2/5 – Thérapeutique : traiter la maladie de Crohn

Stratégie thérapeutique

Objectifs

La prise en charge de la maladie de Crohn vise le retour à une qualité de vie « normale » en limitant le handicap fonctionnel. À court terme, il s’agit donc de diminuer rapidement les symptômes (réponse clinique) et d’obtenir une rémission biologique avec la baisse de la calprotectine fécale et la normalisation de la protéine C réactive (CRP). À plus long terme, l’objectif est d’obtenir une cicatrisation de la muqueuse intestinale pour limiter le risque de nouvelles poussées, de complications et de chirurgie.

La stratégie thérapeutique est décidée à partir d’une évaluation de l’activité de la maladie (légère, modérée, sévère), de la localisation des lésions et de la présence de complications. Certains facteurs de sévérité tels que les lésions anopérinéales, l’atteinte étendue de l’intestin grêle, les fistules, les sténoses, la survenue à un jeune âge et le tabagisme sont pris en compte.

Induction de la rémission

Les corticoïdes, incontournables au cours d’une première poussée – sauf, par exemple, en cas de lésions anorectales, de fistules ou de sténoses où les antifacteurs de nécrose tumorale alpha (anti-TNFα) sont prescrits d’emblée – sont de plus en plus utilisés sur des périodes très courtes (inférieure à 1 à 2 mois généralement).

Les glucocorticoïdes (prednisone, prednisolone et budésonide) se fixent sur un récepteur nucléaire ubiquitaire : ils diminuent l’afflux de cellules inflammatoires. À forte dose, ces substances exercent un effet immunosuppresseur. Le budésonide est libéré de façon ciblée au niveau de l’iléon et du côlon droit grâce à une galénique gastrorésistante. Corticoïde d’action locale, il est préféré dans les formes légères voire modérées limitées à l’iléon ou au côlon ascendant car présentant moins d’effets indésirables que la corticothérapie systémique. Cette dernière est nécessaire dans des formes plus sévères ou plus étendues.

En cas d’échec, un traitement par immunosuppresseur conventionnel ou par anti-TNFα, qui sera poursuivi en traitement de fond, est instauré

Traitement d’entretien

Hormis dans certaines formes légères répondant bien à la corticothérapie, un traitement de maintien de la rémission est mis en place. Il repose, le plus souvent, sur une biothérapie, jugée plus efficace pour obtenir une cicatrisation muqueuse, que sur les immunosuppresseurs conventionnels. Parmi ces derniers, l’azathioprine est recommandée en première intention – ou parfois la 6-mercaptopurine (Purinéthol), hors autorisation de mise sur le marché (AMM), dérivé métabolique de l’azathioprine –, le méthotrexate est une option alternative. L’acide 5-aminosalicylique (5ASA) ou mésalazine et sa prodrogue, la sulfasalazine, souvent utilisé dans le traitement de la rectocolite hémorragique, est plus rarement prescrit pour la maladie de Crohn en première intention.

Biothérapies de première ligne

Les anti-TNFα (adalimumab, infliximab) sont, en France, les biothérapies remboursées en première intention. Une combothérapie, association d’une biothérapie avec un immunosuppresseur conventionnel, est quasi-systématique avec l’infliximab (durant 6 à 12 mois) et se discute avec l’adalimumab : elle a pour but de réduire le risque d’immunisation à la biothérapie et donc d’optimiser l’efficacité du traitement.

En cas d’absence de réponse initiale, d’échappement ou d’intolérance, plusieurs options sont possibles : augmentation des doses ou de la fréquence d’administration de la molécule, changement d’anti-TNFα ou recours à une autre classe pharmacologique.

Biothérapie de deuxième ligne

Les autres biothérapies indiquées dans la maladie de Crohn sont l’ustékinumab (anti-interleukines 12 et 23, ou anti-IL12 et 23), le védolizumab (anti-intégrine α4β7) et le risankizumab (anti-IL23, Skyrizi 360 mg à l’hôpital). Récemment, la Haute Autorité de santé (HAS) a positionné ce dernier comme traitement pouvant être privilégié en cas d’échec d’une approche conventionnelle et d’au moins un anti-TNFα en raison d’une bonne tolérance et d’une supériorité clinique par rapport à l’ustékinumab¹.

L’upadacitinib, inhibiteur de Janus kinase (JAK), administré par voie orale, représente une solution alternative lorsque les autres thérapies sont moins appropriées. En effet, les anti-JAK exposent à un risque d’effets indésirables graves, notamment cardiovasculaires et thromboemboliques².

