Dans les leucémies

INDICATION

Iclusig, composé de ponatinib, est indiqué chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique, en phase chronique, phase accélérée ou phase blastique en cas de mutation T315l, de résistance ou d’intolérance au dasatinib (Sprygcel) ou au nilotinib (Tasigna).

Il est aussi indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie, en cas de mutation T315l, de résistance ou d’intolérance au dasatinib.

POSOLOGIE

Initialement, la posologie recommandée est de 45 mg de ponatinib, une fois par jour. Le traitement est poursuivi tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable n’apparaît. En l’absence de réponse hématologique complète après 3 mois de traitement, l’arrêt d’Iclusig doit être envisagé.

En cas de toxicité hématologique et extra-hématologique, des ajustements de la posologie voire une interruption de traitement doivent être envisagés.

Les comprimés doivent être avalés entiers, ni écrasés ni dissous. Ils peuvent être administrés au moment ou en dehors des repas.

Prudence lors de l’administration chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère et en cas d’insuffisance rénale terminale ou de clairance de la créatinine estimée à moins de 50 ml/mn.

CONTRE-INDICATIONS

L’hypersensibilité au ponatinib ou à un excipient (présence de lactose) contre-indique le traitement.

Iclusig ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, de revascularisation ou d’accident vasculaire cérébral, sauf si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Iclusig ne doit être utilisé durant la grossesse que lorsque cela est absolument nécessaire. La patiente doit être informée d’un risque potentiel (inconnu).

En l’absence d’informations sur l’excrétion du ponatinib dans le lait maternel, l’allaitement doit être interrompu durant le traitement.

Les femmes en âge de procréer et les hommes traités par Iclusig ne doivent pas concevoir d’enfant durant le traitement. En l’absence d’études d’interactions entre le ponatinib et les contraceptifs oraux systémiques, une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Parmi les effets indésirables très fréquents, on note des signes généraux (perte de l’appétit, asthénie, insomnie, œdème périphérique, pyrexie, céphalées, étourdissements), des algies (douleur osseuse, arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale, spasmes musculaires) et des symptômes gastro-intestinaux (douleur abdominale, diarrhée, vomissements, constipation, nausées).

Surviennent également très fréquemment des anomalies sanguines et biochimiques (anémie, thrombopénie, neutropénie, taux de lipase augmenté, augmentation d’ALAT et ASAT), une hypertension artérielle, des signes d’affections respiratoires (dyspnée, toux, infection des voies respiratoires hautes) et des signes cutanés (éruption cutanée transitoire, sécheresse cutanée).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le ponatinib est métabolisé par le CYP3A4.

Eviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis).

Une réduction de la posologie initiale d’Iclusig à 30 mg doit être envisagée en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, indinavir, ritonavir, saquinavir, itraconazole, kétoconazole, télithromycine, voriconazole, jus de pamplemousse).

Le ponatinib étant, in vitro, inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), une surveillance clinique étroite est recommandée en cas d’administration de substrats de la P-gp (digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (méthotrexate, rosuvastatine).

SURVEILLANCE PARTICULIÈRE

Dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation du traitement. Consultation d’un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration pour les patients présentant une sérologie VHB + ou lorsque la sérologie devient positive au cours du traitement.

Suivi des patients porteurs du VHB jusqu’à plusieurs mois après la fin du traitement.

Avant l’instauration d’Iclusig, l’état cardiovasculaire (antécédents et examen clinique) doit être évalué, et les facteurs de risque cardiovasculaires doivent être contrôlés et pris en charge. Surveillance cardiovasculaire à poursuivre durant le traitement.

Hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis chaque mois.

Surveillance de la tension artérielle et prise en charge, si nécessaire.

Surveillance des symptômes évocateurs d’insuffisance cardiaque.

Contrôle du taux de lipase sérique toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois, puis périodiquement. §

DITES-LE AU PATIENT

– Prudence lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. La prise d’Iclusig a, en effet, été associée à une léthargie, des étourdissements et une vue trouble.
– Eviter la consommation de jus de pamplemousse, puissant inhibiteur du métabolisme du CYP3A4.
– Une baisse de la vision ou un trouble de la vue nécessite la réalisation d’un examen ophtalmologique (incluant un fond d’œil) afin de détecter une éventuelle occlusion vasculaire.

FICHE TECHNIQUE

Ponatinib, comprimé pelliculé, remb. SS à 100 %, 5 611,64 €.
5 mg, boîte de 60 comprimés, AMM : 34009 274 197 6 8
45 mg, boîte de 30 comprimés, AMM : 34009 274 198 2 9
Ariad Pharmaceuticals : 08 05 22 00 62
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

L’AVIS DE LA HAS

• Service médical rendu important

• Amélioration du service médical rendu modérée (niveau III) en présence de mutation T315l. En l’absence de cette mutation, amélioration du SMR mineure (niveau IV) dans la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) et pas d’amélioration (niveau V) dans la leucémie myéloïde chronique

• Population cible de 110 à 230 patients/an

DÉLIVRANCE

• Prescription initiale hospitalière semestrielle

• Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie, en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie

• Surveillance particulière durant le traitement

LA LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE

Les syndromes myéloprolifératifs chroniques sont caractérisés par une hyperplasie des lignées myéloïdes : granulocytaire, érythrocytaire et mégacaryocytaire avec prédominance de l’une d’elles. Dans la leucémie myéloïde chronique ou LMC, l’hyperplasie prédomine au niveau de la lignée granulocytaire.

