LES GREFFES D’ORGANES

L’ordonnance d’une patiente transplantée hépatique depuis huit ans

Cette ordonnance présente les objectifs thérapeutiques suivants :

– la prévention du rejet aigu de la greffe par Néoral ;

– la prise en charge d’une hypertension artérielle par Ténormine et Loxen ;

– le traitement symptomatique de l’hyperuricémie par Zyloric ;

– la prise en charge d’un diabète non insulinodépendant par Amarel et d’une hypercholestérolémie par Elisor.

Validation du choix des médicaments

Néoral 25 mg et 50 mg (ciclosporine) est un immunosuppresseur qui agit en bloquant la multiplication des lymphocytes T.

La ciclosporine est notamment indiquée dans la prévention et le traitement du rejet du greffon.

La dose initiale en greffe hépatique est de 6 à 15 mg/kg/j en deux prises quotidiennes avec décroissance progressive vers les doses d’entretien (2 à 6 mg/kg/j) en fonction des concentrations sanguines et du rapport efficacité/risque du traitement.

Ténormine 50 mg (aténolol) est un bêtabloquant cardiosélectif qui se caractérise par une activité bêta-1-cardiosélective, un effet antiarythmique et une absence d’activité sympathomimétique intrinsèque.

Il est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle, l’infarctus du myocarde et certaines arythmies.

Dans le traitement de l’hypertension artérielle, la posologie est de 50 mg par jour en une seule prise de préférence le matin.

Loxen 50 mg (nicardipine) est un antagoniste calcique, antihypertenseur. C’est un puissant vasodilatateur qui diminue les résistances périphériques et abaisse la pression artérielle.

Il est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle seul ou en association.

La forme galénique de Loxen LP, composée de microgranules à libération immédiate et de microgranules à libération lente, permet une activité sur 12 heures. La posologie est donc de une gélule matin et soir, à prendre avant les repas.

Zyloric 100 mg (allopurinol) inhibe la xanthine-oxydase, enzyme qui catalyse la synthèse d’acide urique. Il diminue uricémie et uraturie.

L’allopurinol est notamment indiqué dans les hyperuricémies secondaires au traitement par ciclosporine.

La posologie usuelle est de 100 à 300 mg par jour en une prise.

Amarel 2 mg (glimépiride) est un antidiabétique oral appartenant à la famille des sulfamides hypoglycémiants qui stimule la libération d’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques et améliore la sensibilité des tissus à l’insuline.

Il est indiqué dans le diabète non insulinodépendant.

La dose initiale est de 1 mg par jour en une prise unique immédiatement avant ou pendant le premier repas. La posologie est secondairement adaptée en fonction des résultats de glycémie et d’hémoglobine glyquée par palier de 1 mg par jour, jusqu’à 6 mg par jour au maximum.

Elisor (pravastatine) est un hypolipidémiant inhibiteur de l’HMG-CoA-réductase. Il diminue les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du LDL-cholestérol, des apolipoprotéines B.

Il est indiqué dans le traitement des hypercholestérolémies pures (IIa) ou mixtes (IIb) en complément d’un régime alimentaire.

La dose initiale est de 10 mg par jour en prise unique de préférence le soir. L’adaptation posologique se fait après un intervalle d’au moins 4 semaines par paliers de 10 mg en fonction de la cholestérolémie. La posologie maximale est de 40 mg en une seule prise quotidienne.

Détection des interactions médicamenteuses

Néoral/Loxen

Cette interaction nécessite des précautions d’emploi. La nicardipine inhiberait le métabolisme hépatique de la ciclosporine, ce qui augmenterait les concentrations sanguines de ciclosporine et pourrait entraîner des réactions de toxicité. Lors de l’instauration du traitement antihypertenseur, la posologie de ciclosporine doit être diminuée d’environ 30 % et le contrôle de la créatininémie et des concentrations sanguines doivent être plus fréquents (2 fois par semaine).

Ténormine/Amarel

Cette interaction nécessite des précautions d’emploi. Amarel peut induire une hypoglycémie. Or tous les bêtabloquants, dont la Ténormine, peuvent masquer certains symptômes de l’hypoglycémie (palpitations et tachycardie). Prévenir la malade et renforcer la surveillance de la glycémie au début du traitement.

Ténormine/Loxen

Cette association est à prendre en compte car elle renforce l’action hypotensive (effet recherché) et présente un risque d’hypotension orthostatique. Surveiller fréquemment la tension artérielle à l’instauration de l’association.

Elaboration d’une opinion pharmaceutique

Contexte

Cette prescription est réalisée dans un contexte de prévention de rejet aigu d’un greffon hépatique. Le but de cette thérapeutique est de diminuer les défenses immunitaires de la patiente afin de limiter le risque de rejet du greffon, et ce en période posttransplantation tardive. Le traitement par ciclosporine doit être poursuivi à vie. Il présente de nombreux effets indésirables : hypertension artérielle, hyperuricémie, diabète de type II et hypercholestérolémie, pris en charge spécifiquement dans l’ordonnance.

