INFECTIOLOGIE

Caspofungine

Caspofungin MSD – Merck Sharp #amp; Dohme-Chibret

L’acétate de caspofungine, antifongique, inaugure la classe des échinocandines. Synthétisée à partir d’un produit de fermentation de Glarea lozoyensis, la caspofungine inhibe la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, l’un des constituants essentiels de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et de levures. Elle est indiquée dans le traitement de l’aspergillose invasive chez les adultes réfractaires ou intolérants à toutes les formes d’amphotéricine B ou d’itraconazole. Le traitement débute par la perfusion intraveineuse lente sur une heure d’une dose de charge unique de 70 mg le premier jour. Il est poursuivi à la dose de 50 mg par jour en administration unique, excepté pour les patients de plus de 80 kg pour qui la dose de 70 mg est conservée. La durée du traitement est uniquement dictée par la réponse clinique, sachant qu’il est maintenu durant sept jours après la résolution complète des symptômes. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sous caspofungine sont de la fièvre, des nausées, des vomissements et des complications au site d’injection.

Notre avis : Caspofungin MSD constitue un traitement de recours chez les patients en impasse thérapeutique, car réfractaires ou ne tolérant pas l’amphotéricine B ou ses formulations lipidiques, ni l’itraconazole. L’absence à ce jour d’études chez l’enfant – pour qui les prescriptions sont hautement probables – est regrettable. Si la commission de transparence a jugé le service médical rendu important pour cette spécialité, elle n’a pas désiré se prononcer sur l’ASMR, jugeant les données disponibles trop limitées (étude non comparative sur un très faible effectif et une durée de traitement courte).

Interféron alfacon-1

Infergen – Chiesi

Les interférons (IFN) sont des protéines physiologiques ayant de puissantes propriétés immunomodulatrices, antivirales et antiprolifératives. Les interférons alpha se déclinent en plus de vingt sous-types que caractérise un enchaînement spécifique d’acides aminés. L’IFN-alpha-consensus, obtenu par génie génétique, est constitué par l’enchaînement de 166 acides aminés dont chacun correspond à celui qui est statistiquement le plus répandu parmi l’ensemble des sous-types d’interférons alpha, d’où sa désignation de « consensus » ou IFN-C (interféron-alpha-consensus ou alfacon).

L’interféron alfacon-1 se distingue des interférons antérieurement commercialisés (IFN-alpha-2a et 2b) par un meilleur profil d’activité. Les études in vitro ont prouvé l’efficacité significativement supérieure d’Infergen.

Beaucoup de spécialistes considèrent que ce nouveau venu dans le traitement des hépatites C chroniques constitue une alternative pour les patients mauvais répondeurs aux autres IFN ou pour les patients intolérants à la ribavirine (Rebetol) normalement associée dans cette indication aux IFN conventionnels.

Notre avis : Les études cliniques, plus contrastées que les résultats obtenus in vitro, prouvent que l’interféron consensus a une activité équivalente à celle de l’IFN-alpha-2b chez les patients naïfs de tout traitement, mais il a une action supérieure chez les patients ayant une charge virale initiale élevée. L’IFN-alfacon-1 s’administre à raison de 3 injections sous-cutanées de 9 µg par semaine, soit une dose moindre que celle requise avec les interférons classiques, équivalente à 15 µg de produit. Cependant, l’interféron pégylé (Viraféronpeg) s’administre une seule fois par semaine. L’ASMR d’Infergen n’est pas publiée.

Linézolide

Zyvoxid – Pharmacia

Le linézolide est un antibiotique de synthèse inaugurant la classe des oxazolidinones. En se fixant sur le ribosome bactérien, il inhibe la formation du complexe 70S, essentiel à la réplication de l’ADN. Il a une activité bactéricide sur les streptocoques et bactériostatique sur les staphylocoques et les entérocoques. Enterobacter, Hæmophilus, Moraxella, Neisseria et Pseudomonas sont les espèces résistantes. Zyvoxid est indiqué dans le traitement des pneumonies nosocomiales et communautaires, ainsi que des formes compliquées des infections de la peau et des tissus mous à Gram +. La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour en perfusion intraveineuse ou par voie orale pendant 10 à 14 jours.

Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des diarrhées, des nausées, des candidoses orales et vaginales. Inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) à l’effet non réversible, le linézolide ne doit pas être associé aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, aux antidépresseurs tricycliques, aux triptans, aux sympathomimétiques, aux vasopresseurs, aux dopaminergiques, à la péthidine, ni à la buspirone. Les autres contre-indications sont un traitement antérieur par IMAO si la fenêtre thérapeutique est inférieure à 15 jours, l’HTA non contrôlée, le phéochromocytome, l’hyperthyroïdie, un état dépressif, la schizophrénie, un état confusionnel, le syndrome carcinoïde, l’allaitement et le syndrome de malabsorption au glucose ou au galactose.

