Les 23 nouvelles molécules de 2017

ONCOLOGIE  MACROGLOBULINÉMIE DE WALDENSTRÖM, LYMPHOME À CELLULES DU MANTEAU, LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE (LLC) 

Ibrutinib Janssen-Cilag Inhibiteur de la tyrosine-kinase de Bruton (BTK)
FICHE TECHNIQUE
∙ Liste I, remb. SS à 100 %.
∙ 140 mg, boîtes de 90 et 120 gélules.
∙ Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.
Surveillance particulière : dépistage d’une infection par le VHB avant initiation, surveillance mensuelle de la numération sanguine complète, surveillance de tout signe de fièvre, neutropénie, infections, symptômes évocateurs d’une pneumopathie interstitielle diffuse, d’une fibrillation auriculaire ou d’un cancer cutané non mélanomateux.

Place dans la stratégie thérapeutique
Sorti de la réserve hospitalière, Imbruvica a une place différente dans la stratégie thérapeutique selon l’indication. Ainsi, il est indiqué en 2^e ligne et plus chez les patients adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström. Dans le traitement du lymphome à cellules du manteau, Imbruvica est une option thérapeutique préférentielle au temsirolimus (Torisel à l’hôpital). Dans le traitement de la leucémie lymphoïque chronique, c’est un traitement de 1^re ligne chez les patients non éligibles à un traitement par la fludarabine et non précédemment traités.

Effets indésirables
Très fréquemment : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rash, neutropénie, thrombopénie, anémie, sensation de vertige, céphalée, hémorragie, ecchymose, pétéchie, nausées, diarrhées, vomissements, stomatite, constipation, arthralgies, douleurs musculosquelettiques, pyrexie, œdème périphérique.

Contre-indications
–  Hypersensibilité à l’ibrutinib ou à un excipient.
–  Utilisation concomitante de préparations contenant du millepertuis.

grossesse – allaitement
–  Imbruvica ne doit pas être pris pendant la grossesse.
–  L’allaitement sera interrompu pendant le traitement.
–  Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant le traitement et les 3 mois suivant son arrêt. L’effet d’Imbruvica sur la contraception hormonale étant inconnu, une méthode de contraception mécanique devra être ajoutée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

A éviter :
–  Administration de warfarine ou d’autres AVK.
–  Administration de compléments à base d’huile de poisson et de vitamine E (pouvant augmenter le risque de saignement).
–  Inhibiteurs puissants (kétoconazole, clarithromycine, ritonavir, cobicistat) ou modérés (diltiazem, vérapamil, amiodarone, ciprofloxacine…) du CYP3A4.
–  Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (carbamazépine, rifampicine, phénytoïne).§

POSOLOGIE
–  La dose recommandée est de 560 mg (soit 4 gélules) dans le lymphome à cellules du manteau et de 420 mg (soit 3 gélules) dans la LLC et la macroglobulinémie de Waldenström.
–  Les gélules sont à avaler entières une fois par jour avec un verre d’eau, à peu près au même moment chaque jour.
–  En cas d’oubli d’une dose, prendre dès que possible les gélules le jour même et revenir à l’heure habituelle le jour suivant.

conseils du pharmacien
  La consommation de jus de pamplemousse et d’oranges de Séville (oranges amères) contenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée.
  Les substrats oraux de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (digoxine, méthotrexate) doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d’Imbruvica.
  Imbruvica doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après toute chirurgie, selon le type d’intervention et le risque de saignement.

ONCOLOGIE  CARCINOME DIFFÉRENCIÉ DE LA THYROÏDE 

Lenvatinib EISAI Inhibiteur de tyrosine kinase
  Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d’éviter tout contact répété avec le contenu de la gélule.
  En cas d’oubli, si la dose ne peut pas être prise dans les 12 heures, elle devra être omise et la dose suivante prise à l’heure habituelle.
FICHE TECHNIQUE
∙ Liste I, remb. SS à 100 %.
∙ 4 mg, 10 mg, boîte de 30 gélules.
∙ Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Surveillance particulière : pression artérielle, fonction cardiaque (électrocardiogramme, électrolytes, surveillance des signes de décompensation cardiaque et du syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible), bilan hépatique, contrôle du taux de protéines urinaires.

Place dans la stratégie thérapeutique
Alternative à Nexavar (sorafénib), Lenvima est une option de première intention dans la prise en charge du cancer différencié de la thyroïde au stade localement avancé non opérable ou métastatique, réfractaire à l’iode radioactif, en progression. Il peut aussi être utilisé chez les patients réfractaires à l’iode radioactif et en échec à Nexavar.

Effets indésirables
Très fréquemment : toxicité gastro-intestinale (diarrhées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, vomissements, nausées, inflammation buccale, douleur buccale, constipation, dyspepsie, sécheresse buccale), perte de poids, diminution de l’appétit, douleurs (dorsalgie, arthralgies, myalgies, extrémités douloureuses, douleurs musculosquelettiques), infection urinaire, thrombopénie, hypocalcémie, hypokaliémie, insomnie, sensations vertigineuses, céphalées, dysgueusie, hémorragie, hypertension, hypotension, dysphonie, érythrodysesthésie palmoplantaire, rash, alopécie, protéinurie, fatigue, asthénie, œdème périphérique.

Contre-indications
–  Hypersensibilité au lenvatinib ou à un excipient.
–  Allaitement.

grossesse – allaitement
–  Le lenvatinib ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
–  Il est contre-indiqué pendant l’allaitement.
–  Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à au moins un mois après son arrêt.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

En l’absence d’études, le risque que le lenvatinib soit un inducteur du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (P-gp) est inconnu :
–  La prudence est recommandée en cas d’administration de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (pimozide, quinidine, alcaloïdes de l’ergot…).
–  Les femmes prenant une contraception hormonale orale doivent utiliser en plus une méthode barrière.

