Panique sur les génériques

Vous l’avez tous constaté. « Depuis 6 mois à un an, on constate un retour vers la prescription de médicaments de marque, relève Geneviève Gilbert, pharmacienne à La Rocque-d’Anthéron (13). Les clients nous signalent parfois que leur médecin est contre le générique, quand ce n’est pas l’ordonnance elle-même qui interdit expressément la substitution ? ». Le rejet du générique est l’occasion pour certains médecins de réaffirmer leur liberté de prescription et de contourner la substitution qu’ils jugent extérieure à leurs fonctions. Mais c’est leur manque d’information sur les conditions de l’octroi d’AMM des génériques, leur fabrication, leur équivalence au princeps et l’impact de leurs excipients qui les rendent le plus souvent hésitants à prescrire en DCI. Le 14 février dernier, le rapport de l’Académie nationale de médecine(1) s’est fait l’écho de ces réticences, suivi de près par des témoignages d’associations de patients. Certaines idées fausses doivent être corrigées.

Le générique n’est pas un sous-médicament. Scandale du Mediator, production précipitée et jugée démesurée par certains des vaccins contre la grippe A… Les épisodes sanitaires des dernières années ont rendu le patient méfiant face à son médicament. Considéré comme potentiellement nocif, il apparaît surtout comme un générateur de profit d’une industrie sans scrupule. Le médicament a rejoint le rang des autres produits de consommation de masse vendus par des commerciaux décomplexés. « À partir de là, des amalgames se créent, explique Francis Liaigre, préparateur et fondateur du site Pharméchange. La communication sur le générique n’a mis en avant que l’aspect prix, ce qui était une erreur. Un médicament moins cher est assimilé à un médicament bradé, de mauvaise qualité, un sous-produit. » D’autant que « l’argument du prix ne permet pas de séduire un patient qui n’est pas habitué à payer », remarque Corinne Parfond, pharmacien gérant en établissement de santé. « La mise en œuvre du dispositif “tiers payant contre générique”, qui consiste à refuser l’avance des frais au patient qui s’oppose à la substitution, a d’ailleurs été freinée par la menace des patients de changer de pharmacie, ajoute Marjorie Thiriat, préparatrice en Meurthe-et-Moselle (54). Les patients ont davantage confiance en l’original qu’en la copie imparfaite. » En effet, comme le reconnaît l’Afssaps, « le générique n’est pas la copie conforme du médicament de référence ». Certaines différences sont tolérées, mais à condition qu’elles n’affectent pas la bioéquivalence entre spécialités de référence et génériques. L’Afssaps considère que « la bioéquivalence est établie lorsque la vitesse et le taux d’absorption de la substance active ne diffèrent pas de plus de +/– 20 % » et que « cet écart n’aurait pas de conséquences cliniques ». Le doute porte aussi sur les excipients. Ils peuvent être différents du médicament princeps et seraient susceptibles de provoquer effets indésirables ou réactions allergiques chez certains patients. En pratique, « la formulation en excipients est parfois protégée dans le cadre d’un brevet de formulation. Cette protection complémentaire retarde d’autant la possibilité de fabriquer un générique à excipients identiques, explique Catherine Bourrienne-Bautista, déléguée générale du Gemme (Générique même médicament). Mais une autre raison explique l’utilisation d’excipients différents. Comme l’a rappelé le directeur de l’Afssaps, Dominique Maraninchi, le 15 février dernier à l’Assemblée nationale, les génériques sont commercialisés vingt ans après le princeps ; ils bénéficient donc parfois d’une avancée de la pharmacologie. Les excipients sont alors volontairement différents, car plus modernes. » Cette variation d’excipients n’affectant pas l’efficacité du traitement.

