L’ASSISTANCE MÉDICALE À LA PROCRÉATION

ANALYSE DE L’ORDONNANCE

Virginie démarre une AMP

RECEPTION DE L’ORDONNANCE

Pour qui ?

Pour Virginie D., 36 ans.

Par quel médecin ?

Un gynécologue-obstétricien exerçant dans un centre d’assistance médicale à la procréation (AMP).

L’ordonnance est-elle conforme à la législation ?

Oui, car elle est rédigée sur une ordonnance classique et comporte la mention « Prescription relative à l’affection exonérante ». La patiente a moins de 43 ans et il s’agit de sa première tentative de FIV : elle bénéficie donc d’une prise en charge par la Sécurité sociale.

QUEL EST LE CONTEXTE DE L’ORDONNANCE ?

Que savez-vous de la patiente ?

Virginie D. est cliente occasionnelle de la pharmacie. Son gynécologue lui prescrit Antadys pour lutter contre les douleurs liées à l’endométriose.

Quel était le motif de la consultation ?

Virginie D. et son mari consultaient ce jour pour connaître le déroulement de la première FIV.

Que lui a dit le médecin ?

« Vous allez débuter un protocole long de FIV. Après un test de grossesse, vous réaliserez une injection de Décapeptyl qui va bloquer vos hormones. Douze à quinze jours après, vous aurez un contrôle sanguin de l’œstradiol et une échographie pour vérifier la désensibilisation. Si le blocage est convenable, on démarrera la stimulation hormonale avec Gonal-f. Vous reviendrez me voir huit jours après. A partir du 8^e jour de stimulation, vous effectuerez tous les deux jours un contrôle sanguin et une échographie selon les indications médicales. Enfin, la date et l’heure de l’injection d’Ovitrelle, qui va permettre le déclenchement de l’ovulation, vous seront communiquées ultérieurement. La ponction ovocytaire aura lieu 35 à 36 h après. Le même jour aura lieu le recueil de sperme entre 8 h et 12 h après une abstinence de 2 à 3 jours. Ce jour-là, vous débuterez Utrogestan jusqu’au test de grossesse. Le transfert embryonnaire se fera 2 à 6 jours après et vous débuterez alors Spasfon. »

Vérification de l’historique de la patiente

Virginie D. ne prend aucun médicament contre-indiqué avec une éventuelle grossesse.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?

Que comporte la prescription ?

• Décapeptyl (triptoréline), agoniste de la Gn-RH, est indiqué dans la prévention de l’ovulation prématurée lors d’une stimulation par des gonadotrophines en vue d’une AMP. C’est une forme à libération prolongée sur 28 jours.

• Gonal-f (follitropine alpha), gonadotrophine humaine, induit la stimulation de la croissance folliculaire multiple dans le cadre d’une AMP en permettant le développement de follicules de De Graaf matures qui seront ensuite ponctionnés pour la FIV.

• Ovitrelle (choriogonadotrophine alpha) permet de déclencher la maturation folliculaire finale et la lutéinisation après stimulation de la croissance folliculaire.

• Acide folique CCD 0,4 mg, vitamine B₉, est indiqué dans la prévention primaire des défauts de fermeture du tube neural (spina bifida).

• Utrogestan 200 mg (progestérone) est indiqué en supplémentation de la phase lutéinique au cours des FIV.

• Spasfon-lyoc (phloroglucinol), antispasmodique musculotrope, est indiqué en traitement adjuvant des contractions après le transfert embryonnaire.

Est-elle conforme à la stratégie thérapeutique ?

L’ordonnance est conforme aux recommandations de l’Afssaps de 2004 et à la pratique de l’AMP encadrée par l’agence de bioéthique. Il existe différents protocoles (dose, jours de début de traitement…) selon les équipes médicales.

Les posologies sont-elles cohérentes ?

Une ordonnance établie en vue de pratiquer une FIV ne peut pas comporter de posologies rigoureuses. En effet, les posologies évoluent au fur et à mesure de la stimulation en fonction des résultats des échographies et/ou des prises de sang.

Y a-t-il des contre-indications ?

Non, Virginie n’a pas d’antécédent de troubles thromboemboliques (contre-indication de Gonal-f). Elle n’a jamais été atteinte de cancer du sein, de l’utérus ou des ovaires (contre-indication de Gonal-f et Ovitrelle).

Y a-t-il des interactions médicamenteuses ?

Non.

La prescription pose-t-elle un problème particulier ?

La plupart des médicaments de l’ordonnance sont administrés par voie injectable à heures précises. Il est donc nécessaire de se préoccuper à l’avance de la disponibilité de l’infirmière ou, le cas échéant, d’expliquer à la patiente comment pratiquer les injections.

Demande de la patiente

– L’infirmière m’a dit qu’elle ne pourrait peut-être pas venir tous les jours à la même heure. J’espère que ça ne nuira pas au traitement !

– Ne vous inquiétez pas, bien qu’il soit recommandé de pratiquer les injections aux mêmes horaires, vous pouvez observer un léger décalage d’une à deux heures. Si cela vous rassure, vous pouvez pratiquer vous-même les injections de Gonal-f. La première est réalisée par une infirmière à domicile. Pour les suivantes, il suffira d’observer des règles d’hygiène strictes, de sélectionner la dose et d’injecter le produit.

– Une sage-femme m’en a déjà fait la démonstration, mais j’aimerais que vous me le réexpliquiez.

– Vous vissez l’aiguille sur le stylo et tournez le bouton de sélection pour obtenir la dose souhaitée. Vous devez ensuite pincer délicatement la peau, en haut de la cuisse ou dans l’abdomen, entre le pouce et l’index et enfoncer rapidement l’aiguille selon un angle de 90°. Enfoncez alors le bouchon injecteur et maintenez le stylo en place pendant une dizaine de secondes puis retirez l’aiguille sans relâcher le pli. L’écran d’affichage indique alors 0. Veillez à choisir un site différent chaque jour.

– Bon, je vais essayer.

– Je vais vous montrer le stylo et vous donner un collecteur d’aiguilles.

Le traitement nécessite-t-il une surveillance particulière ?