POSOLOGIE
–  La dose recommandée est de 24 mg (deux gélules de 10 mg et une gélule de 4 mg) une fois par jour.
–  Les gélules doivent être avalées entières à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas.
–  En cas d’insuffisance hépatique sévère ou d’insuffisance rénale sévère, la dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour.
–  En cas d’effets indésirables sévères ou intolérables, le traitement doit être interrompu jusqu’à régression de l’effet, puis repris à dose réduite. Une prise en charge optimale des nausées, vomissements et de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement par le lenvatinib ou réduction de dose. La toxicité gastro-intestinale peut entraîner un phénomène de déshydratation pouvant conduire au développement d’une atteinte ou d’une insuffisance rénale.

conseils du pharmacien
  Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d’éviter tout contact répété avec le contenu de la gélule.
  En cas d’oubli, si la dose ne peut pas être prise dans les 12 heures, elle devra être omise et la dose suivante prise à l’heure habituelle.

ONCOLOGIE  CANCER COLORECTAL MÉTASTATIQUE 

Trifluridine, tipiracil Les laboratoires Servier Analogue nucléosidique de la thymidine, inhibiteur de la thymidine phosphorylase
FICHE TECHNIQUE
∙ Liste I, remb. SS à 100 %.
∙ 15 mg/6,14 mg, 20 mg/8,19 mg, boîtes de 20 et 60 comprimés pelliculés.
∙ Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Surveillance particulière : hémogramme complet, surveillance de la protéinurie par bandelette réactive, surveillance clinique étroite (troubles gastro-intestinaux, contexte de myélosuppression).

Place dans la stratégie thérapeutique
Lonsurf ne peut être proposé qu’en dernière intention (après échec de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) en raison de son activité modeste et au prix d’une toxicité hématologique.

Effets indésirables
Très fréquemment : neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, diminution de l’appétit, diarrhées, nausées, vomissements, fatigue.

Contre-indications
–  Hypersensibilité à la trifluridine et au tipiracil ou à un excipient (présence de lactose).
–  Lonsurf n’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

grossesse – allaitement
–  Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement.
–  Les femmes en âge de procréer et les patients masculins ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

–  Les femmes prenant une contraception hormonale orale doivent utiliser en plus une méthode barrière.
–  Prudence lors de l’utilisation concomitante de médicaments antiviraux substrats de la thymidine kinase humaine (zidovudine par exemple) : risque de diminution de l’efficacité de l’agent antiviral. §

POSOLOGIE

–  La dose recommandée est fonction de la surface corporelle. Elle est de 35 mg/m²/dose* à raison de 2 administrations par jour, aux jours 1 à 5 puis aux jours 8 à 12 de chaque cycle de traitement (1 cycle = 28 jours). La quantité maximale est de 80 mg/dose.
–  Les comprimés doivent être pris avec un verre d’eau dans l’heure qui suit la fin des repas du matin et du soir.
–  La dose peut être abaissée en fonction de la tolérance jusqu’à 3 fois, sans descendre sous 20 mg/m²/dose.
–  Une toxicité hématologique ou des effets indésirables intolérables peuvent nécessiter une interruption du traitement.

 * La surface corporelle tient compte du poids et de la taille. Plusieurs formules permettent de l’obtenir (Boyd, Gehan & George, Mostellers). La plus simple, celle de Mostellers, se calcule ainsi : racine carré de ((taille x poids)/3600).

conseils du pharmacien
  Ne pas compenser les doses oubliées ou non prises.
  Se laver les mains après avoir manipulé les comprimés.
  La toxicité gastro-intestinale doit être prise en charge à l’aide d’anti-émétiques, d’anti-diarrhéiques et d’autres mesures de réhydratation hydro-électrolytique.

RHUMATOLOGIE  POLYARTHRITE RHUMATOÏDE 

Baricitinib Lilly France Inhibiteur sélectif et réversible des Janus kinases JAK1 et JAK2
FICHE TECHNIQUE
∙ Liste I, remb. SS à 65 %.
∙ 2 mg, 4 mg, boîte de 28 comprimés pelliculés.
∙ Médicament d’exception. Prescription initiale hospitalière annuelle et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie.

Place dans la stratégie thérapeutique
En l’état actuel des connaissances, la Commission de la transparence de la HAS recommande qu’Olumiant soit utilisé de préférence en 3^e intention, après échec des traitements de fond classiques type méthotrexate d’une part et après échec d’une biothérapie d’autre part.

Effets indésirables
Très fréquemment : infections des voies respiratoires supérieures, hypercholestérolémie.
Fréquemment : zona, eczéma herpétiforme, Herpes simplex, Herpes simplex ophtalmique, herpès labial, gastroentérite, infections urinaires, thrombocytose > 600 x 10⁹ cellules/l, nausées, élévation de l’alanine aminotransférase supérieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale.

Contre-indications
–  Hypersensibilité au baricitinib ou à un excipient.
–  Grossesse.

grossesse – allaitement
–  Olumiant est contre-indiqué pendant la grossesse. La voie JAK est en effet impliquée dans l’adhésion et la polarité cellulaires qui peuvent affecter le développement embryonnaire précoce.
–  Le baricitinib ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
–  Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 1 semaine après son arrêt.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

A déconseiller :
–  Vaccins vivants atténués pendant ou juste avant le traitement par Olumiant.
–  Traitements de fond biologiques ou autres inhibiteurs de Janus kinases (comme le ruxolitinib-Jakavi) : un risque d’immunosuppression supplémentaire ne peut être exclu.
A noter :
–  La prudence s’impose pour la même raison en cas d’association à d’autres médicaments immunosuppresseurs puissants (tels que l’azathioprine, le tacrolimus, la ciclosporine).
–  Le léflunomide doit être utilisé avec précaution, son métabolite actif le tériflunomide, faible inhibiteur de l’OAT3 (transporteur d’anions organiques) pouvant conduire à une augmentation de l’exposition au baricitinib. §