Éviter la confusion. En dépit de ces précisions scientifiques, la substitution rencontre des limites auprès de la personne âgée polymédiquée qui a ses propres repères. « La personne âgée se réfère souvent à la forme du comprimé ou à la couleur de la boîte. Or, ces aspects qui varient d’un générique à l’autre sont systématiquement différents de ceux du princeps », regrette Corinne Parfond, pharmacienne. La substitution peut alors être source de confusion et s’avérer dangereuse. Une situation qui n’a pas échappé aux pouvoirs publics. « Dans un souci de santé publique, la convention [qui lie pharmaciens et Assurance maladie et définit les conditions du tiers-payant] pourrait inciter les pharmaciens à maîtriser la stabilité de la substitution envers les patients les plus âgés », a indiqué l’Union nationale des caisses d’Assurance maladie (Uncam). Avec la même préoccupation, le Gemme, dans son communiqué du 19 janvier 2012, s’est réjoui du « vote d’une mesure permettant une présentation équivalente [du générique] par rapport au princeps ». Catherine Bourrienne-Bautista explique que « les droits de propriété intellectuels portant sur l’apparence du médicament étaient jusque-là protégés sans limite dans le temps. La loi relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé du 29 décembre 2011 a mis un terme à cette règle. Désormais, ces caractéristiques seront “libres de droit” en même temps que l’expiration du brevet portant sur la molécule du médicament. » Seul hic : cette loi n’a qu’une portée nationale alors que bon nombre de médicaments commercialisés en France font l’objet d’une AMM européenne ou obtenue dans un autre pays de l’Union. Le Gemme serait favorable à une harmonisation communautaire de cette mesure.

Princeps ou génériques à marge thérapeutique étroite à substituer avec vigilance. Certaines études ou observations ont pu semer le doute sur l’efficacité du générique, et sur son équivalence thérapeutique au princeps. Elles concernent les médicaments à marge thérapeutique étroite pour lesquels une infime variation de dosage peut avoir une influence sur l’efficacité du traitement. Concernant ces produits, l’Afssaps affirme que l’écart toléré entre la biodisponibilité du princeps et celle du générique est réduit à +/– 10 %. Un écart minime. Pourtant, « pour les cas les plus sensibles comme celui d’un cancer thyroïdien ou d’une femme enceinte traitée par Lévothyrox, j’assortis systématiquement mes prescriptions de la mention “non-substituable”, reconnaît Stéphane Schneebeli, endocrinologue. Une précaution légitime. Le 23 janvier dernier, l’Afssaps a en effet déclaré que « les spécialités contenant de la lévothyroxine faisaient actuellement l’objet d’une enquête de pharmacovigilance, en raison du risque potentiel de perturbation de l’équilibre thyroïdien après substitution du Lévothyrox par un générique et inversement ». En 2008, l’agence avait également indiqué qu’une surveillance attentive du patient en cours de traitement était particulièrement nécessaire en cas de changement de spécialité à base de fentanyl, « afin de prévenir tout risque de surdosage ou de sous-dosage », notamment chez l’enfant et la personne âgée. Pour autant, ces recommandations ne remettent pas en cause l’emploi des génériques, mais réclament une plus grande vigilance lors de la substitution.

