Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4

MÉCANISME D’ACTION

Inhibition de la dégradation des incrétines

Les gliptines inhibent la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), enzyme dégradant les incrétines (comme le glucose-like peptide 1 ou GLP-1), ce qui augmente leur demi-vie et leur taux circulants. Il en résulte :

– au niveau pancréatique, une augmentation de la sécrétion d’insuline et une réduction de celle du glucagon, de façon glucose-dépendante, ce qui limite le risque d’hypoglycémie.

– au niveau extrapancréatique, un ralentissement de la vidange gastrique et un effet central satiétogène, conduisant à une diminution de la prise alimentaire et à une réduction pondérale.

INDICATIONS

Diabète de type 2

Les gliptines sont indiquées en monothérapie dans le diabète de type 2 chez les patients adultes insuffisamment contrôlés par les mesures hygiénodiététiques en cas d’intolérance ou de contre-indication à la metformine.

Elles sont également indiquées en association à la metformine (notamment si le risque d’hypoglycémie ou de prise de poids est à craindre avec les sulfamides hypoglycémiants), ou en association avec les sulfamides (si la metformine est inappropriée). Elles sont aussi utilisables en trithérapie, en association à la metformine et à un sulfamide si l’objectif glycémique n’est pas atteint sous bithérapie.

Enfin, elles sont indiquées en association à l’insuline, avec ou sans metformine, lorsqu’une dose stable d’insuline et les mesures hygiénodiététiques ne permettent pas un contrôle glycémique suffisant.

PHARMACOCINÉTIQUE

Prise pendant les repas ou en dehors

Les gliptines sont rapidement absorbées per os. La prise simultanée d’aliments n’influençant pas leur cinétique, elles peuvent être administrées indifféremment par rapport aux repas.

Leur liaison aux protéines plasmatiques est faible, voire négligeable pour la saxagliptine.

La vildagliptine et la sitagliptine ne sont pas sensibles aux médicaments inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques : éliminées majoritairement par voie urinaire (sous forme inchangée pour la sitagliptine et après hydrolyse rénale pour la vildagliptine), elles n’ont pas d’effet sur les CYP 450. La saxagliptine est éliminée par voie rénale et hépatique après métabolisation par les CYP 3A4 et 3A5, ce qui la rend plus sensible aux interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Troubles digestifs

Les principaux effets indésirables sont des troubles gastro-intestinaux, surtout en début de traitement, et une majoration du risque d’hypoglycémie en cas d’association aux insulino-secréteurs (sulfamides hypoglycémiants et répaglinide) ou à l’insuline.

Sont aussi rapportés des infections des voies respiratoires (rhinopharyngites, bronchites) et urinaires, des réactions d’hypersensibilité parfois sévères (choc anaphylactique, angio-œdème et syndrome de Stevens-Johnson, interdisant l’utilisation ultérieure de toute gliptine), des troubles hépatiques notamment avec la vildagliptine qui nécessite une surveillance régulière de la fonction hépatique, une augmentation du risque de pancréatite, et des œdèmes périphériques.

CONTRE-INDICATIONS

Grossesse et allaitement

Par manque de données, les gliptines ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse ou l’allaitement. La vildagliptine ne doit être utilisée ni chez l’insuffisant hépatique ni si les transaminases sont supérieures à 3 fois la normale. La saxagliptine n’est pas recommandée chez l’insuffisant hépatique sévère.

INTERACTIONS

Pas d’interactions majeures

L’association aux IEC doit prendre en compte le risque majoré d’angio-œdème.

L’effet hypoglycémiant peut être diminué par les corticoïdes, les hormones thyroïdiennes et les sympatho-mimétiques, tandis que les ß- bloquants masquent les signes d’hypoglycémie.

L’association à un sulfamide peut justifier une adaptation posologique de ce dernier (risque augmenté d’hypoglycémie).

Les inducteurs de CYP 3A4 peuvent réduire l’efficacité de la saxagliptine. 

• Sources : Le guide Prescrire, Patients diabétiques ; pharmacomedicale.org ; J.-F. Blicklé, Inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4, mt, vol. 16, N° 2 avril-mai-juin 2010 ; Thésaurus ANSM ; base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr

ALLER PLUS LOIN

Autres médicaments de la voie des incrétines
Une deuxième classe thérapeutique agit sur la voie des incrétines : les analogues du GLP-1 (dulaglutide, exénatide, liraglutide), qui exercent un effet agoniste sur les récepteurs de l’incrétine GLP-1. S’administrant par voie sous-cutanée, ils sont utilisés dans le diabète de type 2 en association aux antidiabétiques oraux. Ils sont notamment recommandés en cas d’indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30, ou si la prise de poids et/ou la survenue d’hypoglycémie sont préoccupantes.