POSOLOGIE
–  La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour, à tout moment de la journée, à prendre avec ou sans aliments.
–  En cas d’oubli, prendre la dose dès que possible. Si une dose a été oubliée pendant une journée entière, la sauter et prendre comme d’habitude une dose unique le lendemain. Ne pas doubler la dose pour compenser.
–  La dose de 2 mg une fois par jour convient aux patients de 75 ans et plus, aux patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récurrentes, aux patients traités par inhibiteurs puissants du transporteur d’anion organique de type 3 (OAT3) comme le probénécide, et en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min). En outre, elle peut être utilisée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et éligible à une diminution de la dose.

conseils du pharmacien
Olumiant peut aggraver une infection existante ou augmenter la probabilité de développer une nouvelle infection. Une consultation médicale est préconisée en cas d’apparition de signes infectieux, notamment :
  –  fièvre, plaies, sensation anormale de fatigue ou problèmes dentaires ;
–  toux persistante, sueurs nocturnes et perte de poids (symptômes typiques de la tuberculose) ;
–  éruption cutanée douloureuse accompagnée de cloques (symptômes typiques d’un zona).

RHUMATOLOGIE  POLYARTHRITE RHUMATOÏDE 

Tofacitinib Pfizer Inhibiteur sélectif et réversible des Janus Kinases JAK1 et JAK3
FICHE TECHNIQUE
∙ Liste I, remb. SS à 65 %.
∙ 5 mg, boîte de 56 comprimés pelliculés.
Médicament d’exception. Prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie.

Place dans la stratégie thérapeutique
En l’état actuel des connaissances, la Commission de la transparence de la HAS recommande que Xeljanz soit, comme Olumiant, utilisé de préférence en 3^e intention, après échec des traitements de fond classiques type méthotrexate d’une part et après échec d’une biothérapie d’autre part. L’association au méthotrexate doit être privilégiée, la monothérapie étant réservée aux situations d’intolérance au méthotrexate.

Effets indésirables
Très fréquemment : rhinopharyngite.
Fréquemment : insomnie, céphalées, fatigue, fièvre, toux, leucopénie, anémie, pneumonie, grippe, zona, infection des voies urinaires, sinusite, bronchite, pharyngite, dyspnée, douleurs abdominales, vomissements, diarrhées, nausées, gastrite, dyspepsie, dyslipidémie, hyperlipidémie, hypertension, éruption cutanée, douleurs musculosquelettiques, arthralgies, œdème périphérique, enzymes hépatiques augmentées, cholestérol sanguin augmenté, prise de poids, créatine phosphokinase sanguine augmentée

Contre-indications
–  Hypersensibilité au tofacitinib ou à un excipient (présence de lactose).
–  Tuberculose active, infections graves (septicémie ou infections opportunistes).
–  Insuffisance hépatique sévère.
–  Grossesse et allaitement.

grossesse – allaitement
–  Par mesure de précaution, l’utilisation de Xeljanz est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement.
–  Les femmes en âge de procréer devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par Xeljanz et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la dernière dose.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

A éviter :
–  Les puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampicine par exemple) peuvent entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique.
–  La coadministration de kétoconazole ou de fluconazole augmente l’exposition à Xeljanz. La posologie de tofacitinib doit alors être réduite à 5 mg une fois par jour.
–  L’utilisation concomitante de Xeljanz avec le tacrolimus ou la ciclosporine doit être évitée. §

POSOLOGIE
–  La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour, avec ou sans nourriture.
–  Elle est réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique modérée.
–  En cas d’oubli, ne pas prendre de dose double pour compenser. Prendre le prochain comprimé à l’heure habituelle et poursuivre le traitement comme d’habitude.

conseils du pharmacien
  En cas de difficulté à avaler, écraser le comprimé et le prendre avec de l’eau.
  La vaccination avec des vaccins vivants (grippe, fièvre jaune…) doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines avant le début du traitement.
  Un examen périodique de la peau est recommandé chez les patients à risque accru de cancer cutané.

GASTRO-ENTÉRO-HÉPATOLOGIE  CONSTIPATION INDUITE PAR LES OPIOÏDES 

Naloxégol Kyowa Kirin Pharma Antagoniste du récepteur mu-opioïde
FICHE TECHNIQUE
∙ Liste I, remb. SS à 15 %.
∙ 12,5 mg, 25 mg, boites de 30 comprimés pelliculés.

Place dans la stratégie thérapeutique
Moventig est un traitement de première intention chez les patients atteints de constipation induite par les opioïdes et ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement laxatif optimisé. L’efficacité et la tolérance de Moventig n’ont pas été évaluées chez les patients ayant un cancer.

Effets indésirables
Très fréquemment : douleurs abdominales, diarrhées.
Fréquemment : nasopharyngite, céphalées, flatulences, nausées, vomissements, hyperhidrose.

