La menace d’une ère post antibiotiques

Quelle est l’ampleur du risque ?

« En Californie, un collégien de 12 ans décède d’une pneumonie causée par une infection à Sarm [Staphylococcus aureus résistant à la méticilline]. En Angleterre, un employé de pharmacie de 25 ans succombe des suites d’une septicémie imputable à une infection urinaire », rapportait en 2015 le D^r Keiji Fukuda, sous-directeur général de l’OMS pour la sécurité sanitaire(1). « Si nous ne prenons pas des mesures d’urgence, nous entrerons bientôt dans une ère postantibiotiques dans laquelle des infections courantes et des petites blessures seront à nouveau mortelles. » À l’heure où la mise sur le marché de nouveaux antibiotiques bien tolérés devient très rare, le médecin considère l’antibiorésistance des bactéries comme « l’une des plus graves menaces des temps modernes pour la santé mondiale ». le médecin considère l’antibiorésistance des bactéries comme « l’une des plus graves menaces des temps modernes pour la santé mondiale ». En France, chaque année, les infections liées à une bactérie résistante concerneraient 124 806 patients et seraient à l’origine de 5 543 décès(2). En 2015, le surcoût hospitalier lié à l’antibiorésistance était estimé à 287 millions d’euros(3).

Trouve-t-on des bactéries résistantes hors de l’hôpital ?

Contrairement à une idée répandue, les bactéries antibiorésistantes ne sont pas confinées dans les hôpitaux. Ainsi, une instruction de la Direction générale de l’offre de soins (DGOS)(4) soulignait, en 2014, que « la diffusion des souches d’ Escherichia coli [multirésistantes] dans la population générale est aujourd’hui un risque avéré ». Publiée la même année, une étude menée dans 25 crèches collectives des Alpes-Maritimes(5) montrait que 17, 9 % des enfants étaient porteurs d’entérobactéries multirésistantes. Toutefois, il n’en reste pas moins qu’« à l’hôpital, les occasions de transmission sont extraordinairement nombreuses », souligne le PrVincent Jarlier, ancien chef du Laboratoire de bactériologie-hygiène des hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière à Paris. De fait, « moins il y aura de transmissions chez des patients à l’hôpital, moins il y aura de personnes qui sortiront en ville porteuses d’une bactérie résistante ».

Ces bactéries ne concernent-elles que l’homme ?

L’approche multisectorielle de l’OMS intitulée « Un monde, une santé » (One world, one health) repose sur le constat que de nombreux microbes vivent dans les mêmes écosystèmes et infectent aussi bien l’homme que l’animal et leur environnement. Ainsi, les bactéries résistantes aux antibiotiques sont transmissibles de l’homme à l’animal, et inversement, que ce soit par contact direct entre les espèces ou par le biais d’aliments contaminés. Par ailleurs, une partie des antibiotiques absorbés par les hommes et les animaux sont excrétés via leurs déjections, et des bactéries résistantes sont retrouvées dans les cours d’eau en aval des villes ou des élevages, voire dans les nappes phréatiques. D’où la nécessité d’une approche coordonnée qui englobe l’hôpital, la médecine de ville, les pratiques vétérinaires et l’environnement pour endiguer efficacement le phénomène d’antibiorésistance.

D’où vient l’antibiorésistance des bactéries ?

La résistance de certaines bactéries à l’action des antibiotiques est un phénomène naturel, qui a été observé rapidement après la découverte de l’action antibiotique de la pénicilline par Alexander Fleming, en 1928 (voir illustration en haut de page). Cette résistance peut être soit innée, soit acquise, selon qu’elle est présente :

→ d’emblée chez des bactéries disposant naturellement de mécanismes de résistance qui les rendent insensibles à un ou plusieurs antibiotiques ;

→ par acquisition chez une espèce bactérienne jusqu’alors sensible à un antibiotique, par mutation génétique ou par échange de matériel génétique.

Quels sont les modes d’acquisition d’une résistance ?

Une bactérie peut devenir antibio – résistante :

→ par mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie pendant la division cellulaire, lorsque des « erreurs » interviennent pendant la multiplication très rapide des bactéries. La transmission est dite verticale, de la cellule mère à la cellule fille, sans transmission aux bactéries présentes à proximité ;

→ par échange de matériel génétique entre des bactéries qui peuvent être d’espèces différentes. Ce mode de transmission horizontale contribue à la diffusion des mécanismes de résistance (voir encadré p. 25). Ces résistances dites « plasmidiques » représenteraient 80 % des résistances acquises(6).