Oui, tout au long du protocole de FIV par des échographies et/ou des dosages de l’œstradiol. Les prises de sang ne nécessitent pas d’être à jeun.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

Il s’agit d’une première délivrance de ce type de traitement.

Utilisation du médicament

• Décapeptyl LP 3 mg est à injecter en IM par une infirmière. Il n’y a pas de nécessité de délivrer du matériel supplémentaire car les seringues et les aiguilles sont délivrées avec le produit (réponse 2). Pour le stylo, les aiguilles sont fournies dans la boîte.

• Gonal-f (stylo prérempli) est injecté en SC par une infirmière ou par la patiente elle-même. Les aiguilles pour le stylo sont également fournies dans la boîte.

• Gonal-f s’injecte le soir à heures régulières pour permettre de faire les contrôles sanguins le matin et d’obtenir des résultats fiables. Les modalités d’injection sont expliquées lors de la consultation par une infirmière ou une sage-femme. Placer l’aiguille sur le stylo (entendre le déclic), tourner l’anneau de dosage jusqu’à ce que la dose souhaitée soit alignée avec la flèche de dosage (possibilité de modification en cas d’erreur car l’anneau peut être tourné dans les deux sens, incrémentation par 12,5 UI), et injecter. Si un chiffre supérieur à 0 apparaît, celui-ci indique la dose restante à injecter avec un nouveau stylo. Toute solution doit être conservée 28 jours au maximum après ouverture (noter la date de la première utilisation sur le stylo).

• Gonal-f doit être conservé entre + 2°C et + 8 °C au réfrigérateur à la pharmacie, mais il est possible de le conserver à température ambiante (< 25 °C) pendant 3 mois au maximum chez la patiente. Ne pas le remettre au réfrigérateur (réponse 1).

• Ovitrelle est injecté en SC par l’infirmière ou la patiente après indication de la date et de l’heure par le médecin.

Conserver au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C à la pharmacie.

Possibilité de rester jusqu’à 30 jours à température ambiante chez la patiente.

• Utrogestan est à utiliser par voie vaginale dès le soir de la ponction.

Quand commencer le traitement ?

Le traitement débute le 21^e jour du cycle selon le protocole.

Que faire en cas d’oubli ?

• Si oubli de Gonal-f, contacter le centre d’AMP dès que possible afin d’essayer de rattraper la dose.

• Si oubli du traitement par voie orale ou vaginale, prendre les médicaments dès que possible dans la journée.

La patiente pourra-t-elle juger de l’efficacité du traitement ?

Le but d’une FIV est d’aboutir à une grossesse. Celle-ci est confirmée par une prise de sang dosant les bêta-HCG plasmatiques 13 à 15 jours après le transfert.

Effets indésirables

Quels sont les principaux effets indésirables ?

• Décapeptyl LP 3 mg : exacerbation des symptômes de l’endométriose en début de traitement, pertes sanglantes, bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, diminution de la libido.

• Gonal-f : réactions locales au site d’injection (douleur, érythème), kystes ovariens, syndrome d’hyperstimulation ovarienne léger à modéré le plus souvent, plus rarement sévère, céphalées, troubles digestifs.

• Ovitrelle : syndrome d’hyperstimulation grave 6 à 8 jours après la ponction créant des douleurs abdominopelviennes importantes et des kystes ovariens pouvant se tordre ou se rompre.

Quels sont ceux gérables à l’officine ?

Les douleurs d’hyperstimulation modérée ovarienne peuvent être soulagées en premier lieu par du paracétamol ou du phloroglucinol, mais une consultation médicale s’impose.

Quels signes nécessiteraient d’appeler le médecin ?

Des douleurs pelviennes importantes, une hémorragie, de la fièvre, une augmentation du volume de l’abdomen, une diminution de la diurèse, des signes respiratoires ou un malaise nécessitent une consultation rapide chez le gynécologue.

CONSEILS COMPLÉMENTAIRES.

• Respecter le protocole établi par le médecin et les horaires d’injections communiqués au cours du traitement.

• Ne pas modifier complètement ses habitudes de vie, conserver ses activités.

• Avoir une alimentation équilibrée.

PATHOLOGIE

L’infertilité en 5 questions

15 % à 20 % des couples consultent au moins une fois dans leur vie pour une infertilité. Ils ne sont pas tous stériles : près des deux tiers concevront spontanément ou grâce à une prise en charge médicale.

1 QUELLES SONT LES CAUSES ?

Dans environ 20 ?% des cas, l’infertilité reste inexpliquée.

Chez la femme

Anomalies de l’ovulation

• L’anovulation est une cause d’infertilité. Elle peut être liée à un hypogonadisme congénital ou acquis (ménopause précoce, chimiothérapie/radiothérapie).

• La dysovulation, responsable d’infertilité, est souvent retrouvée lors d’hyperprolactinémie ou lors du syndrome des ovaires polykystiques.

Endométriose

L’endométriose se manifeste par la présence de tissu histologiquement proche de l’endomètre en dehors de l’utérus. Elle est une cause d’infertilité. Ce tissu provoque des lésions, des adhérences et des kystes dans les organes colonisés (ovaire, péritoine, intestin) pouvant empêcher leur bon fonctionnement, provoquer des douleurs et diminuer les chances de grossesse.

Autres

Une glaire de mauvaise qualité (quantité, pH, une présence d’anticorps antispermatozoïdes), des obstacles mécaniques au niveau des trompes ou de l’utérus (congénitaux, séquelles d’infections ou de gestes chirurgicaux) peuvent également être responsables d’infertilité. Certains éléments psychologiques (grossesse précédente à problème, focalisation sur le désir de grossesse…) peuvent retarder la conception.

Chez l’homme

Anomalies des spermatozoïdes

Les anomalies des spermatozoïdes sont détectées grâce à l’interprétation du spermocytogramme. Des anomalies au niveau du volume du sperme (aspermie, hypospermie), de la quantité des spermatozoïdes (azoospermie, oligospermie), de leur mobilité (asthénospermie), de leur morphologie (tératospermie) et de leur vitalité (nécrospermie) sont retrouvées. Une seule de ces anomalies peut entraîner une infertilité masculine, mais elles sont fréquemment associées : on parle alors d’oligoasthénotératospermie.