Contre-indications
–  Hypersensibilité au naloxégol ou à un excipient.
–  Occlusion gastro-intestinale connue ou suspectée ou patients à risque accru de récidive d’occlusion en raison du risque de perforation gastro-intestinale.
–  Patients atteints d’un cancer qui présentent un risque accru de perforation gastro-intestinale, tels que les patients avec un cancer du tractus gastro-intestinal ou du péritoine, un cancer récidivant ou avancé de l’ovaire, un traitement par inhibiteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire.
–  Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, kétoconazole, inhibiteurs de protéase, jus de pamplemousse…).

grossesse – allaitement
L’utilisation du naloxégol pendant la grossesse ou l’allaitement n’est pas recommandée. Il existe en effet un risque théorique de sevrage aux opioïdes chez le fœtus ou le nouveau-né allaité.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

A contre-indiquer :
Inhibiteurs puissants du CYP3A4.
A éviter :
Inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, rifampicine, millepertuis…) : risque de diminution de son efficacité. §

POSOLOGIE
–  La dose recommandée est de 25 mg une fois par jour.
–  Il est recommandé de prendre Moventig le matin afin d’éviter d’aller à la selle au milieu de la nuit.
–  Moventig doit être pris à jeun au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée ou 2 heures après le premier repas de la journée.
–  En cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère, la dose initiale est abaissée à 12,5 mg par jour, puis, si elle est bien tolérée, augmentée à 25 mg. L’utilisation de Moventig n’est pas recommandée en cas d’insuffisance hépatique sévère.

conseils du pharmacien
  En cas de difficultés à avaler, le comprimé peut être écrasé en poudre, mélangé à un demi-verre (120 ml) d’eau et bu immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d’eau dont le contenu doit aussi être bu.
  Il convient d’arrêter tous les traitements laxatifs d’entretien en cours lors de l’instauration du traitement, jusqu’à l’obtention de l’effet clinique de Moventig.
  Un ajustement de la posologie est recommandé en cas de co-administration de diltiazem, vérapamil et d’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4, avec une dose d’initiation de 12,5 mg par jour.
  Signaler au médecin tout symptôme gastro-intestinal sévère, persistant ou s’aggravant.

MÉTABOLISME  MALADIE DE FABRY 

Migalastat Amicus Therapeutics SAS Chaperon pharmacologique des formes mutantes de α-galactosidase A de la maladie de Fabry
FICHE TECHNIQUE
∙ Liste I, remb. SS à 65 %.
∙ 123 mg, boîte de 14 gélules.
∙ Prescription hospitalière par tout médecin.

Place dans la stratégie thérapeutique
Compte tenu du besoin identifié dans la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A), le migalastat est un médicament pouvant être proposé en alternative à l’enzymothérapie substitutive (Fabrazyme, Replagal disponibles à l’hôpital) chez les patients porteurs d’une mutation sensible au traitement.

Effets indésirables
Très fréquemment : maux de tête.
Fréquemment : dépression, paresthésies, sensations vertigineuses, hypoesthésies, vertiges, palpitations, dyspnée, épistaxis, troubles gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, douleurs abdominales, constipation, sécheresse de la bouche, défécation impérieuse, dyspepsie), éruption cutanée, prurit, spasmes musculaires, myalgies, torticolis, extrémités douloureuses, protéinurie, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, prise de poids, fatigue, douleur.

Contre-indications
Hypersensibilité au migalastat ou à un excipient.

grossesse – allaitement
–  Galafold n’est pas recommandé pendant la grossesse et l’allaitement.
–  Galafold n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

D’après les données in vitro, le migalastat n’est pas un inducteur, un inhibiteur ou un substrat des cytochromes 1A2, 2B6 ou 3A4. Le migalastat n’est ni substrat ni inhibiteur des transporteurs d’efflux humains BCRPS, ni inhibiteur des transporteurs d’influx humains OATP. §

POSOLOGIE
–  La dose recommandée chez l’adulte et l’adolescent âgé de 16 ans et plus est de 123 mg de migalastat (une gélule) un jour sur deux à heure fixe.
–  Galafold ne doit pas être pris dans les 2 heures précédant ou suivant un repas, la prise d’aliments diminuant d’environ 40 % l’exposition au migalastat.
–  Les gélules doivent être avalées entières, sans être coupées, écrasées ou mâchées.
–  Galafold n’est pas recommandé chez les patients porteurs de mutations non sensibles, ni chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère.

conseils du pharmacien
  Lorsqu’une nouvelle boîte est entamée, inscrire la date de prise de la première gélule sur celle-ci.
  Lors des jours sans prise, percer le cercle blanc perforé portant la mention Jour 2, Jour 4, Jour 6, etc., afin de se rappeler quel jour le médicament n’a pas été pris.
  En cas d’oubli pendant une journée entière, le patient doit recommencer à prendre Galafold au jour et à l’heure prévus pour la dose suivante et donc pas le lendemain.

Les biomédicaments font partie intégrante des principes actifs officinaux (anticorps monoclonaux, vaccins…) depuis de nombreuses années. Leur nombre est en forte croissance, notamment avec l’avènement des thérapies ciblées. Biomédicaments et biosimilaires, quelles différences et quels enjeux ? Les biomédicaments

De quoi s’agit-il ?
Les biomédicaments (ou médicaments biologiques) sont fabriqués à partir de principes actifs d’extraction humains, végétaux ou viraux. Ils sont produits en grande quantité par cultures en laboratoire. Leur mode d’action est semblable à celui de certaines molécules constitutives de notre propre organisme (protéines, enzymes), permettant un traitement de manière plus ciblée et constituent une véritable révolution dans la prise en charge des patients.
En 2014, les entreprises du médicament estimaient à 173 le nombre de biomédicaments commercialisés en France et à 826 le nombre de biomédicaments en développement. Il s’agit de vaccins, d’insulines, d’hormones (hormone de croissance ou hormone sexuelle stimulante), d’interférons, de facteurs de coagulation, d’enzymes ou encore d’anticorps monoclonaux.
Il n’y a pas de règles de prescription spécifiques aux biomédicaments de manière générale.

