Le clopidogrel

Mécanisme d’action

Antagoniste de l’ADP

Le clopidogrel est une thiénopyridine inhibant de façon irréversible le récepteur P2Y12 à l’ADP (adénosine diphosphate). Il empêche ainsi l’activation ADP-dépendante du complexe GPIIb/IIIa, à la surface des plaquettes, impliqué dans l’agrégation plaquettaire.

Du fait de son mode d’action irréversible et compte tenu de la durée de vie des plaquettes (environ 1 semaine), le temps nécessaire pour la récupération d’une fonction plaquettaire normale après l’arrêt du traitement est d’au moins 5 jours.

Indications

Prévention des évènements thrombotiques artériels

Le clopidogrel est indiqué en prévention secondaire des événements athérotrombotiques chez les patients victimes d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique récents (datant respectivement de quelques jours à moins de 35 jours et de plus de 7 jours à moins de 6 mois) ou atteints d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

En association avec l’acide acétylsalicylique, il est également indiqué chez les personnes souffrant d’un syndrome coronarien aigu ou victimes d’un accident ischémique transitoire (AIT) ou d’un AVC ischémique mineur (dans les 24 heures qui suivent l’événement), ainsi que chez des patients ne pouvant être traités par anticoagulants oraux, en prévention des complications thrombotiques de la fibrillation auriculaire.

Pharmacocinétique

Prodrogue activée par le CYP 2C19

Le clopidogrel est une prodrogue, rapidement absorbée par voie orale. Il circule dans le sang sous forme liée aux protéines plasmatiques.

Il subit un important métabolisme hépatique selon deux voies de transformation : 85 % de la dose absorbée est convertie, via des estérases, en un métabolite inactif, les 15 % restants sont transformés par le cytochrome P450 (CYP) 2C19 en un métabolite actif, responsable de l’effet antiagrégant plaquettaire. Cette seconde voie de métabolisation est sujette à un polymorphisme génétique, responsable en partie d’une variabilité interindividuelle de la réponse au traitement. La prévalence des métaboliseurs lents, résistants au clopidogrel, est de 3 % dans la population caucasienne et de 12 % dans la population asiatique. D’autres facteurs de résistance ont été décrits comme une variabilité d’absorption intestinale et un polymorphisme génétique du récepteur P2Y12. 

L’élimination est mixte (environ pour moitié dans les urines et l’autre moitié dans les selles). La demi-vie du clopidogrel est d’environ 6 heures.

Effets indésirables

Saignements et troubles digestifs

Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs (dyspepsie, diarrhées, nausées, vomissements, ulcère gastrique, etc.) et des saignements : hématomes, épistaxis, saignements digestifs le plus souvent et, moins fréquemment, hémorragie intracrânienne, saignements oculaires, hémoptysie.

Plus rarement, des réactions allergiques potentiellement sévères (croisées avec les autres thiénopyridines comme le prasugrel) et des atteintes hématologiques (leucopénie, thrombopénie et, plus exceptionnellement encore, purpura thrombopénique) peuvent survenir.

Des atteintes neurosensorielles (vertiges et, de manière beaucoup plus occasionnelle, confusion et hallucinations) sont également rapportées.

Contre-indications

Insuffisance hépatique sévère

Le clopidogrel est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère et de lésion hémorragique évolutive (ulcère gastroduodénal ou hémorragie intracrânienne, par exemple).

Selon la monographie, en l’absence de données suffisantes, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel chez la femme enceinte ou allaitante.

Interactions

Autres médicaments agissant sur l’hémostase

Comme tout antiagrégant, le clopidogrel est déconseillé avec l’anagrélide (et le défibrotide à l’hôpital) du fait d’une majoration du risque hémorragique. En dehors des indications d’autorisation de mise sur le marché, son association avec l’acide acétylsalicylique est déconseillée (risque hémorragique par addition des effets antiagrégants).

L’association avec les anticoagulants oraux, héparines, anti-inflammatoires non stéroïdiens ou antidépresseurs sérotoninergiques doit également prendre en compte une augmentation du risque hémorragique.

L’administration concomitante de clopidogrel et de rifampicine, inductrice du CYP2C19, est déconseillée par précaution en raison d’un risque de saignements par augmentation de formation de son métabolite actif.

De même, la prise conjointe avec les inhibiteurs du CYP2C19 (oméprazole, ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, notamment) est en théorie susceptible d’entraîner une diminution de son efficacité. Pour autant la pertinence clinique de cette interaction est discutée.

Autres antiagrégants antagonistes de l’ADP

Une autre thiénopyridine, le prasugrel (Efient), antagoniste irréversible, et une cycopentyl-triazolo-pyrimidine, le ticagrélor (Brilique), antagoniste réversible, bloquent également le récepteur P2Y12. Le ticagrélor est directement actif. Le prasugrel est une prodrogue comme le clopidogrel, mais à la différence de celui-ci, tout le prasugrel absorbé est transformé en métabolites actifs par plusieurs isoformes de CYP450, ce qui explique que son efficacité ne soit pas affectée par un polymorphisme génétique métabolique. Le prasugrel peut donc constituer une solution alternative en cas de résistance au clopidogrel.

Plus efficace que le clopidogrel, le prasugrel expose davantage, en revanche, à des accidents hémorragiques et est contre-indiqué en cas d’antécédent d’AVC et d’AIT. Outre des saignements, le ticagrélor peut induire une hyperuricémie, des dyspnées, des bronchospasmes et une bradycardie.

Si le prasugrel et le ticagrélor sont impliqués dans les interactions pharmacodynamiques classiques des antiagrégants (risque de saignements par addition d’effets avec d’autres médicaments agissant sur l’hémostase), le ticagrélor est en plus impliqué dans des interactions pharmacocinétiques qui lui sont propres. Métabolisé par le CYP3A4, il est en effet contre-indiqué avec les inhibiteurs puissants de ce cytochrome (par exemple, antifongiques azolés, clarithromycine, ritonavir) et déconseillé avec le pamplemousse (risque hémorragique). Il est aussi contre-indiqué avec le millepertuis et déconseillé avec les autres inducteurs enzymatiques (rifampicine, antiépileptiques, etc.), susceptibles de diminuer son effet.

Substrat et inhibiteur de la P-gp, le ticagrélor peut augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran et de digoxine.  

• Sources : « Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire » et « Médicaments de l’hémostase : les points essentiels », Collège national de pharmacologie médicale, pharmacomedicale.org ; « Évaluation de l’efficacité biologique du clopidogrel : génotype ou phénotype ? », Revue médicale suisse, février 2010 ; « Bon usage des agents antiplaquettaires », argumentaire de la Haute Autorité de santé, 2012 ; « Clopidogrel resistance », medlineplus.gov ; « Résistance multiple aux antiagrégants plaquettaires », louvainmedical.be ; base de données publique des médicaments ; Thésaurus des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, septembre, 2023.