Autres

Des troubles de la spermatogenèse, la présence d’anticorps antispermatozoïdes, des troubles du comportement sexuel (éjaculation rétrograde) peuvent également être à l’origine d’infertilité.

Facteurs de risque

Certains facteurs peuvent diminuer les chances de succès d’une grossesse, tel que le poids chez la femme ou l’exposition à la chaleur chez l’homme. La fertilité du couple est influencée par l’âge, le tabac, les drogues et certaines pathologies/infections (maladies endocriniennes, MST…).

2 COMMENT EST ÉTABLI LE DIAGNOSTIC ?

Dans l’AMP, on parle d’infertilité lorsqu’en l’absence de toute contraception, et malgré des rapports sexuels réguliers et fréquents (2 à 3 fois/semaine en période d’ovulation), un couple ne réussit pas à concevoir un enfant au bout d’un an. Ce délai passe à 6 mois en cas d’anomalie clinique évidente ou pour une femme de plus de 35 ans. Une consultation spécialisée fait le point sur l’infertilité du couple. L’histoire de la vie génitale du couple est explorée grâce à un interrogatoire et des examens cliniques (antécédents médicochirurgicaux, fréquences des rapports sexuels, IVG…).

• Chez la femme, on étudie :

– le fonctionnement ovarien d’après la régularité et la durée des cycles, les courbes de température, des dosages hormonaux ;

– la perméabilité tubaire grâce à l’hystérosalpingographie ;

– l’utérus et les ovaires par une échographie pelvienne pour observer une malformation, diagnostiquer un fibrome, localiser des kystes ovariens…

• Chez l’homme, on étudie tout d’abord les résultats du spermogramme. En fonction de l’interrogatoire ou d’anomalies du spermogramme, suivent une spermoculture à la recherche d’une infection (systématique avant le recours aux techniques d’AMP) et/ou un bilan hormonal.

• Pour le couple, les sérologies (syphilis, VIH, hépatites C et B) sont obligatoires. Le caryotype n’est demandé que lors d’indications précises (don de gamète, oligospermies sévères) et dès qu’une anomalie chromosomique est suspectée.

3 QUELLES SONT LES PRINCIPALES TECHNIQUES D’AMP ?

Les rapports sexuels programmés

Il est demandé au couple d’avoir des rapports sexuels le jour même et les 2 jours suivant l’ovulation. Cette programmation permet d’optimiser la conception soit sans traitement préalable, soit après une stimulation ovarienne légère suivie du déclenchement de l’ovulation.

Insémination intra-utérine

Le sperme est préalablement récolté et traité en laboratoire. Les spermatozoïdes de l’homme sont placés directement dans l’utérus de la femme. L’insémination s’effectue 36 h après le déclenchement de l’ovulation. La stimulation ovarienne qui précède l’insémination vise à obtenir 1 ou 2 follicules matures.

Fécondation in vitro avec ou sans micro-injection

La FIV consiste à mettre en présence les cellules reproductrices, hors de l’utérus, pour qu’elles se rencontrent et fusionnent. Une injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) se déroule comme une FIV, seule la mise en fécondation diffère : le biologiste injecte directement un spermatozoïde dans un ovocyte.

Les ovocytes sont prélevés par ponction, sous anesthésie locale ou générale, par voie endovaginale (36 h après le déclenchement de l’ovulation). En parallèle, on recueille le sperme de l’homme. Puis on met en contact in vitro les gamètes prélevés. Après fécondation, seuls un ou deux des embryons conçus (embryon à 48 h, 72 h ou J5/J6) sont transférés dans l’utérus de la patiente.

Transfert d’embryons congelés

Le transfert embryonnaire est la dernière étape de la FIV et peut en être indépendant lors de l’utilisation d’embryons surnuméraires – conçus lors d’une FIV et non implantés, puis congelés afin d’être utilisés pour un transfert d’embryons congelés (TEC) ou faire l’objet d’un don. Une préparation hormonale permettra d’optimiser l’implantation de l’embryon (traitement hormonal substitutif ou stimulation ovarienne légère).

Dons de gamètes

FIV, FIV avec micro-injection (FIV-ICSI) et transfert d’embryons congelés peuvent s’effectuer avec les gamètes des deux conjoints ou avec un don de gamètes (don d’ovocytes ou de spermatozoïdes).

4 QUEL CADRE RÉGLEMENTAIRE ?

L’assistance médicale à la procréation est encadrée par la loi de bioéthique du 6 août 2004 (révisée le 7 juillet 2011). Elle est indiquée lorsque le couple se trouve face à une infertilité médicalement constatée ou pour éviter la transmission d’une maladie grave à l’enfant ou au conjoint. Elle se pratique dans des établissements autorisés. L’homme et la femme doivent être vivants, en âge de procréer et consentir préalablement au transfert des embryons ou à l’insémination.

La loi française interdit le recours à l’assistance médicale à la procréation pour les femmes célibataires et pour les couples homosexuels et interdit le recours aux mères porteuses ainsi qu’au double don de gamètes. En revanche, le don d’embryon est autorisé (le couple receveur est le seul représentant légal du futur enfant).

5 QUELLE PRISE EN CHARGE PAR LA SÉCURITÉ SOCIALE ?

Prise en charge à 100 % en pharmacie sur présentation de l’attestation fournie par la sécurité sociale valable pour une durée d’un à cinq ans. Sur cette attestation est en général noté le mot « stérilité » ou une référence à l’article L. 322-3-12. A noter que le matériel nécessaire aux injections non fourni dans les conditionnements des médicaments est, lui, non remboursé. Six inséminations et quatre tentatives de FIV (ou ICSI) peuvent être remboursées pour l’obtention d’une grossesse jusqu’au 43^e anniversaire de la femme (le nombre de TEC n’est pas limité). Lors de la naissance d’un enfant déclaré, le total repart à zéro. L’âge de l’homme n’est pas limité.

THÉRAPEUTIQUE

Comment pallier une infertilité médicalement constatée ?