Analyse des posologies

Les posologies de l’ordonnance sont correctes. Toutefois, la posologie de ciclosporine, rapportée au poids de la patiente, est peu élevée (1,5 mg/kg/j) et la concentration sanguine mesurée (66 ng/ml) est en dessous des fourchettes habituellement reconnues (100 à 300 ng/ml). Ceci est lié à l’ancienneté de la greffe, qui demande une immunosuppression plus légère pour éviter le rejet tout en limitant l’apparition de néoplasies. De plus, la posologie de Néoral prend en compte l’interaction avec le Loxen.

Prescription initiale hospitalière

La délivrance de ciclosporine nécessite une prescription initiale hospitalière (PIH), ou une ordonnance de renouvellement émanant d’un médecin de ville accompagnée de la PIH datant de moins de 6 mois. L’ordonnance de Mme V. (PIH) ne pose pas de problème de délivrance.

Suivi du traitement

La surveillance doit être étroite.

Examen clinique

Le médecin surveille le poids de la patiente, sa tension artérielle (surtout lors de l’introduction de l’association Ténormine-Loxen), son pouls et l’apparition de signes d’intolérance.

Des réactions cutanées rares mais graves à l’allopurinol peuvent être observées. Ce risque existe surtout en début de traitement.

Les troubles musculaires, myalgies ou sensibilité douloureuse (rhabdomyolyse) qui peuvent survenir sous statines, sont majorés sous ciclosporine. En cas d’apparition de ce type de symptômes, il faut arrêter le traitement hypocholestérolémiant. Toutefois, contrairement à d’autres statines (simvastatine, atorvastatine), l’association Néoral-Elisor ne présente pas d’interaction médicamenteuse, car la pravastatine ne subit pas de métabolisme hépatique par les mêmes cytochromes que la ciclosporine (P450-3A4).

Examens biologiques

Evaluation de la fonction rénale par mesure de la créatininémie, de la clairance à la créatinine et de la protéinurie (risque d’insuffisance rénale lié à la ciclosporine), toutes les semaines à l’instauration du traitement puis tous les mois ou trois mois. Adapter la posologie de l’aténolol en fonction de la créatininémie.

Glycémie, glycosurie, hémoglobine glyquée, uricémie et cholestérolémie totale mesurées régulièrement toutes les semaines à l’instauration des traitements puis tous les mois.

Bilirubinémie et enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui peuvent être élevés sous ciclosporine et sous inhibiteur d’HMG-CoA-réductase.

Suivis des CPK, marqueurs du risque de myotoxicité de la pravastatine. Si les CPK sont supérieures à cinq fois la normale, le traitement de pravastatine doit être arrêté.

Suivi de la kaliémie du fait du traitement par ciclosporine.

Contrôles réguliers (mensuels puis trimestriels) des concentrations sanguines de ciclosporine pour adapter la posologie de ce traitement. Ils sont réalisés en urgence en cas de signes d’intolérance au traitement ou de signes de rejet aigu du greffon. L’introduction du Loxen demande une surveillance accrue des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

Propositions de conseils à la patiente

Veiller à un suivi rigoureux

Contacter le médecin en cas d’apparition de tout symptôme inhabituel, de fièvre ou d’épisode infectieux (risque lié à l’immunosuppression).

Respecter impérativement les posologies, l’intervalle de 12 heures entre les prises et le moment de prise par rapport aux repas.

Proscrire toute automédication

De très nombreuses interactions médicamenteuses sont possibles avec la ciclosporine. Proscrire l’aspirine et les AINS qui majorent la néphrotoxicité de la ciclosporine.

Les tisanes ou solutions à base de millepertuis sont à proscrire. Elles favorisent le risque de rejet par induction enzymatique donc diminution de la concentration de ciclosporine.

Conservation et prise des médicaments

Conserver les capsules molles de ciclosporine à une température inférieure à 25 °C.

Avaler les capsules molles de Néoral intactes ou les mâcher puis boire un grand verre d’eau.

Améliorer l’hygiène de vie

Poursuivre un régime hypocalorique et hypocholestérolémiant. Favoriser l’activité physique.

Bien respecter les trois repas surtout celui du matin pour la prise d’Amarel.

Eviter ou limiter les aliments riches en potassium ou en acide urique.

Eviter le jus de pamplemousse (interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine).

Limiter les apports sodés. Proscrire l’alcool.

Assurer une bonne hygiène buccodentaire.

Par le Dr Olivier Bourdon, maître de conférences, faculté de pharmacie de Paris-V,

le Dr Anne Hulin et le Dr Christophe Duvoux, praticiens hospitaliers, CHU Henri-Mondor, Créteil

Plus de 3 000 transplantations cardiaques, rénales, hépatiques ou pulmonaires sont réalisées chaque année en France.