Notre avis : Etant donné le profil de tolérance du linézolide, ses interactions médicamenteuses, ses contre-indications et son efficacité identique mais non supérieure à l’arsenal thérapeutique exploitable dans la pneumopathie communautaire, Zyvoxid ne présente pas d’intérêt. En revanche, il semble incarner la dernière alternative thérapeutique après le schéma quinupristine + dalfopristine dans le traitement des pneumopathies nosocomiales et des infections compliquées de la peau et des tissus mous à Gram +. La commission de transparence n’a pas encore donné d’ASMR au linézolide, vu l’état actuel des données.

Moxifloxacine

Izilox – Bayer Pharma

Fluoroquinolone proche de la lévofloxacine (Tavanic), la moxifloxacine a une bonne activité sur les pneumocoques pénicillinorésistants. Son pouvoir bactéricide s’exprime en moins de 4 heures sur Streptococcus pneumoniæ sensible ou résistant à la pénicilline. Selon l’indication, l’efficacité de la moxifloxacine a été analogue à celle du comparateur (amoxicilline, amoxicilline + acide clavulanique, céfuroxime axétil, azithromycine ou clarithromycine). Toutefois, le risque d’allongement de l’espace QT est plus important avec cette molécule qu’avec l’ofloxacine (Oflocet), la lévofloxacine ou la ciprofloxacine (Ciflox), ce qui explique ses contre-indications. La moxifloxacine s’administre en deuxième intention chez les patients atteints de pneumonie communautaire sans facteur de risque et en première intention en cas d’intolérance aux bêtalactamines ou en présence de facteur(s) de risque. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Notre avis : Les fluoroquinolones de spectre étendu – lévofloxacine, moxifloxacine – diversifient l’offre des médicaments indiqués dans les pneumonies communautaires. Elles agissent sur les bacilles à Gram -, les cocci à Gram + dont les pneumocoques et les germes atypiques (Legionella p.) ou intracellulaires à tropisme respiratoire (Chlamydia, Mycoplasma).

La moxifloxacine bénéficie de paramètres cinétiques favorables à son action sur le pneumocoque : pénétration dans la muqueuse bronchique, dans le film épithélial alvéolaire, dans le parenchyme pulmonaire et le liquide interstitiel à des taux compatibles avec une action sur toutes les souches sensibles. D’où son intérêt dans les pneumonies communautaires – pour lesquelles Izilox a une ASMR III – et les exacerbations aiguës de bronchite chronique et les sinusites aiguës (pour ces deux indications, l’ASMR d’Izilox est de niveau V). Son profil de tolérance est favorable mais seule une utilisation extensive permettra de le confirmer.

Oseltamivir

Tamiflu – Roche

Le sulfate d’oseltamivir agit après transformation en carboxylate, actif dans l’organisme. C’est un inhibiteur sélectif de la neuraminidase. Cette enzyme de surface du virus grippal est indispensable à la libération des particules virales néoformées à partir des cellules infectées. Elle facilite l’infection d’autres cellules en permettant au virus de se propager à travers leur membrane. Tamiflu est actif sur les virus de type A et B, quels que soient les sous-types des souches circulantes. Son efficacité est liée à une administration précoce, moins de 48 heures après le début des symptômes (dans les 48 premières heures, un gain de 12 h sur la prise du médicament réduit de 24 h la maladie).

En traitement curatif, chez l’enfant dès 1 an et l’adulte, l’oseltamivir permet de raccourcir la période d’expression clinique de la grippe, de limiter la fièvre et l’asthénie, de réduire la toux comme les complications infectieuses, les otites notamment. L’emploi de cet antiviral entraîne une moindre prescription d’antibiotiques et améliore la symptomatologie respiratoire chez l’enfant asthmatique grippé.

L’oseltamivir bénéficie aussi d’une indication dans la prophylaxie après une exposition au virus de la grippe à partir de 13 ans. Dans ce contexte, il réduit de plus de 90 % l’incidence de la grippe symptomatique versus placebo.

Notre avis : L’oseltamivir s’ajoute au zanamivir (Relenza). Il en partage le mode d’action et la bonne tolérance. Il bénéficie de plusieurs atouts : une administration orale, une activité au niveau des foyers infectieux non pulmonaires, une indication en curatif mais également en préventif chez le sujet de plus de 13 ans. Toutefois, un traitement par un inhibiteur sélectif de la neuraminidase n’est pas une alternative à la vaccination, qui reste le moyen le plus fiable pour assurer une prévention de la grippe. Non remboursable, Tamiflu n’a pas d’ASMR.

Télithromycine

Ketek – Aventis

La télithromycine inaugure le groupe des kétolides, fort proche des macrolides dont il dérive directement : un noyau érythronolide a été modifié par l’introduction d’un motif 3-kéto et d’une chaîne carbamate. Elle présente une forte activité sur les Gram + et les germes atypiques retrouvés dans les infections respiratoires. Son mode d’action au niveau des ribosomes bactériens avec l’inhibition de la lecture des ARN la rapproche de celui des macrolides. La télithromycine induit peu de résistance par mutation spontanée ou croisée selon les observations actuelles. L’expérience de son utilisation lors d’infections à pneumocoques résistants à la pénicilline et/ou à l’érythromycine reste limitée.