Autres prises en charge

Des antidiarrhéiques et des antispasmodiques peuvent être prescrits au cours des poussées ainsi qu’une anticoagulation préventive si elles deviennent sévères, en raison d’un risque augmenté de thrombose. Dans ces formes d’une grande intensité, une hospitalisation est parfois nécessaire avec, le cas échéant, une mise au repos du tube digestif grâce à une nutrition orale ou entérale spécifique (Modulen IBD, par exemple). Une supplémentation en calcium, en vitamine D et autres micro-nutriments (vitamines B9, B12, etc.) visent, si besoin, à limiter les carences et le risque d’ostéoporose et d’anémie.

Les complications (fistules, abcès) néces sitent une antibiothérapie et un drainage chirurgical. Une résection chirurgicale peut être requise.

Suivi

L’efficacité du traitement est évaluée à partir des signes cliniques et des marqueurs biologiques : la CRP est généralement dosée tous les 3 à 6 mois, la cal protectine fécale tous les 6 à 9 mois jusqu’à la stabilisation de la maladie.

Une élévation de la CRP ou de la calprotectine fécale chez un patient en rémission clinique est prédictive d’une rechute dans les mois à venir. Les examens d’imagerie et endoscopiques permettent de visualiser la cicatrisation de la muqueuse intestinale.

Traitements

Corticoïdes

À action systémique

Indiqués dans les poussées évolutives de la maladie, ils sont prescrits aux doses efficaces les plus faibles possibles (0,75 à 1 mg/kg par jour d’équivalent prednisone ou prednisolone) en cure courte pour limiter les effets indésirables et le risque de corticorésistance. Leur arrêt doit être progressif pour éviter un effet rebond et une insuffisance corticosurrénalienne.

• Effets indésirables : nervosité et insomnie sont les plus fréquentes. Rétention hydrosodée responsable d’oedèmes, hyper tension artérielle, augmentation de la glycémie ou perturbation d’un diabète, atrophie musculaire, accroissement de la pilosité, ulcères gastroduodénaux sont rapportés avec des fréquences indéterminées. Un état d’immunodépression à dose élevée peut favoriser le risque d’infection et justifie la contreindication de vaccins vivants atténués.
• Principales interactions : outre celles mentionnées dans le tableau ci-dessous, l’association avec l’aspirine à des doses antalgiques et/ou antipyrétiques (supérieures ou égales à 500 mg par prise et inférieures à 3 g par jour) ou avec des anticoagulants doit se faire avec prudence en raison de l’augmentation du risque hémorragique. De même avec les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui, de plus, accroissent le risque d’ulcération gastrointestinale.

D’action locale

À libération iléocolique, le budésonide est indiqué dans les poussées d’intensité légère à modérée de la maladie affectant l’iléon et/ou le côlon ascendant. Il a également une indication en traitement d’entretien dans l’attente de l’efficacité d’un traitement immunosuppresseur, par exemple.

• Effets indésirables : les effets systémiques sont moindres qu’avec les corticoïdes d’action systémique.
• Interactions : semblables à celles des corticoïdes systémiques.

Vigilances !

Les principales contre-indications des traitements de la maladie de Crohn sont les suivantes.

• Corticothérapie : potentiellement certains états infectieux ou viroses en évolution.
• Méthotrexate par voie injectable : insuffisance hépatique ou rénale sévère, alcoolisme, infections sévères chroniques ou graves, troubles hématologiques (leucopénie, thrombocytopénie, anémie importante), immunodéficience (tuberculose, infection par le virus de l’immunodéficience humaine, ou VIH), stomatite, ulcère de la cavité buccale ou maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive, grossesse, allaitement.
• Biothérapies et upadacitinib : tuberculose évolutive ou infections sévères actives.
• Anti-TNFα : insuffisance cardiaque modérée à sévère. Upadacitinib : insuffisance hépatique sévère, grossesse.

Immunosuppresseurs conventionnels

La mise à jour des vaccinations recommandées dans la population générale et de certaines vaccinations spécifiques est préconisée avant l’instauration du traitement ou au plus vite après sa mise en route.

Les immunosuppresseurs conventionnels, l’azathioprine et le méthotrexate sont des antimétabolites qui inhibent la formation d’acides nucléiques et, donc, la prolifération des cellules immunitaires (lymphocytes) impliquées dans l’inflammation.

Azathioprine

L’azathioprine est considérée comme l’immunosuppresseur de référence dans la maladie de Crohn. Prodrogue de la 6-mercaptopurine, cet immunosuppresseur est un analogue des bases puriques (adénine, guanine)

• Effets indésirables : les troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie, anémie, voire agranulocytose) augmentent le risque infectieux et justifient la réalisation régulière d’un hémogramme (de façon hebdomadaire les 8 premières semaines de traitement, puis mensuelle ou trimestrielle). Exceptionnellement, ces troubles hématologiques peuvent provenir d’un déficit génétique de l’enzyme thiopurine Sméthyltransférase (TPMT) nécessitant de diminuer les doses d’azathioprine. Un génotypage avant la mise en place du traitement peut être proposé pour rechercher ce risque. Des troubles hépatiques (hépatite, ictère, par exemple) nécessitent une surveillance des transaminases (mensuelle les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois). La survenue de manifestations d’hypersensibilité en début de traitement (frissons, éruptions cutanées, douleurs articulaires, hypotension, vertiges, notamment) impose parfois l’arrêt de l’azathioprine. Au long cours, il existe un risque accru de lymphomes ou de cancers cutanés – ce qui impose d’éviter l’exposition au soleil –, mais aussi de cancer du col de l’utérus ou des voies urinaires chez l’homme.