Comment sont-ils fabriqués ?
La bioproduction suit généralement le même processus : la culture et la fermentation, puis la filtration et la purification avant la mise sous forme pharmaceutique.
La culture est un élément déterminant dans la synthèse des médicaments biologiques. Le choix du type de cellule dépend de la nature du produit souhaité. Ainsi, 60 % des biomédicaments recombiants sont produits à partir de cellules animales et 30 % à partir de levures (Saccharomyces cerevisiae) ou de bactéries (Escherichia coli) recombinantes. Les 10 % restants sont conçus via l’extraction à partir d’animaux (lait de lapine ou de chèvre, œufs de poule) ou de plantes génétiquement modifiées.
Ces différents systèmes présentent chacun leurs avantages et inconvénients. Ainsi, les cellules animales permettent d’obtenir une glycosylation et un repliement protéique sophistiqués. Deux caractéristiques utiles pour le développement des anticorps thérapeutiques. La culture sur cellules d’ovaires de hamster chinois est par exemple l’une des plus utilisées (ex : adalimumab-Humira). Les levures et bactéries sont idéales pour la production de petites protéines non glycosylées (ex : insuline, filgrastim, somatropine et tériparatide à partir d’E. coli). Inconvénient commun à la synthèse de biomédicament à l’aide de bactéries ou de cellules animales : le risque de contamination microbiologique (endotoxines ou virus endogènes). D’autres systèmes d’expressions présentent des avantages et inconvénients différents. Par exemple, si les œufs de poules présentent l’avantage d’être faciles à se procurer et d’être un milieu propice à la multiplication des virus grippaux, leur inconvénient majeur est la complexité du procédé de fabrication du biomédicament.
Les cellules sont multipliées dans de petits bioréacteurs. Les conditions de culture et de fermentation (pH, agitation, apport en oxygène et en dioxyde de carbone, température, composition du milieu de culture) sont adaptées grâce à de nombreuses sondes. Toutefois, un même biomédicament fabriqué dans 2 bioréacteurs différents aura forcément de légères différences, justifiant les contrôles renforcés (environ 250 pour établir l’identité, la qualité, l’efficacité, le titre et la pureté).
En effet, fabriquées à partir d’une lignée cellulaire unique, les copies ne peuvent pas être identiques d’un lot à l’autre.
Après la synthèse de la protéine d’intérêt, celle-ci est concentrée puis purifiée (succession d’étapes de chromatographies puis filtration stérilisante). Interviennent ensuite l’étape d’ajout des excipients permettant d’améliorer les propriétés de la protéine thérapeutique (diminution des douleurs à l’injection par exemple), puis comme pour les médicaments chimiques, l’étape du conditionnement.

Les biosimilaires

De quoi s’agit-il ?
Les biosimilaires sont des médicaments issus du vivant cliniquement équivalents, comparables à un médicament biologique de référence ayant déjà une autorisation de mise sur le marché et dont le brevet est tombé dans le domaine public.
En pratique, ils possèdent une efficacité et des effets indésirables équivalents à ceux de leur médicament biologique de référence.
L’AMM répond à des exigences réglementaires strictes qui visent à démontrer l’équivalence en termes de qualité pharmaceutique, d’efficacité clinique et de tolérance. Des études chez l’animal et chez l’homme démontrant la bioéquivalence sur le plan pharmacocinétique sont nécessaires à l’obtention de l’AMM.
Les bénéfices et les risques sont donc équivalents à ceux du médicament biologique de référence.

Qu’est-ce que le concept d’extrapolation ?
Les études de bioéquivalence sont généralement réalisées pour une seule indication du biomédicament de référence, considérée comme représentative. Pour les autres indications approuvées pour le médicament de référence, l’extrapolation des données d’efficacité et de sécurité peut toutefois être envisagée sous certaines conditions.
Le concept d’extrapolation n’est pas systématique et un biosimilaire peut donc avoir moins d’indications que le médicament de référence « le plus souvent faute d’études probantes d’efficacité et de sécurité dans l’indication concernée alors que le mécanisme d’action exige que ces études soient fournies », indique l’ANSM en 2016 dans son « Etat des lieux sur les biosimilaires ».

Quel est l’intérêt des biosimilaires ?
L’enjeu est double, à la fois de santé publique et économique. L’apport de médicaments biosimilaires facilite l’accès aux soins puisque l’augmentation du nombre de médicaments biologiques disponibles permet de limiter les tensions d’approvisionnement et de prévenir les ruptures de stock et/ou les accidents de production. Le maintien de l’accès aux traitements est a priori garanti pour les patients.
D’autre part, d’un point de vue économique, l’arrivée sur le marché de biosimilaires stimule la concurrence et induit une baisse des prix des médicaments biologiques tout en garantissant la sécurité et la qualité des traitements. Contrairement aux médicaments génériques, il n’y a pas encore de politique de prix systématisée lors de l’arrivée de biosimilaires sur le marché. Pour rappel, l’arrivée d’un médicament générique entraîne automatiquement une baisse du prix du princeps de 20 % (après 18 mois, une seconde décote est appliquée automatiquement : – 12,5 % pour le princeps et – 7 % pour le générique).
Toutefois, dans la perspective de l’arrivée de biosimilaires de plusieurs médicaments de référence entre 2017 et 2019, le Comité économique des produits de santé (CEPS) évoque des décotes d’au moins 30 % pour les biosimilaires et les médicaments de référence hospitaliers, et, en ville, des décotes d’au moins 20 % pour les médicaments de référence et d’au moins 40 % pour les biosimilaires. Des baisses de prix seront également à prévoir pour les biomédicaments de référence perdant leur brevet, même en l’absence de biosimilaires sur le marché (échéance des brevets de plusieurs biomédicaments de référence importants : Xolair et Roactemra en 2017, Humira en 2018, Simponi en 2024).
Dans un rapport de juillet 2017 intitulé « Améliorer la qualité du système de santé et maîtriser les dépenses, Propositions de l’Assurance maladie pour 2018 », l’Assurance maladie estime que l’arrivée de biosimilaires et la pratique systématique de l’interchangeabilité générerait des économies importantes. Par exemple, « l’interchangeabilité entre insuline glargine princeps (Lantus) et son biosimilaire (Abasaglar) générerait une économie totale estimée à 32 millions d’euros (avec un taux d’interchangeabilité de 100 %). Un taux de pénétration de 40 % d’Abasaglar générerait une économie de 6,36 millions d’euros. »

Qu’en est-il de la pharmacovigilance ?
Comme pour tous les autres médicaments, la sécurité des biosimilaires est cruciale et fait l’objet d’un suivi post-autorisation. Un plan de gestion des risques est élaboré pour chaque nouvelle AMM.
Le processus de déclaration d’effet indésirable est identique à celui des autres médicaments. 