Le risque de rejet du greffon nécessite un traitement immunosuppresseur à vie.

Qu’est-ce qu’une transplantation d’organe ?

La transplantation d’organe est un procédé thérapeutique qui concerne actuellement principalement le rein, le coeur, le foie et les poumons. Ces techniques sont réalisées dans des indications précises telles que l’insuffisance rénale chronique terminale, l’insuffisance cardiaque sévère, les maladies chroniques du foie et des voies biliaires, les hépatopathies chroniques cholestatiques ou non, certains désordres immunitaires du métabolisme hépatique ou encore en cas d’hépatites fulminantes.

L’activité de transplantation

La transplantation fait habituellement appel à des greffons « cadavériques », issus de patients en état de mort cérébrale. En France, en 2000, la moitié des 2 016 patients en état de mort cérébrale recensés a été prélevée, permettant de réaliser plus de 3 000 transplantations (1 924 rénales, 806 hépatiques, 328 cardiaques et 95 pulmonaires ou cardiopulmonaires). Cependant, plus de 7 000 patients étaient en attente de greffe de rein. En 2000, le nombre de patients décédés en attente de greffe a été de 93 pour le coeur, 95 pour le foie et 47 pour le poumon. Ce chiffre est probablement sous-estimée, certains patients ne parvenant même pas à l’inscription.La pénurie de greffons a conduit les équipes à développer des techniques alternatives : foie partagé, donneur vivant pour le rein et plus récemment pour le foie et pour le poumon, réduction des indications de transplantation cardiaque, grâce à une meilleure utilisation des médicaments et de certaines techniques opératoires.

Problèmes communs des greffes

Les problèmes liés au déroulement et à certaines complications postgreffe sont communs aux transplantations rénales, hépatiques, cardiaques et pulmonaires.

Le prélèvement

Le prélèvement est habituellement « multiorgane ». Outre les reins et le coeur, les poumons, le foie et parfois même le pancréas sont prélevés sur le même donneur. Contre-indiquent le prélèvement une infection systémique, des antécédents de cancer, une sérologie VIH ou VHC positive. A ces critères généraux d’exclusion s’ajoutent des critères propres à chaque organe. Les durées d’ischémie froide tolérables (conservation à 4 °C du greffon) dépendent de l’organe : 4 à 6 heures pour coeur et poumon, 12 à 18 h pour le foie, 48 h pour le rein, 12 h pour le pancréas.

Bilan prétransplantation et contre-indications chez le receveur

Un bilan infectieux (radiographies, prélèvements systématiques et étude sérologique des taux d’anticorps), un examen de l’appareil digestif par fibroscopie oesogastroduodénale et coloscopie, une échographie du foie, du pancréas et des reins, des radiographies du rachis dorsolombaire et/ou une ostéodensitométrie, un examen gynécologique sont réalisés chez le receveur. Un bilan cardiovasculaire est également réalisé.

Les contre-indications générales à la transplantation sont : un cancer récent, une infection évolutive, une insuffisance rénale ou une cirrhose (en dehors de la greffe de ces organes). Les troubles psychiatriques, les toxicomanies ou une incapacité grave à se plier à un traitement et une surveillance au long cours sont également des contre-indications à la greffe d’organe.

Appariement donneur-receveur

Deux grands systèmes antigéniques jouent un rôle essentiel dans la compatibilité entre donneur et receveur : le système ABO, dont la compatibilité doit être impérativement respectée quelle que soit la greffe, et le système HLA, dont la compatibilité, beaucoup plus difficile à respecter (il y a plusieurs milliards de combinaisons possibles), a une influence déterminante sur la survie des greffons rénaux.

La cytotoxicité du sérum du receveur est testée vis-à-vis des lymphocytes du donneur. En transplantation rénale, la présence d’anticorps lymphocytotoxiques chez le receveur définit les patients à risque immunologique, en particulier les hyperimmunisés ayant développé des anticorps anti-HLA après transfusion, ou grossesse (destruction 3 80 % des cellules d’un panel).

La période d’attente

Au terme du bilan prétransplantation, le patient est inscrit sur la liste d’attente de l’Etablissement français des greffes. Commence alors une période des plus difficiles, celle de l’attente d’un greffon. Un soutien psychologique et médical est nécessaire, qui s’attache à prévenir les complications d’après la greffe.

Le rejet de greffe

Le rejet du greffon est une des complications majeures des greffes d’organes solides. C’est la première cause d’échecs de la transplantation. Il existe trois types de rejets.

Le rejet hyperaigu allogénique

Il est exceptionnel et lié à l’action immédiate d’anticorps présents chez le receveur au moment de la greffe. La réaction est violente et aboutit presque instantanément à la nécrose du greffon. La seule thérapeutique efficace est sa prévention en respectant l’identité des groupes ABO entre donneur et receveur et en s’assurant de l’absence chez ce dernier d’anticorps anti-HLA dirigés contre les antigènes du greffon.