Comment les antibiotiques influencent l’antibiorésistance ?

L’antibiorésistance est un phénomène naturel accentué par la « pression de sélection » exercée par l’utilisation des antibiotiques. Ce phénomène est dû au fait qu’un antibiotique administré élimine les bactéries qui sont sensibles à son action, et laisse se développer les bactéries résistantes, qui vont alors se multiplier. Une antibiothérapie expose à un risque de sélection de mutants résistants au sein de l’espèce bactérienne du foyer infectieux ciblée par le traitement. Toutefois, « alors que le foyer infectieux en lui-même ne contient en général qu’une sorte de bactéries, ce qui est plus problématique, c’est le risque de sélection de souches résistantes parmi la grande variété de bactéries présentes dans les flores intestinale, rhino-pharyngée et cutanée de l’organisme », souligne le P^r Vincent Jarlier, également vice-président de l’Alliance mondiale contre la résistance aux antibiotiques. Tous les antibiotiques exercent une pression de sélection au-delà des bactéries ciblées, y compris ceux dits « à spectre étroit ». « D’un point de vue écologique, les conséquences de la pression de sélection exercée sur les 1 à 10 millions de bactéries ciblées dans le cas d’une cystite ne sont pas comparables à celle exercée parmi les mille milliards de bactéries contenues par gramme de matière fécale », pointe le P^r Jarlier.

La résistance d’une espèce bactérienne est-elle évolutive ?

« Lorsqu’une souche bactérienne devient résistante à une classe d’antibiotiques et qu’une nouvelle classe est découverte, celle-ci est utilisée et la bactérie peut alors développer une nouvelle résistance vis-à-vis de ce nouveau traitement, et ainsi de suite », explique le D^r Véronique Wattez, pharmacienne responsable de l’Équipe opérationnelle d’hygiène hospitalière du centre hospitalier de Vienne (38).

Ainsi, lorsque des résistances à l’action de certains antibiotiques du groupe des pénicillines sont apparues, la découverte puis l’utilisation des céphalosporines ont favorisé le développement de souches bactériennes résistantes aux céphalosporines. Par la suite, un usage accru des antibiotiques carbapénèmes pour combattre ces bactéries a engendré à son tour la sélection de bactéries résistantes aux carbapénèmes. À ce stade, les options thérapeutiques sont rares, voire inexistantes. Les carbapénèmes (doripénème, ertapénème, imipénème, méropénème) sont des bêtalactamines.

Quelles sont les bactéries visées par les programmes sanitaires ?

« Les critères qui président à l’identification des bactéries antibiorésistantes qui doivent faire l’objet d’une lutte contre leur diffusion relèvent de choix rationnels, explique le P^r Vincent Jarlier. Cela concerne des espèces bactériennes commensales (voir encadré) qui sont donc à risque de diffusion importante au sein de la population. Et pas les bactéries hautement pathogènes, agressives, responsables de maladies contagieuses comme le bacille de la tuberculose, le gonocoque ou le méningocoque. Bien qu’il existe des bactéries résistantes dans ces espèces. » Les bactéries visées par les programmes sanitaires sont classées en deux catégories : les bactéries multirésistantes, ou « BMR », et les bactéries hautement résistantes émergentes, ou « BHRe » (voir tableau). Elles sont identifiées par des critères rationnels (voir encadré p. 23).

Quelles sont les différences entre BMR et BHRe ?

Les bactéries multirésistantes (BMR) sont des bactéries qui ne sont plus sensibles qu’à certains antibiotiques, ce qui limite les possibilités thérapeutiques en cas d’infection. Elles représentent une étape vers l’« impasse thérapeutique » observée lorsqu’il n’y a plus de solution disponible pour traiter des infections dues à ces bactéries. Les BHRe sont qualifiées de « hautement résistantes » parce qu’elles résistent à encore plus d’antibiotiques que les BMR. Elles sont dites « émergentes » car elles ne concernent jusqu’à présent que des cas sporadiques ou des groupes limités de personnes en France. Par exemple, certaines souches d’entérobactéries produisent des carbapénèmases, des enzymes qui inactivent les antibiotiques de la famille des carbapénèmes. Cela limite fortement les options thérapeutiques, car les carbapénèmes sont la dernière génération des antibiotiques de la classe des bêta-lactamines. Ces souches sont appelées émergentes car elles ont concerné en moyenne entre 3,5 et 14 cas par épisode épidémiologique sur la période 2011 à 2016(7).

