Zelboraf

Indication

Zelboraf est indiqué chez l’adulte en monothérapie dans le traitement de mélanomes non résécables ou métastatiques porteurs d’une mutation BRAF V600.

Mode d’action

Le vémurafénib est un inhibiteur de la sérine-thréonine-kinase BRAF. Une mutation particulière du gène BRAF sur le codon 600 (substitution de la valine par un autre acide aminé) active les protéines codées par ce gène, stimulant ainsi la prolifération cellulaire en l’absence des facteurs de croissance normalement requis. Le vémurafénib inhibe puissamment la forme activée des protéines-kinases BRAF porteuses de la mutation.

Posologie

• La dose recommandée est de 960 mg de vémurafénib (soit 4 comprimés) deux fois par jour. La prise est indifférente par rapport aux repas, toutefois la prise constante à jeun doit être évitée. Les comprimés de Zelboraf doivent être avalés entiers avec de l’eau. Ils ne doivent pas être croqués ou écrasés.

• En cas d’oubli de dose, cette dernière peut être rattrapée jusqu’à 4 heures avant la suivante. Les deux doses ne doivent pas être prises simultanément.

• En cas de vomissement suite à la prise de Zelboraf, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être poursuivi de manière habituelle.

Contre-indication

Aucune hormis une hypersensibilité à un constituant de la spécialité.

Grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après son arrêt. Zelboraf peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

Le vémurafénib ne doit pas être administré à une femme enceinte, sauf si le bénéfice éventuel pour la mère ne l’emporte sur le risque éventuel pour le fœtus.

En l’absence de données sur un éventuel passage du vémurafénib dans le lait, la décision d’interrompre l’allaitement ou le traitement doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de celui du traitement pour la mère.

Effets indésirables

• Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été des arthralgies, une fatigue, des éruptions cutanées, des nausées, des alopécies, des prurits et des réactions de photosensibilité nécessitant que le patient évite l’exposition au soleil pendant le traitement. Conseiller au patient le port de vêtements couvrants et l’application d’un écran solaire (peau et lèvres) SPF ≥ 30.

• Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été très fréquemment rapportés et le plus souvent traités par exérèse locale.

• Des problèmes oculaires (uvéite, iritis et occlusion de la veine rétinienne) peuvent survenir.

Interactions médicamenteuses

• Le vémurafénib peut augmenter l’exposition plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP1A2 (clozapine, théophylline) et diminuer celle des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 (amiodarone, zolpidem, sildénafil, tadalafil, vardénafil, simvastatine, atorvastatine, dérivés de l’ergot de seigle, certains contraceptifs oraux…).

• Une surveillance renforcée de l’INR est nécessaire lorsque le vémurafénib est associé avec la warfarine.

• L’association de Zelboraf avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis) doit être évitée tant que possible.

Surveillance particulière

• Un électrocardiogramme et un ionogramme doivent être effectués chez tous les patients avant le traitement, après un mois et après toute modification de posologie.

• Surveillances ophtalmologique et dermatologique régulières pendant le traitement.

• Examen de la tête et du cou (au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques) avant l’instauration du traitement puis tous les 3 mois. Examen tomodensitométrique thoracique avant l’instauration du traitement puis tous les 6 mois pendant celui-ci. Un examen anal et pelvien (pour les femmes) est recommandé avant l’instauration et à la fin du traitement. Cette surveillance de l’apparition d’un carcinome épidermoïde non cutané doit être poursuivie jusqu’à 6 mois après l’arrêt du vémurafénib ou jusqu’à l’instauration d’un autre traitement antinéoplasique.

• Dosage sanguin des taux d’enzymes hépatiques et de bilirubine avant l’instauration du traitement puis une fois par mois.

FICHE TECHNIQUE

Vémurafénib 240 mg pour un comprimé pelliculé blanc rosâtre à blanc orangé, ovale, biconvexe. Boîte de 56 comprimés.

Remb. SS à 100 %, 2288,98 €, AMM : 34009 220 875 6 6.

Vente directe exclusive.

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LES MÉLANOMES

Qu’est-ce que c’est ?