Des évaluations rassurantes et des amalgames. En 2009, le lancement du clopidogrel avec un sel différent de l’original avait semé un doute sur son équivalence au Plavix, et en avait limité la substitution(3). « Selon la définition européenne, les différents sels, esters, éthers, isomères, mélange d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont considérés comme un même principe actif », rappelle dans son rapport l’Académie nationale de médecine, qui considère que « le changement de sel augmente la fluctuation de biodisponibilité et peut compliquer la substitution ». Une opinion qui semble partagée par certains prescripteurs. Le taux de substitution du Plavix est ainsi passé de 68 % en mars 2010 à 62 % en juin 2011. Sa prescription est « systématiquement accompagnée de la mention “non-substituable” par certains médecins », souligne Marjorie Thiriat. Sur ce sujet, l’Afssaps met en avant une importante enquête, effectuée en 2011, concernant une quarantaine de génériques du Plavix ayant une AMM européenne ou nationale qui n’a soulevé aucun problème lié à la substitution. Certains soupçonnent une pression du laboratoire… Médicament le plus remboursé en 2009, le Plavix est générateur de gains. Il a coûté 625 millions d’euros à l’Assurance maladie en 2008. La pratique de non-substitution est également observée « sur les prescriptions de traitements antiépileptiques, comme le Neurontin ou la Depakine », ajoute Geneviève Gilbert, adjointe. En 2007, des suspicions de cas de déséquilibre de la maladie épileptique après traitement par générique avaient conduit l’Afssaps à mener une évaluation. Celle-ci avait conclu à l’absence de lien établi entre la prise du médicament générique et la recrudescence des crises observées(4), alors imputée aux particularités de la maladie (épilepsie pharmacorésistance, anxiété anticipatoire pouvant être accentuée par la substitution…). L’Afssaps avait alors rappelé aux prescripteurs la nécessité d’introduire un dialogue sur la substitution avec le patient. Une anxiété particulière constatée pouvant justifier d’apposer la mention « non-substituable » sur l’ordonnance. Des antibiotiques injectables génériques sont aussi dans le viseur de l’Académie nationale de médecine qui fait état d’une étude démontrant un manque d’efficacité. Catherine Bourrienne-Bautista rappelle que « les produits en cause ne sont pas commercialisés en France, mais seulement en Amérique latine. Il ne faut pas faire d’amalgame. Transposer les résultats de cette étude aux antibiotiques utilisés en France serait inapproprié ».

Une AMM de qualité pour le générique. L’autorisation de mise sur le marché du générique est accordée « après une simple étude de bioéquivalence, sur un groupe restreint de 12 à 36 volontaires sains », indique l’Académie de médecine dans son rapport. Le générique est effectivement soumis à une procédure d’évaluation simplifiée, car « le médicament de référence a déjà fait la preuve de son efficacité lors des essais cliniques, explique l’Afssaps. Les laboratoires qui déposent une demande d’AMM pour un générique peuvent donc s’appuyer sur les résultats d’études déjà menées ». Un assouplissement procédural qui ne dispense pas le générique de respecter les mêmes critères de qualité que son princeps. Le dossier de demande d’AMM pour le générique doit apporter la preuve de sa similarité à la spécialité de référence, par des études comparatives et la démonstration d’une bioéquivalence. Il doit préciser l’origine, le mode d’obtention et la spécification des matières premières. Les modalités de fabrication et de contrôle du produit fini doivent par ailleurs correspondre à des méthodes validées, permettant de garantir la reproductibilité de la qualité du médicament d’un lot à l’autre et le maintien de cette qualité par des études de stabilité. L’Académie de médecine reconnaît elle-même que « les spécialités génériques sont soumises aux mêmes degrés d’exigence et de qualité que ceux des spécialités de référence », et que cette qualité a été vérifiée lors des contrôles de l’Afssaps menés entre 1999 et 2006 sur mille six cent cinquante-huit spécialités. Ceux-ci avaient conclu à un taux de non-conformité de 9,6 % sur les génériques, contre 6 % concernant le princeps. Une différence jugée « non significative ». Quant à la pharmacovigilance, elle porte aussi bien sur le princeps que sur le générique. « Les remontées sont moins nombreuses sur les génériques qui bénéficient d’un recul de vingt ans sur la molécule au moment de leur commercialisation, ce qui leur permet d’adapter leurs indications », précise l’Afssaps. Qui ajoute néanmoins que « lorsqu’une enquête ou un suivi renforcé de pharmacovigilance sont mis en place, ils concernent à la fois la molécule princeps et ses génériques. Ces derniers peuvent également faire l’objet d’une enquête dédiée et une cinquantaine d’entre eux a donné lieu à des analyses approfondies, à la suite d’une suspicion de défaut de qualité. Pour quatre défauts détectés, des mesures correctives ont été mises en place ».