Qu’est-ce que la LMC ?
Dans plus de 95 % des cas, la LMC est caractérisée par la présence du chromosome Philadelphie, qui résulte d’une translocation réciproque entre deux chromosomes. Cette anomalie chromosomique entraîne la formation d’une tyrosine-kinase responsable d’une prolifération des polynucléaires. Si l’étiologie de la LMC est inconnue, l’exposition à des radiations ionisantes serait un facteur de risque. Elle n’est pas héréditaire. Le nombre de nouveaux cas par an est estimé entre 650 et 1 300. La LMC est légèrement plus fréquente chez l’homme. L’âge médian au moment du diagnostic est de 53 ans.

Quels sont les signes cliniques ?
Sans traitement, la LMC débute par une phase chronique (4 à 5 ans), évolue vers une phase d’accélération (3 à 18 mois) puis une phase de transformation en leucémie aiguë, mortelle. La phase chronique peut être asymptomatique ou caractérisée par des symptômes non spécifiques (asthénie, anorexie, perte de poids, anémie, sueurs nocturnes). Durant la phase d’accélération, les symptômes sont plus fréquents : altération de l’état général, amaigrissement, fièvre, hémorragies. La phase de transformation est marquée par une intensification des signes cliniques avec douleurs osseuses, troubles digestifs, douleurs liées à l’hépatosplénomégalie et adénopathies.

PHARMACOLOGIE

1 COMMENT AGIT LE MÉDICAMENT ?

Le chromosome de Philadelphie caractérisant la leucémie myéloïde chronique (LMC) résulte d’une translocation réciproque voyant deux segments des chromosomes 9 et 22 échanger leur place : il en découle la fusion d’une partie du gène BCR (Breakpoint cluster region) du chromosome 22 avec une partie du gène ABL (Abelson) du chromosome 9. La protéine de fusion issue de ce gène, dite « protéine BCR-ABL », a une activité tyrosine kinase augmentée par rapport à celle de la protéine exprimée normalement, et agit sans activation préalable. Elle accélère la vitesse de division et de prolifération cellulaires et inhibe la réparation de l’ADN, causant une instabilité génomique à l’origine de la crise blastique de la LMC.
Le ponatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) issue du gène BCR-ABL (ITK-BCR-ABL). Il possède des éléments structurels (triple liaison carbone-carbone) lui conférant une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et à ses formes mutantes.

2 SON ACTION EST-ELLE ORIGINALE ?

Le ponatinib est un ITK-BCR-ABL appartenant à une famille pharmacologique inaugurée par l’imatinib (Glivec) à la fin des années 1990 et largement étoffée depuis.
Il surmonte les mutations de résistance à l’imatinib (Glivec), au dasatinib (Sprycel) et au nilotinib (Tasigna), expliquant son intérêt. Développé comme le bosutinib (Bosulif), il s’adresse au même stade de résistance de la LMC.

3 QUEL EST LE VERDICT DES ÉTUDES CLINIQUES ?

L’efficacité et la tolérance du ponatinib ont été évaluées dans une étude (PACE) de phase II non comparative sur des patients atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC), en phase accélérée (LMC-PA) ou en phase blastique (LMC-PB) ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), et présentant une résistance ou une intolérance au dasatinib ou au nilotinib ou exprimant la mutation T315I. Les résultats sont issus d’un suivi de 9,9 mois.
LMC-PC. Une réponse cytogénétique majeure a été observée dans 53,9 % des cas (48,8 % dans la cohorte de patients résistants ou intolérants au dasatinib ou au nilotinib ; 70,3 % dans la cohorte présentant la mutation T315I).
LMC-PA. Une réponse hématologique majeure a été observée dans 57,8 % des cas (60 % dans la cohorte de patients résistants ou intolérants au dasatinib ou au nilotinib ; 50 % dans la cohorte de patients présentant la mutation T315I).
LMC-PB ou LAL Ph+. Une réponse hématologique majeure a été observée dans 34 % des cas (35,4 % dans la cohorte de patients résistants ou intolérants au dasatinib ou au nilotinib ; 32,6 % dans la cohorte de patients présentant la mutation T315I).
Les données d’efficacité avec un recul de 27,9 mois ont montré qu’environ un tiers des patients inclus était maintenu sous traitement par ponatinib.
Mécanisme d’action du ponatinib 1) Expression d’un gène aberrant. Un fragment du chromosome 9 et un autre du chromosome 22 sont cassés et changent respectivement de place. Un gène de fusion aberrant, appelé BCR-ABL, est formé sur le chromosome 22 lorsque vient s’y fixer le morceau migrant du chromosome 9. Ce nouveau chromosome 22 est appelé «   chromosome Philadelphie   » ou «   translocation Philadelphie   ». La cause de cette translocation demeure inconnue. Ce gène code la synthèse d’une oncoprotéine, dite BCR-ABL qui exprime une activité enzymatique de tyrosine-kinase aberrante et perturbe fortement le métabolisme cellulaire. Elle est associée à la LMC dont elle conditionne l’émergence et le développement. 2) Inhibition de l’activité biologique associée à l’expression du gène. Le ponatinib, comme les autres inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK), se fixe sur le site catalytique de cette protéine et inhibe son fonctionnement. Les substrats de l’enzyme ne sont dès lors plus correctement phosphorylés : ils ne peuvent plus agir sur leurs effecteurs. La cascade de signalisation cellulaire est bloquée, d’où l’action anticancéreuse. Denis Richard