Le rejet aigu

C’est une riposte immunitaire du receveur qui se déroule en trois étapes :

– une phase de reconnaissance pendant laquelle le système immunitaire du receveur prend conscience de l’existence de cellules porteuses d’antigènes de surface étrangères ;

– une phase de différenciation et de prolifération des cellules capables de détruire spécifiquement les cellules étrangères (lymphocytes T activés) ;

– une phase d’infiltration et de destruction du greffon. Le rejet aigu apparaît le plus fréquemment dans les premières semaines posttransplantation, mais il peut survenir des années après la transplantation. Des manifestations non spécifiques apparaissent telles que fièvre, asthénie ; dans le cas d’une transplantation hépatique, hépatomégalie douloureuse, splénomégalie, ascite ou des anomalies des enzymes hépatiques, et dans le cas d’une transplantation rénale, une prise de poids, une hypertension artérielle, une oligurie, une insuffisance rénale ou une protéinurie. Le diagnostic nécessite une biopsie suivie d’un examen histologique.

Le rejet chronique

C’est la première cause d’échec de la transplantation au long cours. On ne connaît pas son origine. Il apparaît au-delà des 6 premiers mois et reste peu sensible aux traitements. Dans le cas d’une greffe rénale on observe une diminution progressive de la filtration glomérulaire, et dans le cas d’une greffe hépatique une cholestase chronique pouvant entraîner une cirrhose biliaire secondaire nécessitant une retransplantation.

Aucun traitement n’est actuellement capable de traiter efficacement le rejet chronique et la survie du greffon dépend de sa rapidité d’évolution.

Les autres complications

Elles sont liées aux effets secondaires des médicaments et à l’état d’immunodépression nécessaire pour éviter le rejet de la greffe.

Complications infectieuses

Elles sont fréquentes, peuvent survenir à tout moment après transplantation et sont responsables d’une proportion importante des décès précoces. Les infections bactériennes sont des bactériémies, des infections urinaires, respiratoires, intra-abdominales et pariétales. Une antibioprophylaxie périopératoire à large spectre est souvent proposée pour en réduire la fréquence. Les infections fongiques, surtout à Candida, plus rarement à Aspergillus, ont un pronostic désastreux. Les infections virales sont fréquentes. Les formes symptomatiques d’infections à cytomégalovirus (CMV) se traduisent par de la fièvre, une atteinte médullaire, plus rarement par des atteintes hépatiques et digestives. Les infections par le virus d’Epstein-Barr, surtout fréquentes chez le jeune enfant précédemment séronégatif, sont associées à un risque de syndrome lymphoprolifératif.

Insuffisance rénale

La toxicité rénale des médicaments (anticalcineurines, antibiotiques et produits de contraste iodés) en est la première cause. Les néphropathies préexistantes, les infections, la défaillance multiviscérale, le diabète, la microangiopathie thrombotique peuvent également jouer un rôle. L’insuffisance rénale postopératoire s’accompagne d’une surmortalité importante.

Hypertension artérielle

L’HTA atteint 30 à 50 % des patients à 5 ans. Les corticoïdes et les anticalcineurines jouent un rôle indépendant.

Diabète

Le diabète est fréquent après transplantation. L’origine de la maladie initiale (cirrhose, origine alcoolique ou virale C), les corticoïdes, les anticalcineurines, la prise de poids sont les facteurs explicatifs principaux.

Complications osseuses

La densité osseuse baisse en postopératoire. Elle peut se compliquer de fractures spontanées. L’ostéopénie est favorisée par l’hyperparathyroïdie secondaire à l’insuffisance rénale chronique, par les hépatopathies chroniques et la corticothérapie.

– Cancers induits

La fréquence de certains cancers augmente avec le temps et peut atteindre 30 à 50 % après 10 ans : syndromes lymphoprolifératifs, cancers cutanés, cancers urogénitaux… L’incidence des cancers est liée plus au degré d’immunosuppression qu’à un médicament particulier.

Par le Pr Yvon Calmus, hépatologue

Comment prévenir et traiter le rejet de greffe ?

Le rejet aigu d’organe, chez les patients ayant bénéficié d’une greffe, est prévenu par l’administration au long cours (en principe à vie) d’immunosuppresseurs. Ces traitements sont capables de bloquer des étapes précises de l’alloactivation (phase de reconnaissance, de différenciation et de prolifération, d’infiltration et de destruction du greffon) qui conduit à la cytotoxicité du greffon.

Les immunosuppresseurs

Ils agissent en empêchant la prolifération des cellules du système immunitaire (lymphocytes B, lymphocytes T…). Deux types d’immunosuppresseurs sont disponibles : les immunosuppresseurs chimiques et les immunosuppresseurs biologiques.