Contrôle des fabrications hors UE. 80 % des principes actifs utilisés pour fabriquer les médicaments vendus en Europe proviendraient de Chine ou d’Inde. « Les sources d’approvisionnement en matières premières sont de moins en moins nombreuses en France, et l’exploitation de matières chimiques soumise à de nombreuses contraintes environnementales, fait remarquer la déléguée générale du Gemme. On constate donc un report des sources d’approvisionnement hors Europe et parfois vers l’Asie, aussi bien pour la fabrication des médicaments princeps que pour celle des génériques. » Si l’Académie de médecine estime que « la production délocalisée avec une multiplication de sous-traitants rend les contrôles sur place très difficiles », elle reconnaît pourtant l’existence d’un programme d’inspection sur les lieux de développement et de fabrication, et un contrôle continu de la qualité du principe actif. L’Afssaps relève que « les inspections de fabricants peuvent répondre à des demandes internes sur les principes de gestion du risque, ou à des demandes externes initiées par l’agence de médecine européenne (EMA), la direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé ou l’OMS ». Les résultats des inspections sont mutualisés entre agences communautaires, « via la base de données EudraGMP, qui contient tous les certificats de bonnes pratiques de fabrication délivrés par les autorités nationales de régulation concernées, y compris pour des inspections en dehors du territoire communautaire. Pour les principes actifs, cela va au-delà, notamment via des accords bilatéraux comme ceux passés entre l’EMA et la FDA [Food Drug Administration, agence américaine en charge notamment des médicaments] ». L’agence précise à ce sujet que 726 lots de matières premières représentatives des différentes sources utilisées par les fabricants ont été analysés, dont 41 lots dans le cadre de suspicion de défaut de qualité. 26 cas de non-conformité ont été détectés en tout mais seulement 7 parmi les 41. Les matières premières font l’objet d’un suivi attentif, et si nécessaire, de mesures correctives. L’Académie de médecine semble regretter les non-conformités aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) relevées sur un site de fabrication de clopidogrel en Inde, qui avait abouti à une proposition de retrait des lots de génériques incriminés, par principe de précaution (aucun signal qui pourrait faire craindre un impact de ces manquements sur la santé des patients n’avait été relevé). Catherine Bourrienne-Bautista ajoute que « 96 % des génériques dispensés en France sont fabriqués en Europe ». Les problèmes qui seraient liés à une fabrication hors UE de ces médicaments restent donc marginaux.

Relancer la substitution et la prescription. L’objectif aujourd’hui est de relancer la substitution. Les génériqueurs l’ont compris (voir encadré p. 20). Si la remise légale sur l’achat de génériques est de 17 %, « de nombreux avantages commerciaux viennent la compléter », confie un pharmacien (voir encadré ci-dessous). Ces avantages n’ont jamais été aussi conséquents. Les gros producteurs souhaitent obtenir un vrai retour sur investissement via une explosion du marché du générique, et « les petits sont prêts à faire de grosses réductions pour s’implanter », remarque Bernard Besson, pharmacien à Angers (49). Les engagements individualisés rémunérateurs des pharmaciens prévus par la loi de finance de la Sécurité sociale pour 2012 pourraient porter sur la substitution. « Ce serait dangereux », estime un pharmacien, qui considère que « l’acte médical commence dans la salle d’attente du médecin et se termine à l’administration du traitement. La substitution rompt la continuité de la prise en charge médicale, et perturbe l’aspect psychologique de l’ordonnance, qu’elle désacralise. » Ce sont donc les prescripteurs qu’il faut encourager à choisir les génériques. L’instauration conventionnelle du paiement à la performance (P4P) depuis la fin de 2011 permettra aux médecins de toucher une prime annuelle, contre le respect d’objectifs de santé publique telle la prescription dans le répertoire. « La prime susceptible d’être générée peut représenter jusqu’à environ 9 000 euros, estime Catherine Bourrienne-Bautista, dont environ un tiers correspond à la prescription de certains génériques. » Ce dispositif, en revanche, ne prévoit actuellement aucune sanction en cas de non-respect des objectifs fixés. Le Gemme propose la mise en place d’un budget annuel de prescriptions attribué à chaque médecin en fonction de sa patientèle. Une mesure similaire est déjà mise en œuvre en Allemagne où, sans justification valable, le dépassement de ce budget induit des pénalités. Dans le cas contraire, le médecin peut garder une partie des économies générées. Ce moyen pourrait pousser les prescripteurs à s’intéresser enfin au répertoire, et à esquiver les stratégies des laboratoires traditionnels qui cherchent à les en détourner. Les futurs médecins sont aujourd’hui mieux sensibilisés aux génériques. « Nous recevons une formation, on nous explique ce que c’est et pourquoi il faut les prescrire, explique François Bastard, interne en chirurgie pédiatrique. Dans nos dossiers pour le concours d’internat, nous devons d’ailleurs prescrire en DCI. » Peut-être un premier pas dans les habitudes de prescriptions.

