Les cytochromes P450

De quoi s’agit-il ?

Les cytochromes P450 (ou CYP450) sont des enzymes ubiquitaires (présentes notamment dans le foie, les entérocytes et les surrénales), qui interviennent dans le métabolisme de substrats endogènes (acides gras, stéroïdes, prostaglandines, leucotriènes, vitamine D, etc.) et celui des médicaments, en catalysant des réactions d’oxydation, première phase du métabolisme. En effet, ce sont des mono-oxygénases qui permettent de transférer un atome d’oxygène sur certains substrats, lesquels pourront ensuite subir des réactions de conjugaison (phase II du métabolisme) afin de devenir plus hydrosolubles et éliminables par les reins.

Leur nom provient du fait qu’il s’agit de pigments (P) identifiés initialement dans le foie de rat. Le fer de leur structure hémoprotéique leur confère un spectre d’absorption avec un pic à 450 nm.

Il existe plusieurs isoformes de cytochrome P450 codées par différents gènes. Elles sont nommées par un chiffre arabe désignant la famille, une lettre majuscule désignant la sous-famille et un chiffre arabe désignant le gène codant l’isoforme.

Chez l’homme, il existe 57 cytochromes P450, dont 4 sont impliqués dans le métabolisme de 90 % des médicaments : – Le CYP3A4 est quantitativement le plus important (30 à 50 % des cytochromes P450) et métabolise plus de la moitié des médicaments ; – Le CYP2D6 ne représente que 2 % des cytochromes P450, mais métabolise 30 % des médicaments. Il transforme notamment la codéine en morphine ; – Le CYP2C9 en métabolise 10 %, dont les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les anticoagulants oraux ; – Le CYP1A2 intervient dans le métabolisme de la caféine et de la théophylline.

Certaines isoformes font l’objet d’un polymorphisme génétique, en particulier le CYP2D6 (7 % des Caucasiens en sont déficients), ce qui explique une majoration d’effets indésirables chez certains patients (« métaboliseurs lents ») et que la codéine soit moins efficace chez certains sujets.

L’activité des cytochromes P450 peut aussi être modifiée par la prise de médicaments inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques.

Quels sont les effets d’un inducteur ?

Les médicaments inducteurs stimulent la transcription des gènes codant pour la synthèse des cytochromes P450. Ils induisent donc leur synthèse et, de ce fait, leur activité. Les médicaments inducteurs de cytochromes P450 ne sont pas spécifiques d’une isoforme donnée.

Sous l’effet d’un médicament inducteur de cytochromes P450, le métabolisme des autres médicaments est accéléré et leur effet est donc, en général, diminué (à l’exception des prodrogues dont le métabolisme est nécessaire à l’activité). L’exposition de l’organisme aux métabolites des médicaments étant augmentée, il faut aussi faire particulièrement attention à la formation des métabolites toxiques (cas de certains cytotoxiques, isoniazide, paracétamol).

Le mécanisme de l’interaction étant transcriptionnel, elle apparaît progressivement (avec un délai nécessaire à la synthèse protéique) et atteint son maximum en 2 semaines environ. De même, l’effet inducteur disparaît progressivement en plusieurs jours après l’arrêt du médicament responsable.

L’arrêt de l’inducteur expose à un risque de surdosage. En cas d’interaction découverte alors que l’association a été réalisée, il ne faut pas arrêter l’inducteur sans surveillance clinique et/ou biologique de l’autre médicament.

Quels sont les effets d’un inhibiteur ?

Contrairement aux inducteurs, les inhibiteurs sont souvent sélectifs d’une (ou plusieurs) isoforme donnée. Les inhibiteurs de cytochromes P450 sont le plus souvent des substrats de l’isoforme qu’ils inhibent et agissent par inhibition compétitive avec un autre médicament métabolisé par la même isoforme.

Sous l’effet d’un inhibiteur, le métabolisme des autres médicaments est diminué. Leurs actions et leurs effets indésirables sont majorés (sauf dans le cas des prodrogues dont l’effet est diminué). Il y a un risque de surdosage, notamment avec les médicaments à marge thérapeutique étroite (dérivés ergotés immunosuppresseurs, colchicine, antivitamines K, etc.). Dans certains cas, l’interaction peut être mise à profit en thérapeutique (par exemple, le ritonavir ou le cobicistat sont utilisés pour booster les antirétroviraux).

Du fait de son mécanisme compétitif, l’interaction par inhibition survient rapidement. La persistance de l’interaction après arrêt du médicament inhibiteur dépend de la demi-vie de celui-ci.

• Sources : «   Le cytochrome P450 en bref   », Eviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses – comprendre et décider , guide Prescrire ; « Interactions médicamenteuses et cytochromes », Agence nationale de sécurité du médicament, ansm.sante.fr ; Gueguen Y., Mouzat K., Ferrari L. et coll., Les cytochromes P450 : métabolisme des xénobiotiques, régulation et rôle en clinique. Ann. Biol. Clin. 2006, vol. 64, n°   6 ; «   Interactions pharmacocinétiques   », Collège national de pharmacologie médicale, pharmacomedicale.org.

INDUCTEURS ET INHIBITEURS

Principales substances inductrices de cytochromes
le millepertuis, la rifampicine, les antiépileptiques (notamment phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine), la griséofulvine, certains antirétroviraux (efavirenz, névirapine), le tabac et l’alcool en consommation chronique.
Principales substances inhibitrices de cytochromes

•   CYP3A4 : les macrolides (sauf spiramycine), les antifongiques azolés, les inhibiteurs de protéase, le cobicistat, l’amiodarone, le vérapamil et le diltiazem, le jus de pamplemousse, etc.

•   CYP2D6 : l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, etc.

•   CYP2C9 : les antifongiques azolés, la fluvoxamine, etc.

•   CYP1A2 : la ciprofloxacine, la norfloxacine, la fluvoxamine, etc.
Des médicaments (comme certains antirétroviraux) peuvent être inhibiteurs et inducteurs.