Quand une cause d’infertilité curable est détectée, l’équipe médicale oriente le couple vers la technique d’AMP la plus appropriée. Puis, elle détermine un protocole associé s’adaptant aux particularités de chaque patiente.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

• Les protocoles thérapeutiques sont extrêmement variables selon les centres et les équipes médicaux. De ce fait, les patientes peuvent bénéficier de prescriptions très différentes. Les protocoles se déroulent généralement en 2 ou 3 phases : stimulation de l’ovulation (gonadotrophines humaines), éventuellement suivie ou précédée par une désensibilisation hypophysaire permettant la mise au repos des ovaires (analogues de la Gn-RH), et le déclenchement de l’ovulation (gonadotrophines chorioniques) ;

Les protocoles sont toujours associés à un monitorage (échographies +/– prises de sang) ; leur but est d’assurer le développement d’un ou plusieurs follicules ovariens matures et d’obtenir un endomètre prêt à recevoir un embryon afin d’augmenter les chances de grossesse.

• La stimulation ovarienne conduit à choisir entre deux méthodes différentes selon la technique d’AMP choisie :

– Le recrutement mono- ou paucifolliculaire permet le recrutement de 1 à 2 follicules mûrs. Il est indiqué lors d’insémination intra-utérine, de rapports programmés ou de transfert d’embryons congelés (voir « Stimulation ovarienne simple » du schéma p. 9). Parfois, le médecin administre, en plus, des antagonistes de la Gn-RH (Cétrotide, Orgalutran) afin de différer de 1 ou 2 jours le pic de LH (meilleure planification de l’insémination ou du transfert) (voir « Stimulation ovarienne simple avec antagoniste » du schéma p. 9).

– Le recrutement plurifolliculaire permet le recrutement d’une dizaine de follicules mûrs. Il est indiqué lors de fécondation in vitro ou d’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). On veut obtenir une hyperstimulation ovarienne contrôlée. Pour cela, il faut que les cycles soient totalement artificiels : utilisation systématique d’un analogue de la Gn-RH (agoniste ou antagoniste).

Choix du protocole

Pour chaque analogue de la Gn-RH, l’équipe médicale choisit le protocole correspondant selon la durée de l’infécondité de la femme et des traitements et résultats antérieurs.

• Agonistes de la Gn-RH (Suprefact, Synarel et Décapeptyl)

– Le protocole long est le plus utilisé en France. Le principe est de bloquer d’abord l’hypophyse et de ne commencer la stimulation par les gonadotrophines humaines que lorsque l’hypogonadisme est complet (aucune interférence des gonadotrophines endogènes). La phase de désensibilisation hypophysaire débute soit en phase lutéinique du cycle précédent à J21/22/23 (voir « Protocole long lutéinique – agoniste » p. 9), soit en phase folliculaire précoce du cycle considéré, entre le 1^er et le 2^e jour du cycle (voir « Protocole long folliculaire – agoniste » p. 9). Cette désensibilisation s’obtient par injections quotidiennes d’agonistes de la Gn-RH ou par une injection unique d’une forme retard.

– Le protocole court se traduit par l’administration concomitante des gonadotrophines humaines et de l’agoniste de la Gn-RH. Cela permet de réduire la durée et les doses d’hormones reçues, mais on observe un recueil d’un nombre d’ovules légèrement inférieur.

• Antagonistes de la Gn-RH (Cétrotide, Orgalutran)

L’antagoniste de la Gn-RH est administré environ 5 jours après le début de la stimulation ovarienne, puis en fonction de la réponse ovarienne à la stimulation. Ce protocole est semblable à celui du recrutement paucifolliculaire avec utilisation d’antagoniste de la Gn-RH. Seule la posologie des gonadotrophines humaines utilisées diffère, car le nombre des follicules à recruter est différent.

Posologie

Lors de tous ces protocoles thérapeutiques, on utilise de faibles posologies de gonadotrophines humaines (25 à 150 UI) pour le recrutement paucifolliculaire et de fortes posologies (jusqu’à 450 UI) pour le recrutement plurifolliculaire. Puis, en fonction de la taille et du nombre des follicules et du taux de LH, on adapte les doses en cours de cycle.

Déclenchement de l’ovulation

Les critères de déclenchement de l’ovulation sont l’obtention d’un endomètre supérieur à 6 mm, d’un taux d’œstradiol entre 150 et 250 pg/ml/follicule et de n follicules mûrs : environ 10 si on se trouve dans le cadre d’une polyovulation, 1 à 2 si c’est une pauci-ovulation. Ces critères sont détectables grâce au monitorage.

• Après le déclenchement de l’ovulation, pendant la phase lutéinique, il peut être nécessaire de renforcer la fixation de l’embryon grâce à un traitement médicamenteux (Utrogestan et Gonadotrophine chorionique Endo). Quinze jours après le déclenchement de l’ovulation, la mesure du taux de bêta-HCG plasmatique indiquera si la patiente est enceinte ou non. Si le résultat est positif, des prises de sang seront effectuées afin de vérifier que le taux d’hCG double toutes les 48 heures. Une première échographie est effectuée (à environ 7 semaines d’aménorrhée): le médecin vérifie la localisation intra-utérine de l’embryon et sa bonne évolutivité. Si tout va bien, le service d’assistance médicale à la procréation redirige la femme dans un service classique de gynécologie-obstétrique.

A l’inverse, si le résultat est négatif la femme n’est pas enceinte et la tentative a donc échoué.

Monitorage

Au départ, les posologies indiquées sont les posologies classiques. Puis l’équipe médicale adapte les traitements (modification des posologies) en fonction de la réponse ovarienne de la patiente obtenue par monitorage. Ce dernier permet également de détecter les critères de déclenchement de l’ovulation et de surveiller l’apparition d’une complication. Le monitorage utilise deux outils : l’échographie et/ou les dosages hormonaux par prise de sang (dosage de l’œstradiol et de la LH) suivant les équipes médicales.

Cette surveillance s’effectue en début de matinée. Après réception des résultats et interprétation, l’équipe médicale communique à la patiente les adaptations de traitement à suivre dans l’après-midi.

Complications

Les complications principales des traitements de l’AMP sont le syndrome d’hyperstimulation ovarienne, la grossesse multiple et les maladies thromboemboliques.