En 2017, l’oncologie est de nouveau le secteur privilégié des nouveautés à l’hôpital avec 5 innovations. Ce sont ensuite les domaines de l’infectiologie et de la virologie qui sont à l’honneur avec 2 nouveaux antibiotiques et 2 antiviraux dans l’hépatite C. Cardiologie

 KENGREXAL
CangrélorChiesi
Le cangrélor est un antiagrégant plaquettaire antagoniste réversible du récepteur P2Y12 qui, à la différence du clopidogrel, du prasugrel et du ticagrélor, s’administre par voie intraveineuse. Son délai d’action est rapide et sa demi-vie courte, d’environ 3 à 6 minutes. Kengrexal, co-administré avec de l’acide acétylsalicylique, est indiqué pour la réduction des événements cardiovasculaires thrombotiques chez les patients adultes atteints de coronaropathie bénéficiant d’une intervention coronaire percutanée, n’ayant pas reçu d’inhibiteur oral des récepteurs P2Y12 avant cette intervention et chez qui la voie orale d’un tel traitement n’est ni faisable, ni souhaitable (patient intubé ou sédaté).
Le schéma thérapeutique est composé d’un bolus IV de 30 µg/kg, immédiatement suivi d’une perfusion IV de 4 µg/kg/minute.
Bolus et perfusion doivent être instaurés avant l’intervention et se poursuivre pendant au moins 2 heures ou toute la durée de l’intervention (maximum 4 heures). Le relais est ensuite pris par inhibiteur oral du P2Y12 pour un traitement chronique.
La Commission de la transparence a jugé que Kengrexal n’apportait pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V). La population cible estimée serait d’au maximum 4 000 patients par an.
endocrinologie

 PARSABIV
EtelcalcétideAmgen
L’ételcalcétide est un agent calcimimétique qui induit une diminution de la sécrétion de parathormone (PTH) en se liant au récepteur sensible au calcium et en l’activant. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate. Parsabiv est indiqué dans le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire chez les patients adultes hémodialysés atteints d’insuffisance rénale chronique. La dose initiale recommandée est de 5 mg en bolus IV 3 fois par semaine ajustée ensuite par titration dans un intervalle de doses compris entre 2,5 mg et 15 mg. En cas de séance d’hémodialyse programmée n’ayant pas lieu, la dose ne doit pas être administrée. La calcémie est mesurée au cours de la semaine suivant l’instauration du traitement et à chaque adaptation posologique. En cas de traitement antérieur par cinacalcet (Mimpara), une fenêtre thérapeutique de sept jours doit être observée. En dehors des hypocalcémies,les effets indésirables les plus fréquents sont de type contractures musculaires, diarrhées, nausées et vomissements, mais toutefois d’intensité légère et transitoires chez la majorité des patients.
Parsabiv est un traitement de seconde intention, en cas d’échec des traitements conventionnels déjà disponibles (chélateurs du phosphate, analogues de la vitamine D), qui se montre d’un point de vue biologique significativement plus efficace que Mimpara. Mais l’absence de données de morbi-mortalité liées à l’indication, et la plus grande fréquence des hypocalcémies et troubles cardiaques sous Parsabiv, amène la Commission de la transparence à considérer qu’il n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V). La population cible est d’au maximum 4 000 patients.

Gastro-entéro-hépatologie

 OCALIVA
Acide obéticholiqueIntercept Pharma
L’acide obéticholique est un acide biliaire primaire, agoniste du récepteur « farnesoid X ». Ocaliva est un médicament orphelin indiqué en deuxième intention dans le traitement de la cholangite biliaire primitive ou « cirrhose biliaire primitive », en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes insuffisamment répondeurs à l’AUDC ou en monothérapie en cas d’intolérance à l’AUDC. La dose initiale est de 5 mg/jour en prise unique, augmentée à 10 mg/jour après 6 mois si la tolérance le permet afin d’obtenir une réponse optimale. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont un prurit pour 63 % des patients et la fatigue pour un patient sur cinq. Si l’intensité du prurit est sévère, sa prise en charge passe par une réduction de dose de moitié, voire une suspension de traitement, ainsi que l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques. Les patients traités par AVK nécessitent une surveillance rapprochée de l’INR avec adaptation éventuelle de dose, l’adjonction de l’acide obéticholique pouvant abaisser ce paramètre. De même, l’utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP1A2 à marge thérapeutique étroite (théophylline) nécessite une surveillance rapprochée par risque de surdosage.
Compte tenu du critère de jugement uniquement biochimique et de l’absence de données de morbi-mortalité, la Commission de la transparence considère que dans l’attente des résultats complémentaires, Ocaliva n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) malgré le besoin médical non couvert. La population cible est estimée à 7 000 patients maximum.