Les immunosuppresseurs chimiques

Certains sont disponibles en ville (corticoïdes, ciclosporine, azathioprine), d’autres encore exclusivement à l’hôpital (tacrolimus, sirolimus, mycophénolate mofétil).

Les corticoïdes Ce sont des inhibiteurs de la réaction inflammatoire. Ils bloquent notamment la production de certaines cytines par les lymphocytes – interleukine 1 (IL1) et interleukine 6 (IL6), interféron gamma, TNF-alpha… -, limitant la multiplication des lymphocytes T. Leur action est donc très large.

Les corticoïdes utilisés en transplantation sont la prednisone (Cortancyl), la prednisolone (Solupred) ou la méthylprednisolone (Médrol). Les antimétabolitesAzathioprine et mycophénolate mofétil sont des antimétabolites qui empêchent la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques activés et des lymphocytes B par inhibition de la synthèse des nucléotides.Mycophénolate mofétil et azathioprine ne doivent pas être associés car ils présentent le même type de mécanisme d’action. Les anticalcineurinesLa ciclosporine et le tacrolimus inhibent la production d’interleukine 2 (IL2). Ils agissent en inhibant partiellement et spécifiquement la calcineurine, protéine intervenant dans la stimulation du gène de l’IL2. La ciclosporine et le tacrolimus ne doivent pas être associés. Ils présentent le même mécanisme d’action et leur utilisation concomitante peut antagoniser leurs effets et accroître leur toxicité principalement au niveau rénal. Les rapamycinesLe sirolimus, chef de file d’une nouvelle classe d’immunosuppresseurs, les rapamycines, agit par une voie indépendante de la calcineurine. Il empêche la signalisation intracellulaire provoquée par la fixation de l’IL2 sur son récepteur, inhibant la division des lymphocytes. Il bénéficierait d’une meilleure tolérance.

Les immunosuppresseurs biologiques

Disponibles uniquement à l’hôpital, les immunosuppresseurs biologiques sont composés d’anticorps polyclonaux ou monoclonaux. Ils permettent de façon plus ou moins sélective de prévenir la survenue du rejet pendant les deux à trois semaines qui suivent la greffe ou de traiter ponctuellement un rejet aigu déclaré corticorésistant, mais ne sont jamais utilisés au long cours. Leur action est limitée par le développement d’une immunisation à leur encontre et par une augmentation dose-dépendante des risques d’infection virale et de lymphome chez le receveur. Parmi les anticorps monoclonaux, les anti-CD3 (muromonab-CD3 : Orthoclone T3) sont dirigés contre les lymphocytes T auxiliaires porteurs du récepteur CD3, et les anti-IL2r (basiliximab : Simulect ; daclizumab : Zenapax) sont dirigés contre les lymphocytes T exprimant le récepteur de l’interleukine 2.

Effets secondaires

La prise en charge des effets secondaires des immunosuppresseurs (HTA, diabète, hyperuricémie, hyperlipidémie…) justifie des prescriptions de traitements associés : antihypertenseur, antidiabétique, hypo-uricémiant, hypolipémiant dont les effets secondaires propres doivent être surveillés. La marge thérapeutique étroite de ces traitements immunosuppresseurs justifie des dosages sanguins réguliers en médicament.- Les corticoïdes sont bien connus pour leurs effets secondaires lors d’une prescription au long cours avec des désordres hydroélectrolytiques (hypaliémie, rétention hydrosodée), des troubles du métabolisme phosphocalcique, des troubles digestifs, métaboliques (intolérance au glucose), endocriniens, neuropsychiques. Ceci justifie des prescriptions de traitements adjuvants (calcium, magnésium, phosphore, vitamine D, antiulcéreux).- La ciclosporine peut également entraîner une hypertrichose, une hypertrophie gingivale et des atteintes neurologiques (neuropathies périphériques, tremblements, céphalées…).

