Dans l’hépatite C chronique

INDICATIONS

Traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C chez les adultes.

POSOLOGIE

Un comprimé une fois par jour, à prendre avec de la nourriture. En raison de son goût amer, le comprimé ne doit pas être croqué ni écrasé.

La durée du traitement est de 8 ou 12 semaines selon le génotype du virus, la présence ou non d’une cirrhose et les antécédents de traitement par antiviraux à action directe.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un des actifs ou à l’un des excipients. Vosevi contient du lactose contre-indiquant son emploi chez les patients qui présentent une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose/galactose.

Co-administration avec des médicaments inducteurs puissants de la P-gp et/ou des médicaments inducteurs puissants du CYP450 (rifampicine, millepertuis, phénytoïne…) : risque de réduction de l’efficacité de Vosevi.

Co-administration avec la rosuvastatine ou le dabigatran : augmentation de la concentration de ces molécules.

Co-administration avec des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs : risque d’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT).

Vosevi n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

L’utilisation de Vosevi pendant la grossesse n’est pas recommandée, et le médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Vosevi étant contre-indiqué avec les médicaments contenant de l’éthinylestradiol, des méthodes de contraception alternatives (non hormonales, ou avec progestatif seul) doivent être utilisées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des maux de tête, des diarrhées et des nausées.

Myalgies, douleurs abdominales, baisse de l’appétit et vomissements sont également fréquents.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L’utilisation concomitante de l’amiodarone se fera seulement en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques (risque de bradycardie sévère et de troubles de la conduction nécessitant une surveillance étroite).

La co-administration avec des inducteurs modérés de la P-gp (oxcarbazépine, éfavirenz) n’est pas recommandée (risque de diminution des concentrations plasmatiques de Vosevi). Il en est de même pour les inhibiteurs puissants de l’OATP1B comme la ciclosporine.

SURVEILLANCE PARTICULIÈRE

Le dépistage du virus de l’hépatite B doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement en raison du risque de réactivation du VHB chez les patients coinfectés par le VHB/VHC. 

DITES-LE AU PATIENT

– Si une dose a été oubliée et que l’oubli date de moins de 18 heures, prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. Si l’oubli date de plus de 18 heures, attendre et prendre la dose suivante comme prévu.
– En cas de vomissements dans les 4 heures qui suivent la prise, prendre un autre comprimé. Au-delà de 4 heures, la prise d’une autre dose n’est pas nécessaire.
– Une surveillance étroite de l’INR est recommandée chez les patients traités par AVK, en raison de modifications de la fonction hépatique.

FICHE TECHNIQUE

Sofosbuvir 400 mg, velpatasvir 100 mg et voxilaprévir 100 mg pour un comprimé pelliculé beige en forme de gélule, flacon de 28 : 14 424,12 €, remb. SS à 100 %, AMM : 34009 301 102 8 7.
Gilead : 01 46 09 41 00
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

L’AVIS DE LA HAS

• Service médical rendu important

• Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)

• Population cible estimée à 50 000 personnes

DÉLIVRANCE

• Liste I

• Médicament à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie

L’HÉPATITE C

En France, près de 200 000 personnes seraient atteintes par une infection chronique du virus de l’hépatite C.

Qu’est-ce que c’est ?
L’hépatite C est une maladie virale dont la transmission se fait essentiellement par voie sanguine. Le mode de contamination le plus fréquent est la toxicomanie intraveineuse et nasale, les autres voies de transmission (sexuelle, materno-fœtale lors de l’accouchement ou l’exposition accidentelle au sang) étant plus rares.
En dehors de ces comportements, différents facteurs de risque sont identifiés : pays d’origine à forte prévalence du virus de l’hépatite C, infection par le VIH et précarité sociale.
L’infection aiguë, le plus souvent asymptomatique, évolue soit vers une guérison spontanée dans un délai de six mois (15 à 35 % des cas), soit vers la chronicité (65 à 85 % des cas).
L’infection chronique se manifeste par des symptômes hépatiques allant de la fibrose à la cirrhose, avec un risque de cirrhose compris entre 15 et 30 % après 20 ans d’évolution de la maladie, et extrahépatiques (fatigue, syndrome sec…).
Quels sont les différents génotypes du VHC ?
Le virus de l’hépatite C, dont le génome est un ARN, présente une grande variabilité génétique.
Les fréquences des 7 génotypes majeurs identifiés varient en fonction de la localisation géographique. En France, les génotypes 1a et 1b sont les plus fréquents, représentant 61 % des cas. Le génotype 3 qui concerne 19 % des patients en France est associé à un risque plus élevé de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Les autres génotypes, 2 (9 %), 4 (9 %), 5 (2 %) et 6 (moins de 1 %) sont plus rares en France.