Infectiologie

 XYDALBA
DalbavancineCorrevio
La dalbavancine est un nouvel antibiotique de la famille des glycopeptides, dérivé de la teicoplanine, indiqué dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous. Xydalba présente l’avantage de pouvoir être administré soit en une seule perfusion de 1 500 mg sur 30 minutes, soit fractionnée en 1 000 mg + 500 mg une semaine plus tard. En pratique, elle ne peut être proposée qu’en situation d’indication formelle d’un glycopeptide, uniquement en cas d’infection grave avec étiologie staphylococcique et résistance à la méticilline prouvée ou grandement suspectée. Sa longue demi-vie d’environ 15 jours offre une possibilité de séjour hospitalier écourté, mais dont l’impact n’est pas évalué. En dépit de la simplification du schéma thérapeutique et compte tenu de son profil d’activité, d’efficacité et de tolérance comparable à la vancomycine, l’ASMR a été jugée de niveau V. Le nombre de patients susceptibles de recevoir Xydalba sera très restreint.

 ZAVICEFTA
Ceftazidime, avibactampfizer
Zavicefta est une association de ceftazidime, céphalosporine de 3^e génération largement utilisée dans le traitement d’infections sévères à bacilles à Gram négatif et d’un nouvel inhibiteur de ß-lactamase non ß-lactamine, l’avibactam, qui possède une activité inhibitrice plus large que ceux actuellement disponibles. L’intérêt potentiel de Zavicefta réside donc dans son activité sur certaines bactéries à Gram négatif résistantes, permettant de traiter les patients atteints d’infections suspectées ou documentées à EBLSE (entérobactéries secrétrices de bêtalactamases à spectre étendu) ou à Pseudomonas aeruginosa, dans le cadre d’une stratégie d’épargne des carbapénèmes. La posologie est de 2 g/0,5 g toutes les 8 heures en perfusion IV de 2 h, nécessitant une adaptation chez les patients présentant une clairance à la créatinine estimée ≤ 50 ml/min. L’ASMR a été jugée de niveau IV, avec une population cible d’au maximum 28 000 patients.

Métabolisme

 KANUMA
Sebelipase alfaAlexion
Kanuma est la première enzymothérapie substitutive disponible pour le traitement à long terme de patients de tous âges ayant un déficit en lipase acide lysosomale. Il s’agit d’un traitement de première intention d’instauration la plus précoce possible, dans la perspective d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La dose est de 1 mg/kg en perfusion IV 1 fois par semaine chez le nourrisson jusqu’à 6 mois, pouvant être poussée à 3 mg/kg 1 fois par semaine en fonction de la réponse clinique, et de 1 mg/kg toutes les 2 semaines chez l’enfant et l’adulte. L’ASMR a été jugée de niveau III pour les déficits ayant débuté chez le nourrisson, et de niveau V dans les autres cas. La population cible serait de 220 enfants et adultes.

Neurologie

 SPINRAZA
NusinersenBiogen
Le nusinersen est un oligonucléotide antisens qui augmente le pourcentage d’inclusion de l’exon 7 dans les transcrits d’ARNm du gène SMN2 codant pour la protéine SMN, protéine de survie des motoneurones. Spinraza est indiqué dans le traitement de l’amyotrophie spinale 5q. La dose recommandée est de 12 mg/5 mL par voie intrathécale par ponction lombaire, avec 4 doses de charge à J0, J14, J28 et J63, puis une dose d’entretien tous les 4 mois. Céphalées, dorsalgies et vomissements sont les effets indésirables les plus fréquents.

Oncologie

 BESPONSA
Inotuzumab ozogamicinePfizer
L’inotuzumab ozogamicine est un anticorps monoclonal conjugué composé d’un anticorps anti-CD22 lié à la N-acétyl-gamma-calichéamicine, produit cytotoxique. Besponsa est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B CD22+ en rechute ou réfractaire. La posologie à la cure 1 est de 0,8 mg/m² à J1, 0,5 mg/m² à J8 et J15. Pour les cycles suivants, elle est réduite à 0,5 mg/m² J1, J8, J15 en cas de réponse complète. Pour les patients présentant une LAL avec chromosome Philadelphie (Ph+) il s’agit d’un traitement de seconde intention après échec à au moins un inhibiteur de tyrosine kinase.

 CABOMETYX
CabozantinibIpsen
Le cabozantinib est un inhibiteur de tyrosine kinase avec une activité dirigée contre les récepteurs MET, RET, AXL et VEGF. Il est indiqué en deuxième ligne dans le traitement du cancer du rein à cellule claire à un stade avancé, après thérapie ciblée antiangiogénique. La posologie usuelle est de 60 mg une fois par jour, à jeun, 1 h avant ou 2 h après un repas. Des réductions de dose à 40 mg puis à 20 mg par jour sont recommandées en cas d’apparition d’effets indésirables. En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise suivante est inférieur à 12 heures. Les effets indésirables les plus fréquents touchent la sphère digestive, avec des diarrhées, constipations, nausées, vomissements et perte d’appétit, et la sphère cutanée avec un syndrome main-pieds. Le traitement est aussi susceptible de générer de l’hypertension et une asthénie. Comme pour tout inhibiteur de tyrosine kinase, le potentiel d’interactions médicamenteuses est important, le cabozantinib étant substrat du CYP 3A4, du transporteur MRP2, et inhibiteur de la glycoprotéine-P.
Si une supériorité a été démontrée face à l’évérolimus (Afinitor) lui conférant une ASMR de niveau III, l’absence de données comparatives par rapport au nivolumab (Opdivo), médicament d’immunothérapie, ne permet pas de statuer sur la place actuelle de Cabometyx dans la stratégie thérapeutique. La population cible de Cabometyx est estimée de 3 000 à 4 200 patients par an.