Stratégie thérapeutique

Le protocole de prise en charge varie selon l’ancienneté de la greffe. Période posttransplantation immédiateLa stratégie thérapeutique repose sur le recours à une immunosuppression puissante en posttransplantation immédiate. Pour cela, on utilise fréquemment des associations de deux à quatre immunosuppresseurs. Cela permet de bloquer différentes étapes du processus de rejet (phases de reconnaissance, de différenciation ou de prolifération). Parallèlement, l’utilisation de plusieurs médicaments permet de diminuer leurs posologies et donc de limiter les effets secondaires de chacun. Les immunosuppresseurs les plus fréquemment administrés pendant cette période sont les corticoïdes, les inhibiteurs d’interleukine 2 (ciclosporine, tacrolimus voire sirolimus), un antimétabolite (azathioprine ou mycophénolate mofétil) associés éventuellement à un anticorps monoclonal dans le cas de la transplantation rénale. Des traitements préventifs des infections à CMV et Pneumocystis carinii sont administrés pour limiter les risques infectieux de l’immunosuppression puissante. Période posttransplantation retardéeQuelques mois après la transplantation, la stratégie thérapeutique retenue est l’obtention d’une immunosuppression moins importante car le risque de rejet aigu est atténué. Des associations de un à trois immunosuppresseurs sont utilisées avec des posologies plus faibles. Les produits administrés sont un inhibiteur de l’interleukine 2, un antimétabolite associés éventuellement à un corticoïde à faible posologie. L’adaptation des posologies grâce aux examens cliniques et biologiques permet de limiter les effets secondaires spécifiques de chaque médicament et de retarder l’apparition de néoplasies secondaires à l’immunosuppression. Rejet aiguLe rejet aigu, une fois diagnostiqué par biopsie du greffon, est traité en urgence, en milieu hospitalier, par méthylprednisolone en bolus associée éventuellement aux anticorps monoclonaux anti-CD3 ou antilymphocytaires.

Risque de l’immunosuppression

Les risques liés à l’immunosuppression sont infectieux et néoplasiques. Ils peuvent nécessiter une antibiothérapie ou un traitement antifongique en cas d’infection déclarée. Une prophylaxie des infections virales est recommandée et, en cas d’infection déclarée, un traitement antiviral est mis en place éventuellement associé à une immunosuppression plus modérée.En raison du risque de cancer cutané, pour toute exposition solaire préconiser une crème d’indice élevé.

Perspectives

L’everolimus RAD (Certican), dérivé de la rapamycine à polarité renforcée, est en essai clinique de phase III en transplantation rénale. Associé à la ciclosporine, il permet d’en diminuer les doses et les effets secondaires.Par le Dr Olivier Bourdon

Quels conseils donner au patient ?

Conseils de prise de la ciclosporine

– Les capsules molles de Sandimmun doivent être avalées avec une boisson froide, sans les ouvrir. Les capsules molles de Néoral peuvent être mâchées ou avalées.

– Proscrire le jus de pamplemousse, responsable d’une interaction avec la ciclosporine (pharmacocinétique variable selon les patients).

– La solution buvable est huileuse et tend à se solidifier en dessous de 20 °C. Réchauffer le flacon entre les mains. La persistance de quelques cristaux n’altère pas l’efficacité du produit. Après utilisation, la pipette doit être essuyée avec un mouchoir en papier propre, mais ne doit pas être rincée. La solution buvable se conserve 8 semaines après ouverture.

Les prises doivent toujours être espacées de 12 heures. Ne pas décaler la prise de ciclosporine de plus de 4 heures. Si le retard dépasse quatre heures la prise suivante est avancée de 2 à 3 heures, mais il ne faut jamais doubler la dose de la prise suivante.

La santé au quotidien

Prévenir systématiquement les médecins ou dentistes consultés du traitement immunosuppresseur.

L’observance du traitement est capitale. Le calendrier des analyses biologiques doit également être suivi scrupuleusement.

Toute fièvre est une urgence chez le sujet greffé et nécessite une consultation médicale.

Le contact avec les personnes malades (grippe, toute maladie contagieuse…) est à éviter soigneusement.

Proscrire l’automédication. Les interactions sont extrêmement nombreuses et potentiellement graves avec la ciclosporine.

Les vaccinations à virus vivants (BCG, ROR, fièvre jaune, varicelle…) sont contre-indiquées.

Une bonne hygiène buccodentaire permet de prévenir l’apparition d’une hyperplasie gingivale liée à la ciclosporine.

Attention à l’alimentation !

Certaines mesures diététiques sont à adapter en particulier selon la dose de corticoïdes : régime pauvre en sel, hypoglucidique, hypolipidique et hyperprotidique.

Boire au minimum 1,5 litre d’eau par jour.

– Eviter les apports de potassium alimentaire (laitue, choux, avocat, banane, dattes…).

Greffes au féminin

– La contraception doit être évoquée chez les transplantées en âge de procréer. Les Dispositifs intra-utérins sont proscrits pour des raisons infectieuses, la pilule est habituellement autorisée.

– Les grossesses sont possibles un à deux ans après la transplantation, si la fonction du greffon est stable.

– L’hypertrichose est parfois importante lors des traitements par ciclosporine. L’épilation électrique est prise en charge à 100 % après entente préalable.

Limiter l’exposition au soleil

– Le patient sous ciclosporine a un risque accru de développer un cancer cutané. Une protection solaire renforcée est indispensable.

Par Florence Bontemps

Trois questions au…D r Christophe Duvoux

Praticien hospitalier, service d’hépatologie et gastroentérologie, CHU Henri-Mondor, CréteilLe nombre de greffons hépatiques est-il actuellement suffisant pour couvrir toutes les demandes ?

Non, la France souffre d’une pénurie de greffons. Il faudrait doubler le nombre de donneurs pour qu’il n’y ait plus aucun patient en liste d’attente.