Les infections à BHRe sont-elles plus problématiques ?

« Les BMR sont des bactéries pour lesquelles il existe encore un arsenal thérapeutique. Les BHRe sont plus difficiles à prendre en charge, car elles sont résistantes à des classes thérapeutiques vis-à-vis desquelles les BMR ne sont pas résistantes, comme les glycopeptides ou les carbapénèmes, souligne le D^r Véronique Wattez. Les seuls moyens thérapeutiques alors disponibles pour traiter une infection à BHRe sont les associations d’antibiotiques, pour prévenir l’apparition de nouvelles résistances, sachant que la bactérie peut être résistante à chacun de ces produits, ou le recours à de nouvelles molécules lorsqu’elles existent, ce qui est de moins en moins le cas. » Il n’est donc pas étonnant de retrouver ces BHRe sur la première liste des bactéries contre lesquelles il est urgent d’avoir de nouveaux antibiotiques, publiée en 2017 par l’OMS (voir encadré). Le P^r Jarlier cite l’exemple des « entérocoques résistants à quasiment tous les antibiotiques, dont les glycopeptides, et dont les mécanismes de résistance sont portés par les plasmides et sont donc mobiles. La découverte aux États-Unis de souches de Sarm qui avaient intégré le gène résistant à la vancomicine [un antibiotique glycopeptide] a généré une forte inquiétude, car il n’y avait plus de médicaments efficaces pour traiter ces infections à staphylocoque doré devenu “hautement” résistant ».

Quels sont les moyens de lutte contre l’antibiorésistance ?

En 2015, un Plan d’action mondial(8) est élaboré en vue de combattre la résistance aux antimicrobiens, dont celle aux antibiotiques, la menace la plus urgente. Cinq objectifs stratégiques sont définis :

→ mieux faire connaître et comprendre le problème, « en faisant de la résistance aux antimicrobiens un élément fondamental de la formation [des] professionnels dans le secteur de la santé […]  »(9) ;

→ renforcer la sur veillance et la recherche ;

→ réduire l’incidence des infections grâce à des mesures d’assainissement, d’hygiène et de prévention ;

→ optimiser l’usage des agents antimicrobiens, donc des antibiotiques ;

→ garantir des financements durables pour combattre la résistance aux antimicrobiens « et accroître les investissements dans la mise au point de nouveaux médicaments, out ils de diagnostic, vaccins, etc. »(9).

Comment optimiser l’usage des antibiotiques ?

La France est parmi les premiers utilisateurs mondiaux, avec une consommation à la baisse dans les années 2000, mais repartie à la hausse, en particulier en médecine de ville. Pour l’OMS(1), la réduction de la consommation d’antibiotiques passe par :

→ la distinction entre les infections virales et bactériennes, grâce notamment aux tests de dépistage rapide sous-utilisés en France, pour réserver les antibiotiques aux bactériennes ;

→ le choix d’un antibiotique pertinent, en évitant l’usage systématique d’antibiotiques précieux, récents ou à large spectre, lorsque d’autres, plus courants ou à spectre plus étroit, sont efficaces ;

→ l’adaptation de la cure aux besoins, par exemple en limitant la durée des traitements au strict nécessaire et en réévaluant l’intérêt d’une antibiothérapie probabiliste au cours des 48 à 72 heures suivantes avec les résultats du laboratoire.

Comment prévenir la transmission des bactéries ?

« Ce qui cause l’infection […], c’est le médecin et son personnel qui transportent le microbe d’une femme malade à une femme saine », écrivait Louis Pasteur à propos de la fièvre puerpérale qui tuait 10 % des femmes accouchées dans les maternités à la fin du XIX^e siècle. Le biologiste français pointait la « transmission croisée » des bactéries, virus ou champignons, de patient à patient, à l’occasion des soins, comme l’une des voies d’acquisition de ces micro-organismes. Aujourd’hui, la lutte contre la diffusion de la résistance des bactéries aux antibiotiques passe par l’application de mesures d’hygiène qui font barrière à la transmission croisée, particulièrement en milieu de soins : hygiène des mains, port de gants, de masques ou de lunettes, etc.

