l’antiangiogenèse (qui se définit comme la croissance d’un nouveau vaisseau sanguin). Iressa, le nouvel inhibiteur de l’epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase d’AstraZeneca, est en phase III d’essais cliniques pour le cancer du poumon.

– Les antidiabétiques

Dans le cas du diabète de type 2, on assiste à l’évincement progressif des sulfonylurées et de la metformine au profit des glitazones et régulateurs prandiaux. L’avantage principal des glitazones comme l’Avandia (rosiglitazone) de GlaxoSmithKline ou l’Actos (pioglitazone) de Takeda/Lilly est qu’elles ciblent le problème de résistance à l’insuline et accroissent son action au niveau cellulaire. Les effets indésirables sont moindres qu’avec la metformine ou les sulfonylurées. Les régulateurs prandiaux comme Prandin/NovoNorm de Novo Nordisk et Starlix (natéglinide) de Novartis ont été décrits comme des « sulfonylurées intelligentes ». La différence avec les anciens produits est une action immédiate et de courte durée, assurant ainsi un meilleur contrôle de la glycémie.

Des progrès sont également notables pour le diabète de type 1, en génétique (transplantations cellulaires ou clonage) et avec l’élaboration de nouvelles formulations d’insuline.

Les grosses déceptions

Comme chaque année, de nombreux lancements se trouvent retardés ou des spécialités sont retirées rapidement après leur sortie. Au palmarès des plus grosses déceptions survenues l’année dernière, le retrait du marché de Rezulin (troglitazone), l’antidiabétique de Warner-Lambert et celui de Lotronex (alosétron), le premier médicament contre le syndrome du côlon irritable lancé en mars 2000 par GlaxoWellcome. Ces deux produits étaient pourtant promis au statut de blockbusters.

Troglitazone, la première glitazone lancée sur le marché, a été retirée du marché aux Etats-Unis en mars 2000 à la demande de la FDA, à la suite de cas d’insuffisance hépatique.

Alosétron a pour cible l’activité neurologique responsable du syndrome du côlon irritable qui touche un adulte sur cinq. Mais des colites ischémiques et des constipations sévères ont été rapportées dès la mise sur le marché aux Etats-Unis, le premier et unique pays où il a été lancé. Après de nombreuses discussions entre la FDA et le laboratoire, et en dépit de campagnes d’éducation, d’autres cas semblables ont été observés. GlaxoWellcome a dû arrêter sa commercialisation en novembre 2000.

Plus récemment, Bayer a retiré du marché mondial la cérivastatine suite à de nombreux cas de rhabdomyolyse (maladie musculaire grave) parfois mortels.

Déception également avec le retrait de cisapride (Prepulsid) dans de nombreux pays à la suite de cas d’arythmies cardiaques et de décès en juillet 2000. Le produit est encore disponible en France mais possède désormais des indications très restreintes.

SCRIP

L’hebdomadaire britannique Scrip World Pharmaceutical News, lancé en 1972, est édité sous forme d’une newsletter.

Il publie également un mensuel consacré à des articles de fond : Scrip Magazine. Chaque année, celui-ci édite un numéro qui couvre spécifiquement le domaine de la recherche. Scrip’s Annual Review présente un bilan de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial ainsi qu’une revue des grands axes de la recherche médicale. Une présentation détaillée de ces différentes publications est disponible sur le site de Scrip : http://www.pjbpubs.co.uk/scrip/