Dans 90 % des cas, les cancers de la peau sont des carcinomes cutanés, dont la majorité ne métastase jamais. Les 10 % restants sont des mélanomes dont le pronostic dépend du stade où ils sont diagnostiqués. Un mélanome est une tumeur maligne qui apparaît de novo dans 80 % des cas et, plus rarement, suite à la transformation d’un nævus. Un mélanome se caractérise généralement par le sigle « ABCDE » : Asymétrie, Bords irréguliers, Couleurs variables, Diamètre supérieur à 5 mm et Evolution dans le temps. On distingue 4 types de mélanomes : le mélanome superficiel extensif (le plus fréquent), le mélanome de Dubreuilh, le mélanome acrolentigineux et le mélanome nodulaire. Chez les femmes, les mélanomes se situent principalement au niveau des membres inférieurs alors que chez les hommes, ils prédominent au niveau du thorax. Le diagnostic a lieu en moyenne entre 55 et 60 ans.

Un diagnostic précoce pour un meilleur pronostic

Le mélanome in situ (stade 1) est généralement associé à un très bon pronostic (survie à 5 ans proche de 100 %), alors que le pourcentage de survie à 5 ans d’un mélanome métastatique est d’environ 15 %. D’où l’importance de la précocité du diagnostic et de la sensibilisation des sujets à risque : phototypes clairs, présence de nombreux grains de beauté et/ou taches de rousseur, présence de nævi de grande taille, antécédents personnels et familiaux, exposition importante au soleil.

La mutation BRAF V600

Les mélanomes à un stade avancé, c’est-à-dire non résécables ou métastatiques, sont associés dans environ 50 % des cas à une mutation sur le gène BRAF. Cette mutation, appelée V600, est responsable d’une activation de la croissance tumorale. La plus fréquente est la mutation V600E. La mutation BRAF est généralement associée à des patients plus jeunes et à un mauvais pronostic.

Delphine Guilloux

DÉLIVRANCE

→ Liste I.

→ Prescription hospitalière réservée aux oncologues et aux médecins compétents en cancérologie

→ Surveillance particulière pendant le traitement.

Dites-le au patient

• Ne pas s’exposer au soleil et se protéger des rayons solaires pendant le traitement.

• Les femmes en âge de concevoir doivent suivre une contraception efficace (non orale) pendant tout le traitement et les 6 mois qui suivent.

• Attention aux troubles oculaires et à la fatigue pour la conduite automobile !

L’AVIS DU PHARMACOLOGUE Denis Richard, hôpital Laborit (Poitiers)

Un « plus » dans une situation critique

→ Deux études sont détaillées en Transparence :

• En première ligne de traitement, une étude pivot de phase III (BRIM-3), ouverte et randomisée, compare le vémurafénib (960 mg × 2/j) à une chimiothérapie conventionnelle : la dacarbazine (Déticène, 1 g/m² à J1 en cycle de 3 semaines) chez des patients atteints d’un mélanome de stade IIIc non résécable ou métastatique (stade IV) avec mutation BRAF V600. Sur les 675 patients inclus, 95 % étaient atteints de métastases.

Les données d’efficacité sont issues d’une analyse intermédiaire : la médiane de survie dans le groupe vémurafénib a été estimée à 9,23 mois versus 7,75 mois dans le bras dacarbazine. Un suivi de 9 mois supplémentaires montre une médiane de survie globale de 13,2 mois dans le bras vémurafénib versus 9,6 mois dans le bras dacarbazine. La médiane de survie sans progression est de 5,32 mois dans le bras vémurafénib versus 1,61 mois dans le groupe dacarbazine.

• En deuxième ligne de traitement et plus, une étude de phase II (BRIM-2), non comparative, a inclus 132 patients atteints d’un mélanome métastatique avec mutation BRAF V600. Le taux de réponse globale a été de 52 %. Une analyse réalisée avec un suivi médian de 12,9 mois montre une médiane de survie globale de 15,9 mois.

→ Les données de tolérance, limitées du fait d’un suivi très court (durée médiane = 3 mois), montrent la survenue possible de carcinomes épidermoïdes.

→ L’ANSM juge que le vémurafénib apporte finalement « une réponse très partielle » au besoin de santé publique que représente le mélanome avancé.

L’AVIS DE LA HAS

→ Service médical rendu important.

→ Amélioration modérée (ASMR III) du service médical rendu.

→ Population cible estimée à 1 200 patients par an en première intention. Elle est considérée comme faible en deuxième intention.