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne est une complication redoutée liée à l’administration exogène d’agents inducteurs de l’ovulation (anti-œstrogène, gonadotrophines humaines et chorioniques). Elle se traduit par une augmentation du volume ovarien et une exsudation extravasculaire (réponse ovarienne excessive). Les symptômes sont des douleurs abdominales, un malaise général, des nausées ou diarrhées nécessitant l’interruption du cycle de stimulation et l’hospitalisation dans les formes graves.

TRAITEMENTS

Il existe deux catégories de médicaments utilisés en AMP :

• Les analogues de la Gn-RH (agonistes et antagonistes de la Gn-RH), permettant la mise au repos des ovaires par blocage hypophysaire : ils ont une action centrale.

• Les inducteurs de l’ovulation, permettant la stimulation ovarienne (anti-œstrogène, gonadotrophines humaines) puis le déclenchement de l’ovulation (gonadotrophines chorioniques): ils ont une action locale.

• La prescription des gonadotrophines humaines et chorioniques et des antagonistes de la Gn-RH est réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou endocrinologie, avec une surveillance particulière pendant le traitement (monitorage).

Les analogues de la Gn-RH

Les analogues de la Gn-RH (LH-RH) permettent de contrôler la phase de stimulation ovarienne pour éviter une ovulation spontanée ou prématurée et déclencher l’ovulation à un moment favorable à l’intervention de l’équipe médicale.

Agonistes de la Gn-RH

Les agonistes de la Gn-RH inhibent de manière tardive la sécrétion de Gn-RH et induisent la chute des taux de FSH et de LH. On obtient une folliculogenèse de meilleure qualité ainsi qu’un recrutement folliculaire augmenté. Ils sont administrés par voie sous-cutanée (buséréline/Suprefact et triptoréline/Décapeptyl 0,1 et LP 3 mg) ou sous forme de spray nasal (nafaréline/Synarel).

Cette désensibilisation hypophysaire équivaut à une ménopause artificielle, ce qui explique certains effets indésirables (bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, diminution de la libido, douleurs pelviennes et dyspareunie).

Antagonistes de la Gn-RH

Les antagonistes de la Gn-RH (cétrorélix/Cétrotide et ganirélix/Orgalutran) provoquent un blocage immédiat de l’ovulation. Ils sont mieux tolérés que les agonistes. Leurs effets indésirables sont des céphalées, des nausées et des douleurs abdominales.

Inducteurs de l’ovulation

Anti-œstrogène

Le citrate de clomifène (Clomid ou Pergotime) est un anti-œstrogène. Il empêche la sélection du follicule dominant et plusieurs follicules pourront donc entrer en maturation.

Le citrate de clomifène est indiqué en première intention en vue de rapports programmés ou d’une insémination intra-utérine. L’Afssaps limite la prescription à 9 mois. Une surveillance clinique et biologique est recommandée.

Il présente peu d’effets indésirables : troubles visuels, bouffées de chaleur, céphalées et troubles digestifs.

Gonadotrophines humaines

Les gonadotrophines humaines sont d’origine urinaire (Menopur, Fostimon) ou produites par génie génétique (Gonal-f, Puregon, Luveris, Pergoveris). Elles ont une efficacité supérieure au citrate de clomifène. En fonction des quantités injectées, on obtient un ou plusieurs follicules de qualité. Les gonadotrophines humaines sont responsables d’effets indésirables quasi immédiats : réactions locales au site d’injection (ecchymose, rougeur, gonflement, prurit), céphalées, troubles digestifs, fatigue, douleurs abdominales, douleurs mammaires…

• Gonadotrophines à activité FSH

La follitropine alfa (Gonal-f), bêta (Puregon) et l’urofollitropine (Fostimon) sont utilisées en injection sous-cutanée. Les posologies varient entre 50 et 450 UI/j en fonction de la technique (rapports sexuels programmés, insémination intra-utérine, FIV, injection intracytoplasmique de spermatozoïde, transfert d’embryons congelés) puis en fonction de la taille et du nombre des follicules et du taux de LH, en cours de cycle. La durée moyenne de stimulation est d’environ 11 j.

• Gonadotrophines à activité LH

La lutropine alfa (Luveris) est utilisée en général pour une FIV, lorsque la patiente présente un déficit sévère en LH et en FSH ou lors d’échecs répétés du traitement. Elle s’administre en SC associé à la FSH et peut être mélangée dans une même seringue avec Gonal-f.

• Gonadotrophines à activité mixte

Pergoveris (follitropine et lutropine alfa) et Menopur (ménotropine, hormone gonado– trophine postménopausique), avec prédominance de l’activité FSH, sont plutôt utilisés en stimulation paucifolliculaire (rapports sexuels programmés, insémination intra-utérine, transfert d’embryons congelés).

Gonadotrophines chorioniques (hCG)

L’hCG mime le pic naturel de LH, induisant ainsi le déclenchement de l’ovulation du ou des follicules matures. Deux produits sont disponibles : Ovitrelle (choriogonadotrophine alfa produite par génie génétique) et Gonadotrophine chorionique Endo, extraite de l’urine de femme enceinte. Cette dernière peut aussi être prescrite après l’ovulation comme soutien de la phase lutéinique dans certains cas. L’injection d’hCG s’effectue lorsque la croissance folliculaire adéquate est obtenue. Lors d’une FIV ou d’une injection intracytoplasmique de spermatozoïde, l’heure d’injection de l’hCG est très importante car elle est déterminée par l’heure de passage prévue au bloc opératoire. Lors d’un cycle de transfert d’embryons congelés ou d’insémination intra-utérine, le jour de l’injection de l’hCG détermine le jour du geste médical.

Médicaments non spécifiques à l’AMP

La progestérone (Utrogestan) est indiquée en supplémentation de la phase lutéinique. La posologie est de 200 à 600 mg/j par voie vaginale, en 2 à 3 prises. Aucune intolérance locale n’est reconnue.

Traitement œstrogène (type Provames), utilisé hors AMM dans les protocoles d’AMP dans deux situations : en vue d’une imprégnation hormonale pour préparer un transfert d’embryon(s), ou en début de protocole de FIV avec antagoniste de la Gn-RH avant de commencer la stimulation ovarienne.