 IBRANCE
PalbociclibPfizer
Le palbociclib est un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6 susceptible de réduire la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. Ibrance est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+/HER2-, en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou avec le fulvestrant chez les patientes prétraitées par hormonothérapie. Chez les femmes en pré ou péri ménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LH-RH. La posologie est de 125 mg en prise unique journalière de J1 à J21 suivis par 7 jours sans traitement. Les gélules doivent absolument être avalées intactes, au moment d’un repas. Co-administrés avec le palbociclib, la dose de létrozole est de 2,5 mg/j per os en continu au cours du cycle de 28 jours, et la dose de fulvestrant est de 500 mg IM J1, J15, J29, puis une fois par mois ensuite. Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à la toxicité hématologique du principe actif et peuvent nécessiter une réduction de dose. Le palbociclib est substrat et inhibiteur du CYP 3A4, inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l’OCT-1.
Chez les femmes ménopausées et sans atteintes viscérales symptomatiques menaçant le pronostic vital à court terme, Ibrance est un traitement de première ligne. Le gain en termes de survie sans progression obtenu par son ajout au létrozole (Femara) (+ 10,3 mois) ou au fulvestrant (Faslodex) (+ 5,4 mois), et l’absence de démonstration d’un gain en survie globale, lui confère une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV). La population cible est au maximum de 8 200 nouvelles patientes par an.

 NINLARO
IxazomibTakeda
L’ixazomib inhibe l’activité chymotrypsique de la sous-unité bêta 5 du protéasome 20S. Ninlaro, médicament orphelin, est le premier inhibiteur réversible du protéasome administré par voie orale à être indiqué en seconde intention dans le traitement du myélome multiple en association au lénalidomide (Revlimid) et à la dexaméthasone (Neofordex). La posologie recommandée est de 4 mg à J1, J8 et J15 suivis de 15 jours sans traitement. Ninlaro est pris à jeun au moins 1 h avant ou 2 h après un repas. L’ASMR a été jugée de niveau V par rapport à l’association lénalidomide + dexaméthasone, et la population cible serait d’environ 2 800 patients.

 VENCLYXTO
VénétoclaxAbbvie
Le vénétoclax est le premier inhibiteur de BCL-2, protéine anti-apoptotique fréquemment surexprimée notamment dans les leucémies lymphoïdes chroniques. L’inhibition de BCL-2 entraîne le relargage de protéines pro-apoptotiques et déclenche l’apoptose des cellules malignes. Venclyxto est indiqué en monothérapie dans le traitement de la LLC avec délétion 17p ou mutation TP53 chez les patients adultes inéligibles ou en échec à un inhibiteur BCR (ibrutinib), et en l’absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients en échec à la fois d’une chimio-immunothérapie et d’un inhibiteur BCR.
La dose initiale est de 20 mg/j pendant 7 jours, progressivement augmentée sur une période de 5 semaines jusqu’à la dose quotidienne recommandée de 400 mg par jour.
L’ASMR a été jugée de niveau V, positionnant le vénétoclax comme traitement de recours de 2^e ligne et plus. La population cible serait au maximum de 1 000 patients.

Virologie

 EPCLUSA
Sofosbuvir, velpatasvirGilead
Le sofosbuvir est un inhibiteur de la polymérase NS5B du virus de l’hépatite C (VHC) et le velpatasvir est un inhibiteur de la polymérase NS5A. Epclusa est la première association fixe de deux antiviraux d’action directe, ayant une activité chez tous les patients infectés par le VHC quels que soient le génotype viral (1 à 6) et le stade de fibrose. La durée de traitement est de 12 semaines chez tous les patients, sans adjonction de ribavirine sauf pour les génotypes 3 avec cirrhose compensée et ceux ayant une maladie hépatique décompensée. La durée de traitement est augmentée à 24 semaines pour les patients en échec d’un précédent traitement à base d’inhibiteur NS5A. La posologie est d’un comprimé à 400 mg/100 mg/jour per os, pris au moment ou en dehors d’un repas. Le potentiel d’interactions médicamenteuses est important. Le velpatasvir est inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l’OATP, et le sofosbuvir et le velpatasvir sont substrats de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP, ainsi que des CYP 3A4, 2C8 et 2D6.
Les effets indésirables les plus souvent rapportés sont de type maux de tête, fatigue et nausées, mais avec une fréquence similaire au placebo.
La Commission de la transparence considère qu’Epclusa apporte, au même titre que les autres antiviraux d’action directe disponibles (Harvoni, Daklinza, Olysio, Viekirax, Exviera), une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients adultes infectés par le VHC de génotypes 1 à 6.
La population cible serait d’environ 60 000 personnes et pourrait augmenter les prochaines années si des actions de dépistage étaient mises en œuvre.
 ZEPATIER
Elbasvir, grazoprévirMSD
Le grazoprévir est un inhibiteur de la protéase NS3A/4A du VHC et l’elbasvir est un inhibiteur de la polymérase NS5A. Zepatier est une association fixe de deux antiviraux d’action directe, ayant une activité chez les patients infectés par le VHC génotypes 1 et 4. La durée de traitement est de 12 semaines sans adjonction de ribavirine, à l’exception des patients de génotypes 1a ou 4, ayant un taux d’ARN-VHC initial > 800 000 UI/mL, pour lesquels l’adjonction de ribavirine et une prolongation de la durée de traitement à 16 semaines sont recommandées. La posologie est d’un comprimé à 50 mg/100 mg/jour. Le potentiel d’interactions médicamenteuses est grand, dans la mesure où le grazoprévir est substrat de l’OATP et de la BCRP, que l’elbasvir est inhibiteur du CYP3A4 et que les deux sont substrats de la P-gp et du CYP3A4 et inhibiteurs de la BCRP. Les effets indésirables les plus fréquents sont de type fatigue et céphalées.
La Commission de la transparence considère que Zepatier apporte, au même titre que les autres antiviraux d’action directe disponibles, une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patients adultes infectés par le VHC de génotypes 1 et 4. La population cible est estimée à environ 40 000 personnes. 