De bonnes perspectives pour 2012. Plusieurs brevets protégeant des molécules onéreuses s’apprêtent à tomber dans le domaine public, ouvrant la voie à la commercialisation de nouveaux génériques. Ceux du Tahor et de l’Inexium en 2012 présentent un potentiel d’économies de 300 millions d’euros pour l’Assurance maladie. « Les dernières échéances de brevets seront pour 2015 », estime Jean-Pierre Juguet, directeur marketing et communication chez Evolupharm. Des perspectives de croissance pour quelques années encore. Le Gemme propose aussi d’élargir le répertoire aux sprays et antiasthmatiques, exclus de la substitution à cause du brevet couvrant le dispositif spray. Il y a quelques années, l’Uncam préconisait d’adopter une stratégie de mise en concurrence des génériqueurs afin de réduire le prix des génériques, à l’image des systèmes allemand et néerlandais. Lors des débats sur le PLFSS 2012, un amendement parlementaire a d’ailleurs été proposé en ce sens.

(1) Place des génériques dans la prescription, Académie nationale de Médecine, 4 février 2012.

(3) Les freins à la substitution générique, étude pilote réalisée en France, Smart Pharma Consulting, mai 2011.

(4) Afssaps, communiqué du 11 mars 2008.

Le générique, qu’est-ce que c’est ?

• Les médicaments génériques sont définis comme des médicaments de même composition qualitative et quantitative en principes actifs, de même forme pharmaceutique que le médicament princeps. Ils sont bioéquivalents à la spécialité de référence(2).

• Ils sont conçus par des laboratoires génériqueurs (Mylan, Almus…), par des filiales de laboratoires traditionnels (Winthrop/Zentiva chez Sanofi Servier…), ou encore par des groupements de pharmaciens (Evolupharm…).

• Ils peuvent être fabriqués à l’expiration d’un délai de 20 ans suivant le dépôt de la demande d’AMM pour la spécialité de référence. Ce délai correspond à la durée d’un brevet protégeant le princeps de toute concurrence et qui permet au laboratoire fabricant ce princeps de rentabiliser ses frais de recherche et d’investissement.

• Toute molécule génériquée peut être substituée à sa spécialité de référence à partir du moment où elle est inscrite, par le directeur de l’Afssaps, dans le répertoire des médicaments génériques. La substitution ne doit pas générer un surcoût pour l’Assurance maladie.

• Depuis 1999, ce droit de substitution est reconnu aux pharmaciens. Depuis 2008, les médecins doivent prescrire les médicaments du répertoire sous leur dénomination commune internationale. Ces mesures visent à réduire les coûts de remboursement supportés par l’Assurance maladie.

(2) L5121-1CSP.

Le générique en chiffres

• 250 à 300 molécules sont génériquées en France.

• 24 % des médicaments prescrits sont des génériques (en volume); les médecins prescrivent à 35 % dans le répertoire (en volume).

• 4 à 5 % des médecins apposent systématiquement la mention « non-substituable » sur leurs ordonnances.

• 96 % des génériques sont fabriqués en Europe, environ 55 % en France.

• 1 point de substitution entraîne 19 millions d’euros d’économie ; 1 point de prescription dans le répertoire entraîne 100 millions d’économie.

• 120 établissements fabriquent des génériques sur le territoire français.

• 350 établissements sont inspectés chaque année par l’Afssaps. Chaque site de production a été visité par l’Afssaps au moins deux fois en 5 ans.