L’acide acétylsalicylique est parfois utilisé, hors AMM, en prévention chez les femmes ayant des antécédents de fausses couches spontanées pour cause d’absence d’implantation de l’embryon. Il permettrait d’obtenir une meilleure vascularisation de l’endomètre.

Certains antibiotiques sont prescrits, soit en prophylaxie d’un acte médical (ponction ovarienne, insémination…), soit pour traiter une infection retrouvée dans le sperme du conjoint ou le frottis cervical.

Perspectives thérapeutiques

Des FSH de longue durée d’action faisant effet pendant 4 à 5 jours pourraient bientôt être commercialisées, permettant d’espacer ainsi les injections.

ACCOMPAGNER LE PATIENT

Nathalie, 35 ans, professionnel de santé

La période de l’AMP est très dure mais la volonté d’avoir un bébé est plus forte. On se retrouve entre les mains d’une équipe médicale et on subit ce qu’il se passe autour : mais ça en vaut la peine ! Je leur ai fait confiance et j’ai bien été suivie. J’ai eu mes deux premiers enfants par FIV : il a fallu plusieurs tentatives à chaque fois. A chaque échec, le monde s’écroulait autour de moi. Pendant plusieurs semaines, on se prépare, on ne pense qu’à ça. La peur que l’infirmière oublie de venir chaque soir est un stress supplémentaire et j’ai fini par faire les piqûres moi-même. Pour mes deux grossesses, deux embryons étaient en place mais le médecin a préféré en aspirer un. ça a été un nouveau stress, puis, heureusement, tout s’est bien déroulé. Après ces deux grossesses, j’étais beaucoup plus sereine. Je ne pensais plus à avoir absolument un enfant et… le troisième est arrivé tout seul !

L’AMP VUE PAR LES PATIENTS

Impact psychologique

• L’annonce d’une infertilité dans un couple provoque des bouleversements. Il en ressort toujours un sentiment de culpabilité sur le fait de ne pas pouvoir donner la vie et de ne pas être capable de répondre au désir d’enfant de l’autre. Chez l’homme, l’infertilité induit une baisse de l’estime de soi et des doutes sur sa virilité. Chez la femme, elle provoque un grand sentiment de culpabilité.

• Il y a une remise en cause d’une part de l’identité personnelle (« Je ne sers à rien puisque je ne peux pas avoir d’enfant ») mais aussi du couple en lui-même (« Je l’empêche d’avoir des enfants, il ferait mieux de me quitter »). Les personnes ont tendance à focaliser sur le fait que le but d’une vie est d’avoir des enfants.

Impact sur la vie quotidienne

• La culpabilité induite par l’infertilité oblige les femmes à ne pas parler de leurs problèmes sur le lieu de travail. Débuter un traitement demande d’accepter de modifier ses habitudes de vie à cause des contraintes horaires, des rendez-vous médicaux. Certaines femmes sont obligées de poser des congés, de se mettre en arrêt maladie ou parfois d’arrêter de travailler pour se consacrer uniquement à leur projet d’enfant.

• Les personnes infertiles se mettent souvent en retrait pour ne pas être confrontées aux familles et aux jeunes enfants.

Impact sur la sexualité

La programmation des rapports met à mal la vie amoureuse. La sexualité est souvent réduite à attendre le moment propice à la conception et les relations non spontanées s’accompagnent de peu de plaisir.

À DIRE AUX PATIENTES

A propos de l’AMP

• Rappeler que l’infertilité est un dysfonctionnement de l’organisme (cause médicale, anatomique ou biologique) qui concerne 15 % de la population. Préciser que même lorsqu’elle est inexpliquée, cela ne veut pas dire que c’est psychologique.

• Rappeler que la vie ne se résume pas à la conception d’un enfant.

• La patiente doit faire face au stress et communiquer avec son conjoint. Les hommes et les femmes gèrent l’anxiété de façon différente, ce qui peut provoquer des incompréhensions. Faire participer son conjoint au traitement. Envisager, dès le début de la prise en charge, les différentes possibilités pour devenir parents.

• Savoir s’entourer, expliquer à la famille ou aux amis ce que l’on attend d’eux. Comprendre une douleur muette chez le conjoint, notamment si la stérilité vient de lui, et décider ensemble de ce qui va être divulgué à l’entourage.

• Se faire aider par un psychologue si besoin.

A propos du traitement

• Expliquer le protocole et les effets indésirables, notamment la prise de poids et l’irritabilité qui peuvent encore diminuer l’estime de soi.

• Respecter les horaires de prise ou d’injection. Apprendre à injecter les produits.

• Signaler rapidement des effets indésirables anormaux (saignement, douleurs, fièvre…).

• Connaître les risques de la FIV en cas de transfert de plusieurs embryons, savoir que le transfert d’un seul embryon est possible. Se préparer à la demande des médecins de réaliser une réduction embryonnaire lorsque plusieurs embryons ont été transférés pour éviter une grossesse à risque. Réaliser les difficultés auxquelles sera confronté le couple, déjà fragilisé par l’infertilité, lors d’une naissance multiple.

• Optimiser la réussite du traitement : avoir une vie saine et une alimentation équilibrée, faire attention à son poids. Un surpoids ou un sous-poids peut gêner la réussite de l’AMP et être dangereux pour une grossesse future. Essayer de réaliser le traitement dans une période de grande disponibilité. Arrêter le tabac et l’alcool. Limiter la consommation de caféine. Une fois enceinte, éviter de dévier vers une protection exagérée de la grossesse, une surmédicalisation.

Clomid

Vérifier qu’un bilan d’infertilité a été réalisé et que le traitement ne dépasse pas 9 mois.

Gonadotrophines humaines

Les stylos préremplis tournent dans les 2 sens pour Gonal-f. Pour Puregon, si la dose désirée a été dépassée il faut dérouler jusqu’à la fin puis enfoncer le bouton pour revenir à 0. Le stylo Puregon est remboursé tous les 2 ans par la Sécurité sociale (s’assurer que la patiente le possède).

Gonadotrophines chorioniques

• Injecter 24 heures après la dernière injection de gonadotrophines. Aucune injection ne doit être réalisée le jour même.