Quelles sont les mesures prises à l’hôpital ?

Les précautions d’hygiène mises en place à l’hôpital sont des mesures pour faire obstacle à la diffusion des micro-organismes, dont les bactéries antibiorésistantes, par la prévention des transmissions croisées. Il s’agit des « mesures barrières ». Elles sont adaptées à la situation épidémiologique selon trois niveaux :

→ les précautions d’hygiène standards qui s’appliquent à tout soin, tout patient et par tout professionnel de santé ;

→ les précautions d’hygiène complémentaires (contact, gouttelettes et air), appliquées en présence de BMR ;

→ les précautions spécifiques « de type BHR » appliquées face aux BHRe.

Que peut-on faire à l’officine ?

Dans les établissements de santé, les pharmaciens sont depuis longtemps impliqués dans la lutte contre le développement des résistances bactériennes(10). De leur côté, « les officinaux ont un rôle complémentaire à celui des médecins prescripteurs, notamment en termes d’information et de communication auprès des patients, souligne le D^r Paule Kujas, responsable du département des produits de santé à la Caisse nationale d’Assurance maladie. À la fois en accompagnant le bon usage des antibiotiques lors de la dispensation et en aidant à prévenir la survenue des infections via des messages pédagogiques sur les mesures barrières (port de masque) et l’hygiène des mains ».

Comment agir sur le bon usage des antibiotiques ?

Les pharmaciens, qui délivrent plus de 90 % des antibiotiques consommés en médecine humaine en France, peuvent en premier lieu rappeler « qu’il ne faut pas prendre d’antibiotiques sans prescription médicale associée à un diagnostic », remarque Paule Kujas. Sur ce point, « les officinaux contribuent à réduire la quantité d’antibiotiques détenus à domicile par le biais de la collecte des médicaments non utilisés, retournés à la pharmacie », limitant ainsi le risque d’automédication non adaptée. Ils peuvent aussi insister sur « la nécessité de respecter scrupuleusement les durées de prescription des antibiotiques, même si le patient se sent mieux ». Et expliquer que la prise de doses inférieures aux doses optimales d’antibiothérapie peut être insuffisante pour éradiquer complètement les bactéries infectieuses et potentiellement favoriser le développement de souches résistantes aux antibiotiques. Avec le risque d’une récidive de la maladie, qui pourrait nécessiter une nouvelle cure d’antibiotiques si les germes à l’origine de l’infection ne sont pas complètement éradiqués. Ils peuvent pour cela se référer aux fiches mémos de la HAS centrées sur les infections les plus fréquentes(11). Les officinaux ont également un rôle d’information concernant les possibles effets indésirables et interactions médicamenteuses. Ils contribuent à une bonne utilisation des antibiotiques en identifiant les causes éventuelles de non-adhésion au traitement, par exemple en vérifiant que la prise de plusieurs doses quotidiennes ne pose pas de problème au patient, et que cette antibiothérapie n’entraîne pas d’effets indésirables rédhibitoires.

Comment limiter le recours aux antibiotiques ?

Il s’agit ici de prévenir le risque d’infection en rappelant l’effet protecteur des vaccinations, ou le risque de transmission en insistant sur les règles d’hygiène telles que le lavage régulier des mains ou le port d’un masque par les personnes infectées. Les officinaux peuvent aussi conseiller aux proches d’éviter les contacts rapprochés avec les personnes malades tant que l’infection n’est pas traitée. Les tests rapides d’orientation diagnostique (Trod) de l’angine, réalisables dès 2020 par le pharmacien, « sont un moyen d’éviter la prescription inutile d’un antibiotique. Sachant qu’une angine bactérienne est beaucoup moins fréquente qu’une angine virale », rappelle le D^r Paule Kujas, qui ajoute que « sensibiliser le grand public au phénomène d’antibiorésistance et expliquer que beaucoup d’infections ne justifient pas une antibiothérapie permet de limiter la pression que peuvent exercer certains patients auprès du médecin prescripteur ou de l’officinal ». À la question « Pourra-t-on surmonter ce phénomène d’antibiorésistance ? », le P^r Jarlier répond : « On fait ce qu’on peut. »

L’antibiorésistance, un phénomène naturel

Dès 1929, Alexander Fleming montrait la résistance naturelle de certaines bactéries à la pénicilline. Si plusieurs bactéries (en vert) refusent de s’approcher de la source de pénicilline, ce n’est pas le cas d’Escherichia coli ni d’Haemophilus influenzae.