Delphine Guilloux

PHARMACOLOGIE

1 COMMENT AGIT LE MÉDICAMENT ?

Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l’ARN polymérase NS5B du virus de l’hépatite C (VHC), essentielle à sa réplication. Cette prodrogue d’un nucléotide subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l’uridine triphosphate qui peut être incorporé dans l’ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme « terminateur » de chaîne, bloquant donc son élongation.
Le velpatasvir est un inhibiteur du complexe de réplication virale NS5A.
Le voxilaprévir est quant à lui un inhibiteur de la phosphoprotéine non structurale NS3/4A nécessaire à l’activité de l’ARN polymérase et donc à la réplication du virus.

2 SON ACTION EST-ELLE ORIGINALE ?

Le sofosbuvir est également commercialisé isolément (Sovaldi). D’autres anti-VHC partagent son mode d’action, comme le dasabuvir (Exviera, commercialisation arrêtée à l’hôpital en octobre prochain).
Le velpatasvir est associé en bithérapie au sofosbuvir dans Epclusa. Il existe de nombreux autres inhibiteurs NS5A : daclatasvir (Daklinza), elbasvir (in Zepatier), lédipasvir (in Harvoni), ombitasvir (in Viekirax, commercialisation arrêtée à l’hôpital en octobre prochain) ou pibrentasvir (in Maviret).
Le voxilaprévir a un mode d’action analogue à celui du siméprévir (Olysio), du paritaprévir (in Viekirax), du grazoprévir (in Zepatier), du glécaprévir (in Maviret).

3 QUEL EST LE VERDICT DES ÉTUDES CLINIQUES ?

L’efficacité et la tolérance de Vosevi ont été évaluées (2017) sur 4 études de phase III chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 à 6, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, non coinfectés par le VIH ou le VHB :
– Deux études chez des sujets préalablement traités par antiviral à action directe (AAD), l’une vs placebo (POLARIS-1, traités par un inhibiteur de la NS5A) et la deuxième vs Epclusa pendant 12 semaines (POLARIS-4 traités par un AAD sans inhibiteur de la NS5A) ;
– Deux études chez des sujets naïfs de traitement par AAD vs Epclusa pendant 12 semaines (POLARIS 2 et 3).
Le critère principal de jugement était la réponse virologique soutenue, définie par un ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement a été de 8 à 12 semaines, sans adjonction de ribavirine.
Les taux de RVS12 ont été > 90 % dans toutes les études et groupes d’inclusion : 96 % (Vosevi) vs 0 % (placebo) dans POLARIS-1, 97,3 % (Vosevi) vs 90,1% (Epclusa) dans POLARIS-4 (RVS12 plus élevée avec Vosevi pour les génotypes 1a et 3), 96 % sur le génotype 3 dans les groupes Vosevi et Epclusa (POLARIS-3). Vosevi administré sur 8 semaines n’a pas démontré sa non-infériorité sur Epclusa administré sur 12 semaines (POLARIS-2)
L’intérêt de Vosevi vs Epclusa ou autres alternatives disponibles est la réduction de la durée du traitement, notamment pour le génotype 3 (8 semaines) et son efficacité chez le sujet en échec des AAD, avec une durée de traitement de 12 semaines quel que soit le génotype viral. Vosevi contient par contre un inhibiteur NS3/4A non recommandé en cas de maladie hépatique décompensée, contrairement à Epclusa.
Denis Richard