• A délivrer dès présentation de l’ordonnance car le jour du déclenchement n’est pas connu à l’avance. Si Ovitrelle manque, le pharmacien peut délivrer exceptionnellement 1 à 2 ampoules de Gonadotrophine chorionique Endo en 5 000 UI selon indication (Ovitrelle = 6 000 UI).

• Dans le cas d’une FIV ou FIV-ICSI, la date et l’heure d’injection doivent être impérativement respectées (+/– 30 min) car elles dépendent de l’heure de passage prévu au bloc opératoire.

• Les gonadotrophines humaines ou chorioniques doivent être injectées le soir entre 18 et 22 h de manière aussi régulière que possible.

Les analogues de la Gn-RH

• A délivrer dès présentation de l’ordonnance car le jour d’utilisation n’est pas connu à l’avance et le médicament peut manquer.

• Ces injections, lorsqu’elles sont journalières, s’effectuent en même temps que celles de gonadotrophines mais sur des sites d’injection différents.

Matériel supplémentaire

• Aiguilles et seringues supplémentaires sont à la charge de la patiente. La prévenir.

Injection sous-cutanée

Par l’infirmière ou la patiente. Sortir le produit du réfrigérateur 30 min à 1 h 30 avant injection. Varier tous les jours le site d’injection et changer d’aiguille à chaque fois.

Injection intramusculaire

Par l’infirmière seulement.

Délivreriez-vous ces ordonnances ?

ORDONNANCE 1 : NON, il s’agit d’une erreur informatique. En effet, Ovitrelle est administré en une fois pour le déclenchement selon les indications du médecin après dosages sanguins hormonaux et échographie, et non en début de protocole de FIV.

ORDONNANCE 2 : OUI, mais il faut vérifier qu’Isabelle a bien un stylo Puregon Pen pour les injections de Puregon.

MEMO-DÉLIVRANCE

Quelles patientes bénéficient d’une prise en charge de l’AMP par la Sécurité sociale ?

Les patientes bénéficient d’une prise en charge de l’AMP à 100 % jusqu’à leur 43^e anniversaire pour 6 inséminations et 4 tentatives de FIV ou d’injection intracytoplasmique de spermatozoïde. Lors de la naissance d’un enfant, le total repart à zéro. Les patientes doivent présenter une attestation de la Sécurité sociale à la pharmacie pour en bénéficier.

Le matériel supplémentaire est-il à la charge de la patiente ?

Le matériel nécessaire aux injections (aiguilles, seringues…) non fourni dans les conditionnements des médicaments est non remboursé et à la charge de la patiente.

Les posologies de l’ordonnance changent-elles au cours du protocole ?

Les posologies sur l’ordonnance sont indicatives, puis l’équipe médicale adapte les traitements en fonction du monitorage (échographie et/ou dosages hormonaux) de la patiente. Le déclenchement de l’ovulation, et donc l’injection du médicament concerné, est également programmé suite aux échographies et/ou prises de sang.

Les prises ou injections doivent-elles être réalisées à heure exacte ?

• En cas de FIV ou d’injection intracytoplasmique de spermatozoïde, les horaires de prise ou d’injection des gonadotrophines chorioniques doivent être respectés à +/– 30 minutes. En effet, l’heure de passage au bloc opératoire dépend de la ponctualité de ces injections.

• En ce qui concerne les autres injections, les horaires doivent être réguliers mais un écart de 2 à 3 h est toléré.

Par qui sont réalisées les injections ?

• Les injections sous-cutanées peuvent être réalisées par la patiente ou l’infirmière.

• Les injections intramusculaires doivent être réalisées obligatoirement par l’infirmière.

Les protocoles thérapeutiques sont-ils associés à une surveillance particulière ?

Oui, à un monitorage incluant des échographies et/ou des dosages hormonaux (œstradiol et LH) par prise de sang. Ces tests sont réalisés en début de matinée afin d’adapter les posologies dans l’après-midi. De plus, un test de grossesse est également réalisé 15 jours après le déclenchement de l’ovulation.

Quelle complication de l’AMP doit amener à consulter ?

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne, manifesté par des douleurs abdominales, un malaise général, des nausées ou diarrhées, nécessite l’arrêt du cycle de stimulation et une hospitalisation dans les formes graves.

LE CAS : Virginie D., 36 ans, et son mari souhaitent avoir un enfant depuis 3 ans. Virginie souffre d’endométriose. Après consultation dans un centre spécialisé et divers examens, le couple a recours à une FIV.

Vous avez été confronté à une ordonnance à problème ?

Contactez-nous :

ordonnance@wolters-kluwer.fr

Qu’en pensez-vous

Décapeptyl LP 3 mg doit être délivré avec du matériel supplémentaire type aiguilles ou seringues :

1) Oui

2) Non

Qu’en pensez-vous

Gonal-f peut être conservé à température ambiante pendant 3 mois chez les patientes :

1) Oui

2) Non

EN CHIFFRES

• En dehors de toute anomalie, une femme a 25 % de chance de procréer à 25 ans (un cycle sur 4), 12 % à 35 ans (un cycle sur 8), 6 % à 42 ans (un cycle sur 16).

• Les chances de grossesse, en l’absence de pathologie, passent de 17 % à 83 % quand la fréquence des rapports sexuels passe de moins de 1 fois par semaine à plus de 4 fois par semaine.

• 2,5 % des naissances enregistrées en France par l’INSEE le sont suite à une AMP.

Les 3 phases du cycle féminin

Phase folliculaire : les follicules ovariens croissent sous l’influence de la FSH (hormone folliculostimulante) sécrétée par l’hypophyse, elle-même sous l’influence de la Gn-RH (gonadotropin-releasing hormone) sécrétée par l’hypothalamus. Les follicules ovariens sécrètent de l’œstradiol jusqu’à un premier seuil qui fait chuter le taux de FSH (rétrocontrôle négatif). Seul le follicule dominant (le plus sensible à la FSH) continue sa croissance et arrive à maturation. Il devient alors réceptif à la LH (hormone lutéinisante sécrétée par l’hypophyse). Les autres follicules dégénèrent.