D’où la création de l’Etablissement français des greffes?

Oui, l’EFG assure la régulation, la distribution et l’attribution des organes aux régions et aux équipes. Il s’occupe de promouvoir le don et l’activité de prélèvement d’organes, gère l’accès et l’égalité de l’accès à la greffe afin de limiter les conséquences de la pénurie d’organes, source de morbidité voire de mortalité sur liste d’attente. L’EFG accompagne également la recherche dédiée à la transplantation.

Quelles sont les perspectives pour limiter les effets secondaires des immunosuppresseurs ?

Elles sont triples : utiliser les médicaments à la limite inférieure des doses efficaces, associer différents immunosuppresseurs agissant par des mécanismes différents et si possible synergiques, permettant d’utiliser chacune des classes médicamenteuses à des posologies inférieures à ce qu’elles seraient si ces médicaments étaient utilisées en monothérapie. Et enfin, améliorer la surveillance du traitement immunosuppresseur. Le dosage de la concentration résiduelle des anticalcineurines n’est qu’un reflet imparfait de l’efficacité et de la tolérance de ces médicaments. La mise au point de techniques reflétant plus spécifiquement leur efficacité immunosuppressive pourrait permettre de réduire leur toxicité sans compromettre leur efficacité.

Par le Dr Olivier Bourdon

Pour en savoir plus

Etablissement français des greffes

28, rue de Charenton, 75012 Paris

Tél. : 01 44 67 55 50

Internet : http://www.efg.sante.fr

L’Etablissement français des greffes, chargé de l’organisation sanitaire et réglementaire des greffes, organise régulièrement des campagnes de sensibilisation au don d’organe. Le 22 juin prochain, la deuxième Journée du don et de la greffe aura comme objectif d’amener la population à prendre position pour ou contre le don d’organe. Un lancer de « ballons-messagers » sera organisé dans 25 villes de France. Les messages peuvent être adressés par courriel (message22juin@yahoo.fr) ou courrier (Un message pour le 22 juin, BP 307, 75563 Paris Cedex 12) à l’EFG.

Une brochure explicative à destination du grand public incitant à se prononcer pour ou contre le don d’organes et une carte de donneur sont disponibles auprès de l’EFG.

Association nationale des greffés du coeur et des poumons

Cardio-greffe France

36, rue Petit, 75019 Paris – Tél. : 01 42 38 63 71

Cette association a pour objectif de créer une solidarité des transplantés cardiaques ou pulmonaires, de favoriser leur réinsertion sociale et la reprise de leurs activités aussi bien sociales que sportives. Un bulletin de liaison « Cordialement vôtre » est publié régulièrement.

Transplantation.net

http://www.transplantation.net

Ce site initié par Novartis répond à l’essentiel des questions que se posent aussi bien le donneur potentiel (que dois-je faire si je suis contre le don d’organes ? qui prend en charge les frais de prélèvement ?…) que le greffé ou futur greffé (pourquoi des règles d’attribution ? que faire pour être greffé ?…).

Une fiche « Néoral-Sandimmun » fournit des conseils très détaillés aux patients sur la prise de ces deux médicaments et le suivi médical nécessaire. Le pharmacien, après inscription gratuite, dispose d’un accès au site professionnel : guide pratique d’utilisation de Néoral et Sandimmun destiné aux pharmaciens d’officine, guide des interactions médicamenteuses de la ciclosporine, actualités des revues de la transplantation, annuaire des associations…

LE CAS

Madame V., 54 ans, 98 kg, a subi une transplantation hépatique en 1994 pour une cirrhose alcoolique. Elle est régulièrement suivie et traitée par ciclosporine (Néoral) pour prévenir un rejet aigu du greffon. Les effets secondaires de ce traitement immunosuppresseur ont rendu nécessaire la prescription d’un traitement antihypertenseur par Ténormine et Loxen, antidiabétique par Amarel, antiuricémiant par Zyloric et anticholestérolémiant par Elisor.

Madame V. consulte son hépatologue à l’hôpital pour un bilan habituel. L’examen clinique montre un surpoids connu depuis plusieurs années et une hypertension artérielle équilibrée à 13,5/8. Le bilan biologique montre une hyperuricémie modérée (uricémie : 480 mmol/l), une fonction rénale légèrement altérée (créatininémie : 142 mmol/l), un bilan hépatique quasiment normal (bilirubinémie totale : 10,3 mmol/l, phosphatases alcalines : 138 UI/l, gGT : 52 UI/l, ASAT : 29 UI/l, ALAT : 50 UI/l), une hypertriglycéridémie légère (2,3 mmol/l), une glycémie et une hémoglobine glyquée normales (4,3 mmol/l et 5,3 %). Son dosage sanguin résiduel de ciclosporine le plus récent est de 66 ng/ml.