L’efficacité de Ketek est analogue à celle de l’amoxicilline seule ou associée à l’acide clavulanique, du céfuroxime axétil et de la clarithromycine en général comme pour les patients à risque (âge #gt; 65 ans, fumeurs et/ou alcooliques, insuffisants cardiaques, diabétiques, corticothérapie prolongée). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal modéré ou hépatique (sauf en cas de cumul avec une insuffisance rénale). Ketek bénéficie d’une bonne tolérance générale. Toutefois, l’incidence des effets indésirables (nausées, diarrhées, vertiges, troubles de la vision) lors d’études réalisées chez des sujets atteints d’angine ou de pharyngite s’est révélée supérieure à celle observée sous pénicilline ou clarithromycine. Le risque d’allongement du QT n’est pas différent de celui de la clarithromycine. D’où la contre-indication de l’association de Ketek à des médicaments modificateurs du QT. De par ses propriétés inhibitrices du cytochrome P450-3A4 et 2D6, Ketek est susceptible d’entraîner de nombreuses interactions.

Notre avis : Dans le traitement probabiliste des pneumonies communautaires, la télithromycine constitue une alternative éventuellement intéressante dans le choix de la stratégie antibiotique, notamment chez les sujets intolérants aux lactamines. Elle pourrait permettre d’épargner des molécules donnant lieu à des résistances. Elle bénéficie d’ailleurs d’une ASMR modeste (ASMR : III). Cependant, dans l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique, la sinusite aiguë, l’angine et la pharyngite, Ketek n’apporte pas d’ASMR (niveau : V).

Ténofovir disoproxil

Viread – Gilead

Le ténofovir disoproxil est le premier antiviral inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (NtRTI) approuvé pour le traitement de l’infection par le VIH. Il agit en bloquant la transcriptase inverse du VIH. Son activité s’exprime dans un spectre cellulaire large : lymphocytes T, monocytes, macrophages et cellules dendritiques. L’un des principaux apports de Viread réside dans sa capacité à réduire la charge virale chez des patients en échec virologique précoce aux autres antirétroviraux. Il s’utilise en association à d’autres antirétroviraux, à la posologie d’un comprimé à 245 mg par jour en prise unique lors d’un repas. Ses effets indésirables sont essentiellement des troubles digestifs et une hypophosphatémie. L’insuffisance rénale sévère ainsi que les troubles du métabolisme ou de l’absorption du lactose sont les seules contre-indications à son emploi.

Notre avis : Les essais cliniques comparatifs du ténofovir n’ont été menés à ce jour que versus placebo. Mais il semble qu’en cas d’impasse thérapeutique par échec virologique, il permette un nouvel abaissement de la charge virale, pour un schéma thérapeutique simple et léger et peu d’effets indésirables. De plus, le profil de résistance semble très intéressant. L’ASMR de Viread n’a pas encore été rendue dans l’attente de résultats d’études en traitement de première intention et d’études comparatives directes versus d’autres antirétroviraux.

Voriconazole

Vfend – Pfizer

Nouvel antifongique systémique dérivé du fluconazole, le voriconazole inhibe la phase essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol, principal stérol de la membrane fongique. Vfend possède un large spectre d’activité l’indiquant dans le traitement des aspergilloses invasives, des infections invasives graves à Candida résistant au fluconazole et dans les infections fongiques graves à Scedosporium et Fusarium.

Le traitement débute par une dose de charge de 800 mg/j per os ou 12 mg/kg en intraveineux, en 2 prises distantes de 12 heures le premier jour. La posologie d’entretien est de 400 mg/j per os ou 8 mg/kg IV en 2 prises. Chez l’enfant de plus de 12 ans, l’adulte de moins de 40 kg, l’insuffisant rénal ou hépatique, la posologie est diminuée de moitié. L’enfant de 2 à 12 ans reçoit une dose de charge de 12 mg/kg/j, suivie de 8 mg/kg/j en entretien, en 2 prises quelle que soit la voie d’administration.

Les effets indésirables de haute fréquence sont de la fièvre, des céphalées, des nausées, des diarrhées, des vomissements, des oedèmes, des éruptions cutanées et des troubles de la vision. Vfend ne doit pas être associé au cisapride, au pimozide et à la quinidine (risque de torsade de pointes), ni à la rifampicine, à la carbamazépine et au phénobarbital (diminution de l’efficacité), ni aux alcaloïdes de l’ergot de seigle (risque d’ergotisme), ni au sirolimus (augmentation des concentrations plasmatiques de ce dernier).

Notre avis : Le voriconazole complète la classe thérapeutique des antifongiques triazolés. Son intérêt réside dans son spectre d’activité. Vfend a une efficacité sur les souches résistantes aux traitements existants.

Son profil d’effets indésirables ne représente pas un réel handicap dans des indications où le pronostic vital du patient est en jeu.

D’où l’octroi par la commission de transparence d’une ASMR majeure (niveau I).