Ovulation : le taux d’œstradiol sécrété par le follicule dominant atteint un deuxième seuil (rétrocontrôle positif) entraînant une décharge massive de LH. Ce pic déclenche la rupture du follicule dominant, libérant l’ovocyte (environ 36 h après) : c’est l’ovulation.

Phase lutéinique : le follicule rompu se transforme en corps jaune, la sécrétion de progestérone augmente en même temps que celle d’œstradiol. En l’absence de fécondation, le corps jaune régresse, les taux de progestérone et d’œstradiol diminuent, la paroi de l’endomètre est éliminée : c’est le premier jour des règles, premier jour du cycle suivant.

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES

Maladie d’origine hormonale associant une augmentation du volume des ovaires, des signes d’hyper– androgénie et une dysovulation.

ANTICORPS ANTISPERMATOZOÏDES

Anticorps présents soit dans le sperme, soit au niveau de la glaire cervicale, empêchant les cellules sexuelles masculines de féconder l’ovule.

SPERMOCYTOGRAMME

Résultat de l’examen complet du sperme permettant d’évaluer la fertilité masculine : dénombrement des spermatozoïdes, étude de leur forme et de leur mobilité.

PERMÉABILITÉ TUBAIRE

Capacité de la trompe utérine à laisser passer certains éléments (ovocyte, spermatozoïde…) dans sa lumière.

HYSTÉRO-SALPINGO-GRAPHIE

Radiographie de l’utérus et des trompes utérines après injection d’un produit de contraste par le canal cervical afin de vérifier la perméabilité tubaire et l’intégrité anatomique de la cavité utérine.

INFÉCONDITÉ

Stérilité, incapacité de procréer. En AMP, terme différent de l’infertilité qui, elle, désigne une incapacité à se reproduire dans un délai de 2 ans.

CE QUI A CHANGÉ

APPARU

– Nouveaux stylos préremplis Gonal-f (réservoir gradué, écran d’affichage…) depuis début octobre 2011.

– Don d’ovocytes par des femmes n’ayant pas procréé autorisé lors de la révision de la loi de bioéthique (8 juillet 2011).

DISPARU

– Arrêt de commercialisation du Gonal-f 75 UI, boîte de 5 flacons monodoses, en juin 2010.

– Agrément individuel des praticiens supprimé lors de la révision de la loi de bioéthique (8 juillet 2011).

– L’obligation d’apporter une preuve d’une vie commune d’au moins 2 ans est également supprimée.

VIGILANCE !

Certaines contre-indications sont à connaître du pharmacien

Antagonistes de la Gn-RH : insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Gonadotrophines humaines et chorioniques : kyste ovarien, hémorragies gynécologiques d’étiologie inconnue, affection hépatique sévère.

Citrate de clomifène : mêmes contre-indications que les gonadotrophines et troubles visuels des couleurs sous traitement.

Ces trois catégories de médicaments sont évidemment contre-indiquées en cas de grossesse ou d’allaitement.

Progestérone : atteinte hépatique sévère.

DYSPAREUNIE

Douleurs ressenties par la femme lors des rapports sexuels.

POINT DE VUE D^r Joëlle Belaisch-Allart, chef du service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction à l’hôpital de Sèvres, interrogée par Carole Fusi

« L’AMP n’a pas montré d’effets indésirables à long terme »

L’AMP entraîne-t-elle une augmentation du nombre de naissances gémellaires ?

Oui, mais cette augmentation n’est pas due qu’à la FIV. Le simple fait que les femmes aient des enfants de plus en plus tard expliquerait 25 % de cette augmentation. Le taux de grossesse gémellaire augmente de 300 % entre 15 et 37 ans, selon l’étude Bulmer de 1970. Les stimulations de l’ovulation hors FIV (par citrate de clomifène ou gonadotrophines) jouent également un rôle important dans l’augmentation des grossesses gémellaires. De plus, il est vrai que 18 % des grossesses obtenues en FIV sont des grossesses gémellaires, selon les données ABM de 2011. Toutefois, la diminution du nombre d’embryons transférés et le transfert d’un seul embryon dans les cas favorables ont beaucoup fait diminuer la proportion de naissances gémellaires liées à la FIV. Reste que même en ne transférant qu’un seul embryon, une division de l’embryon engendrant de vrais jumeaux est toujours possible.

Y a-t-il des effets indésirables à long terme suite à une AMP ?

Il est vrai qu’à court terme les stimulations de l’ovulation peuvent entraîner une prise de poids et une perturbation des cycles, mais, à long terme, aucun effet néfaste n’a été démontré. Les premières AMP dans le monde ont eu lieu dans les années 80 et des effets secondaires à long terme auraient largement eu le temps d’apparaître… Une légère augmentation des tumeurs proximo-ovariennes a été mise en évidence dans certaines études, mais les publications sont extrêmement rassurantes tant pour le cancer de l’ovaire que pour celui du sein. Reste que le cancer du sein est plus fréquent chez les femmes qui ont leur premier enfant après 35 ans et que, malheureusement, l’âge des candidates à l’AMP ne cesse d’augmenter. C’est un problème de société qui ne concerne pas que l’AMP. Aucune étude n’a démontré que l’AMP favoriserait les ménopauses précoces.

QUESTION DE PATIENTE

« J’ai des petits saignements depuis que j’ai commencé le traitement. Est-ce normal ? »

Oui, mais il faut tout de même consulter votre médecin. Parfois après l’injection de l’analogue, après la ponction ou le transfert, il peut y avoir des saignements. Si la FIV a échoué, les règles surviendront entre le 11^e et 14^e jour après le transfert. De plus, il peut y avoir des saignements irréguliers en cas de grossesse débutante.

QUESTION DE PATIENTE

« L’acide folique est-il prescrit pour m’aider à concevoir ? »

Non, l’acide folique ou vitamine B₉ est prescrit en prévention d’une éventuelle malformation du fœtus (défaut de fermeture du tube neural, également appelé spina bifida).

SITE INTERNET

www.fivfrance.com

Ce site Internet possède une partie grand public et une autre partie pour les professionnels de santé. Il répond à toutes les questions que peuvent se poser les patients sur l’infertilité et l’assistance médicale à la procréation.