Le médecin hépatologue reconduit le traitement de madame V. sans modifications.

L’ORDONNANCE

Néoral : 75 mg le matin et 75 mg le soir

Ténormine 50 : 1 comprimé par jour

Loxen 50 : 2 gélules par jour

Zyloric 100 : 1 comprimé le matin

Amarel 2 : 1 comprimé par jour

Elisor 20 : 1 comprimé le matin

qsp un mois à renouveler pour trois mois.

Don d’organe

Le prélèvement est régi par la loi de bioéthique de 1998, qui stipule que tout sujet dont la mort cérébrale a été constatée est un donneur potentiel sauf s’il a exprimé de son vivant un avis contraire (enregistrement sur le Registre national des refus*).

La mort cérébrale est la destruction irréversible du cerveau. Elle est certaine devant l’absence d’activité réflexe encéphalique, une mydriase aréactive, l’abolition des réflexes cornéens et photomoteurs, l’abolition du réflexe de toux. Seuls peuvent persister les réflexes médullaires. Deux électroencéphalogrammes aréactifs à 6 heures d’intervalle sont exigés pour confirmer le diagnostic, en l’absence d’intoxication barbiturique (dosage des barbituriques en cas de doute).

Dans la pratique, les coordinateurs de prélèvement consultent la famille pour se renseigner sur l’avis qu’aurait pu formuler le défunt au sujet du don d’organe.

* Pour recevoir un formulaire d’inscription au Registre national des refus ou, au contraire, une carte de donneur, appeler le 0 800 20 22 24 (n° Vert, appel gratuit).

La survie postgreffe

Elle dépend de la transplantation réalisée.

En cas de transplantation hépatique, la survie est de 80 % à un an et de 60-70 % à 5 ans.

Lors d’une greffe de rein, la survie globale du rein transplanté diminue progressivement : de 80 % à 1 an, elle tombe à 60 % à 5 ans, 50 % à 10 ans et 40 % à 20 ans.

Lors d’une transplantation cardiaque, le taux de survie à un an est de 80 % actuellement, et la qualité de vie obtenue permet à la grande majorité des malades de réintégrer une vie sociale voire professionnelle normale. En revanche, au-delà d’un an, 5 à 10 % des malades continuent de décéder chaque année de complications diverses liées notamment au rejet chronique.

La transplantation cardiopulmonaire et pulmonaire a un pronostic moins favorable que les autres transplantations d’organes. La mortalité opératoire est aujourd’hui inférieure à 10 %. La survie à deux ans est de l’ordre de 60 à 70 %. A distance, le rejet, plus fréquent que dans les autres transplantations, et la bronchiolite oblitérante restent les problèmes les plus préoccupants.

Règles de délivrance

Ciclosporine

La délivrance de ciclosporine nécessite une prescription initiale hospitalière, valable 6 mois. Dans la période intermédiaire, tous les médecins peuvent procéder au renouvellement à l’identique.

Le patient doit présenter tous les mois l’ordonnance initiale hospitalière et celle du renouvellement s’il y a lieu. Le pharmacien mentionne la quantité délivrée, la date de dispensation, le numéro d’inscription à l’ordonnancier et appose le tampon de l’officine sur les deux ordonnances. La ciclosporine n’est plus disponible à l’hôpital excepté pour les patients hospitalisés.

Ne pas substituer Néoral et Sandimmun : ces deux formes ne présentent pas la même biodisponibilité. Le changement de l’une par l’autre forme peut entraîner soit une inefficacité du traitement (Néoral substitué par Sandimmun), soit une toxicité du traitement (Sandimmun substitué par Néoral).

Autres immunosuppresseurs

Les corticoïdes et l’azathioprine (Imurel) sont disponibles en ville.

Les autres immunosuppresseurs sont aujourd’hui disponibles exclusivement à l’hôpital, mais le passage en ville du tacrolimus et du mycophénolate mofétil est en discussion.

De rares contre-indications

Les seules contre-indications des immunosuppresseurs sont l’hypersensibilité au médicament ou les déficits héréditaires en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (rares) dans le cas du mycophénolate mofétil du fait de son mécanisme d’action. Compte tenu de l’enjeu vital du traitement, aucune autre contre-indication n’est formelle.

En cas de grossesse, le tacrolimus est contre-indiqué. Tous les autres immunosuppresseurs sont déconseillés.

L’allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par immunosuppresseurs. La ciclosporine est seulement déconseillée.

Les autres indications de la ciclosporine

Outre la prévention et le traitement du rejet de greffon, la ciclosporine est indiquée dans certains syndromes néphrotiques en traitement de deuxième intention, dans les formes étendues et sévères de psoriasis et de dermatite atopique, dans les formes sévères de polyarthrite rhumatoïde, dans certaines uvéites en cas d’échec de la corticothérapie, dans le traitement de la maladie de Crohn et celui des aplasies médullaires.