Caractéristiques des Bmr et des BHre

Les bactéries antibiorésistantes qui font l’objet d’un objectif sanitaire global, BMR ou BHRe, sont des bactéries :

→ commensales*, donc facilement transmissibles d’homme à homme lors des soins ;

→ responsables de nombreuses infections humaines dans leurs formes sensibles aux antibiotiques ;

→ devenues résistantes à de nombreux antibiotiques par modification génétique, ce qui complique le traitement lors d’infection ;

→ pour lesquelles il s’agit d’éviter l’impasse thérapeutique ;

→ dont il est possible de bloquer la transmission d’homme à homme par des mesures d’hygiène ;

→ et dont il est possible d’éviter la fuite de l’hôpital vers la ville.

* Les bactéries commensales sont normalement présentes à la surface de la peau et des muqueuses (tube digestif, etc.). Elles peuvent devenir pathogènes en cas d’altération des défenses immunitaires ou de déplacement vers un site inhabituel par un geste invasif ou une blessure par exemple.

Un besoin urgent de nouveaux antibiotiques

La liste des « bactéries les plus menaçantes pour la santé humaine », publiée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2017, distingue trois groupes de bactéries pour lesquels l’urgence du besoin de nouveaux antibiotiques est jugée critique, élevée ou moyenne.

→ Urgence critique pour Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae (dont Klebsiella, E. coli, Serratia et Proteus).

→ Urgence élevée pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Campylobacter spp. (spp. pour « species plurimae » : plusieurs espèces), Salmonella, Neisseria gonorrhœae.

→ Urgence moyenne pour Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Shigella spp.

Consommation d’antibiotiques en France en 2018

→ En santé humaine, 728 tonnes d’antibiotiques vendues : 93 % en médecine de ville et 7 % en établissements de santé ;

→ les prescriptions d’antibiotiques particulièrement générateurs de résistances (amoxicilline-acide clavulanique, céphalosporines de 3^e et 4^e générations, fuoroquinolones) ont diminué par rapport à 2016, avec 340 000 prescriptions évitées.

^eEn santé animale, 471 tonnes d’antibiotiques vendues : 95 % pour les animaux destinés à la consommation et 5 % pour les animaux de compagnie ;

^een 2018 par rapport à 2011, année de référence du plan ÉcoAntibio, le volume des ventes d’antibiotiques en santé animale a diminué de 48 %.

(1) « Le monde risque de sombrer dans une ère postantibiotiques : le moment est venu de prendre des mesures énergiques », Keiji Fukuda, sousdirecteur général de l’OMS, mai 2015.

(2) « L’antibiorésistance : pourquoi est-ce si grave ? », ministère de la Santé, juin 2018.

(3) Journées Emois, 14 et 15 mars à Nancy.

(4) Instruction DGOS du 14 janvier 2014 relative aux recommandations pour la prévention de la transmission croisée des BHRe.

(5) « Portage digestif d’entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3^e génération et productrices de BLSE chez les enfants fréquentant les crèches collectives des Alpes-Maritimes en 2012 », Bulletin épidémiologique hebdo, 2014.

(6) « Résistance aux antibiotiques. Un phénomène massif et préoccupant », Inserm, mars 2018.

(7) Signalements des infections nosocomiales à entérocoques résistants aux glycopeptides, France, 2012-2016.

(8) « Plan d’action mondial pour combattre la résistance aux antimicrobiens », OMS, 2016.

(9) « Résistance aux antibiotiques », OMS, 2018.

(10) « Antibiotiques : favoriser le bon usage pour éviter les résistances », revue Tous Pharmaciens, décembre 2017.

(11) 6 fiches mémos sur rhinopharyngite et angine aiguës, sinusite, otite chez l’enfant et l’adulte et 3 fiches sur les infections urinaires chez la femme (cystite aiguë simple, à risque de complication ou récidivante, pyélonéphrite aiguë, colonisation urinaire et cystite chez la femme enceinte) à retrouver sur www.has-sante.fr