Un médicament à marge thérapeutique étroite

Différentes explications

Il existe plusieurs raisons pouvant expliquer le fait que la marge thérapeutique d’un médicament soit étroite, toutes ces raisons étant liées à la métabolisation du médicament.

•Forte liaison à l’albumine plasmatique. Seule la fraction du médicament non liée à l’albumine plasmatique est efficace dans l’organisme. Si un deuxième médicament a une plus forte affinité pour l’albumine, il « déplace » en partie le premier et augmente sa concentration plasmatique et tissulaire. Par exemple : les AVK sont déplacés par les sulfamides antidiabétiques, entraînant un risque d’hémorragie.

•Modification de l’activité des cytochromes. Classiquement, les médicaments sont éliminés par un ou par plusieurs cytochromes, qui peuvent prendre le relais les uns des autres. Les cytochromes sont d’une certaine façon « les éboueurs » des médicaments. Diminution de l’activité des cytochromes : si un médicament n’est métabolisé que par un seul type de cytochrome, dès que celui-ci est « occupé » à métaboliser une autre substance (appelée inhibiteur enzymatique), ses capacités seront dépassées. Chaque médicament sera beaucoup moins bien épuré et la concentration de chacun augmentera. Par exemple : le miconazole diminue l’élimination des AVK (anticoagulants), entraînant un risque de surdosage, donc d’hémorragie). Augmentation de l’activité : à l’inverse, un médicament interférant peut « activer » le cytochrome « éboueur ». C’est un inducteur enzymatique. Le cytochrome devient un « super-cytochrome » qui épure davantage et plus rapidement le médicament. Celui-ci voit sa concentration diminuer jusqu’à des seuils inefficaces. Par exemple : le millepertuis accélère l’élimination des AVK, entraînant un risque de sous-dosage, donc de récidive de thrombose veineuse.

Conduite à tenir

•Vérifier les interactions avec le traitement en cours et ceux prescrits par d’autres médecins, ainsi que l’automédication (ibuprofène, aspirine). Déconseiller le millepertuis (inducteur enzymatique) et le jus de pamplemousse (inhibiteur enzymatique).

•Vérifier que la surveillance (concentration plasmatique, paramètres de suivi…) est faite.

•Vérifier l’observance et, donc, que le traitement est bien supporté par le patient, pour éviter un arrêt prématuré en raison d’effets secondaires gênants. •

Particularités •

Sont considérés comme médicaments à marge thérapeutique étroite (MTE) des substances pour lesquelles la dose efficace est proche de la dose toxique et de la dose inefficace.

• En pratique, la notion de MTE est importante si le médicament a une activité thérapeutique majeure, c’est-à-dire s’il y a un risque vital ou d’évolution grave s’il n’est pas donné à la bonne posologie.

• Par exemple, un anticoagulant doit impérativement être donné à la posologie exacte : risque d’hémorragie grave en cas de surdosage et de récidive de thrombose veineuse en cas de sous-dosage. C’est un médicament à MTE.

Repères

Les médicaments à marge thérapeutique étroite appartiennent à des classes pharmacologiques très différentes. Il est difficile de les lister tous. Nous pouvons citer les anticoagulants, les immunosuppresseurs, les inhibiteurs des protéase… (voir tableau)