Des génériqueurs* aux côtés du pharmacien

En plus des formations in situ dans les officines, les laboratoires de génériques intensifient leurs actions. Biogaran a lancé son programme STAR 2012, formation offerte aux officines clientes et principalement « à celles dont le taux de substitution est inférieur à la moyenne nationale (68,1 %). Ce programme sera suivi par un ambassadeur, pharmacien ou préparateur, véritable référent de la substitution désigné par le titulaire au sein de l’officine », déclare François Tharaux, directeur marketing Biogaran. Les efforts portent aussi sur la présentation du produit. La gamme Evolugen d’Evolupharm propose des médicaments aux présentations bien distinctes, « pour que les patients aient conscience qu’on leur vend non pas un laboratoire, mais le produit dont ils ont besoin », explique le directeur marketing et communication Jean-Pierre Juguet. Claire Wanert, responsable communication et relations publiques chez Arrow Génériques, précise : « Nous travaillons à une identification et distinction claires des dosages et boitages pour faciliter la délivrance ». Elle mise également sur l’information et la communication, une action récompensée cette année par « la palme Prescrire de l’information qui distingue les laboratoires qui communiquent le mieux sur leurs lancements de produits, la réactivité, la qualité et l’exhaustivité des réponses aux questions des journalistes ».

* Actavis, Almus, Alter, Arrow génériques, Biogaran (Servier), Bouchara Recordati, Cristers, Eurogénérics (Stada), Evolupharm, Hexal, Leurquin Mediolanum, Mazal Pharmaceutiques, Mylan, Panpharma, Qualimed, Ranbaxy, Sandoz (Novartis), Teva classics et Ratiopharm (Teva), Winthrop et Zentiva (Sanofi-Aventis), Zydus (Cadila).

Le générique, facteur de gains

• Le générique a permis à l’Assurance maladie d’économiser 1,3 milliard d’euros en 2010, et 90 millions grâce à la baisse des prix des médicaments princeps qui en a découlé.

• Les tarifs forfaitaires de responsabilité (TFR), arrêtés par les ministres de la Santé et la Sécurité sociale après avis du comité économique des produits de santé (CEPS) réduisent la base de remboursement de certains médicaments au tarif du générique le moins cher. Avec un prix fixé à – 60 % de celui de la spécialité de référence en 2012, les génériques devraient continuer à générer des économies.

• Les modalités de fixation de son tarif diffèrent d’un pays européen à l’autre. En Allemagne et aux Pays-Bas, les caisses d’Assurance maladie réalisent des appels auprès des fabricants de génériques pour négocier des prix. En France, l’Assurance maladie juge ces mécanismes de mise en concurrence efficaces, et préconise d’appliquer une stratégie de prix comparable. Le Gemme dénonce les effets d’une éventuelle nouvelle baisse de coût du générique, « qui risquerait d’empiéter sur les coûts de fabrication, et pourrait faire courir le risque d’une délocalisation des sites de production ».

Les « remises » des pharmaciens

« Au-delà de la remise légale de 17 % sur les commandes, les prestations commerciales s’analysent parfois en un pourcentage de réduction supplémentaire calculé à la ligne de produits vendue », explique un pharmacien. « Certains laboratoires offrent par exemple 10 % de remise au pharmacien sur sa première commande, et soumettent une seconde réduction à des conditions de palier. Si un certain pourcentage de chiffre d’affaires annuel est atteint, le pharmacien peut bénéficier de 30 % de réduction sur la commande suivante. » D’autres rétributions existent, pour remercier le pharmacien de sa fidélité, ou du temps qu’il accepte de consacrer à des études, des enquêtes de santé publique ou de perspective économique touchant à divers sujets (génériques, vaccination…). Selon certains pharmaciens, l’avenir de ces avantages commerciaux dépendra à long terme du nombre de génériqueurs restant sur le marché. « Ceux-ci s’entendront alors probablement pour pratiquer des prix communs, et les remises n’auront plus lieu d’être », anticipe un titulaire.