Méthotrexate

Le méthotrexate par voie injectable a une AMM dans la maladie de Crohn. Il est employé lorsque l’azathioprine est inappropriée. Il s’agit d’un analogue de l’acide folique (les folates étant essentiels à la synthèse des purines et de la thymidine).

• Effets indésirables : principalement des troubles digestifs (perte d’appétit, nausées, vomissements, ulcérations buccales, diarrhées, etc.) et des perturbations hématologiques (thrombopénie, leucopénie, anémie), hépatiques et rénales (inflammation de la vessie, dysurie, par exemple). Un suivi régulier de la numération formule sanguine et des fonctions hépatiques et rénales est donc indispensable. Des complications pulmonaires sont également rapportées et imposent des radiographies thoraciques de contrôle. Le méthotrexate étant hautement tératogène, son utilisation nécessite une contraception efficace.
• Principales interactions : outre celles mentionnées dans le tableau, la consommation d’alcool, qui augmente la toxicité hépatique, est à éviter.

Biothérapies

Toutes sont des anticorps monoclonaux bloquant l’action de cytokines inflammatoires.

Leur prescription doit être précédée de contrôles sérologiques, notamment la recher che des virus de l’hépatite B, varicelle-zona, etc. et la mise à jour des vaccinations afin de limiter le risque infectieux. S’assurer de l’absence d’une infection évolutive, notamment d’une tuberculose latente, est indispensable avant de commencer le traitement. Un antécédent de cancer au cours des 5 dernières années contreindique par prudence une biothérapie.

Anti-TNFα

L’adalimumab et l’infliximab sont les biothérapies de première intention indiquées dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère. Ils se lient au TNFα.

• Effets indésirables : les plus fréquents sont des infections respiratoires (plus rarement des infections des voies urinaires, gastroentérites virales, mycoses vulvovaginales, herpès buccal notamment), des réactions au point d’in jection (érythème, douleur, gonflement, etc.), des céphalées et des douleurs musculosquelettiques. Des éruptions cutanées (eczéma, urticaire, apparition ou aggravation d’un psoriasis), hypertension artérielle, troubles de l’humeur (anxié té, insomnie, par exemple), affections respiratoires (asthme, toux, etc.) sont possibles. Des cas d’aggravation d’une insuffisance cardiaque ou d’apparition de maladies démyélinisantes (comme la sclérose en plaques) sont rapportés. Au long cours, le risque de cancers cutanés nonmélaniques et de lym phomes sem ble écarté lorsqu’ils sont prescrits en monothérapie.

Autres biothérapies

Les anti-interleukines : ustékinumab (anti-IL12 et 23), le védolizumab (anti-intégrine α4β7) et le risankizumab (antiI-L23, Skyrizi à l’hôpital), sont indiqués en cas d’échec d’un traitement conventionnel et d’au moins un anti-TNFα.

L’ustékinumab se lie à une sous-unité protéique commune à l’IL-12 et à l’IL-23 sécrétées par des cellules présentatrices d’antigènes (de type macrophages, cellules dendritiques).

Le risankizumab se lie avec une forte affinité à l’IL-23, cette dernière favorisant la différentiation des lymphocytes T vers des lymphocytes Th17 synthétisant l’IL-17, médiateur inflammatoire majeur. Inhibiteur d’intégrine.

Le védolizumab se lie spécifiquement à l’intégrine α4β7 exprimée préférentiellement sur des lymphocytes migrant vers le tractus gastrointestinal. Il bloque leur adhésion à l’épithélium vasculaire et leur passage vers la muqueuse intestinale.

Effets indésirables : les plus fréquents, apparaissant après l’injection et généralement transitoires, sont des douleurs au point d’injection, des céphalées, parfois des troubles digestifs, et, pour le védolizumab, des douleurs articulaires. Des infections des voies aériennes supérieures (telles que des angines ou des rhinopharyngites) sont fréquentes. Des atteintes cutanées (de type prurit ou eczéma) sont également possibles. Au long cours, il pourrait exister, comme avec tout traitement déprimant l’immunité, un risque augmenté de cancer, non démontré à ce jour.

Inhibiteur de JAK

L’upadacitinib inhibe les JAK, enzymes intracellulaires de la famille des tyrosinekinases, qui activent des voies de signalisation aboutissant à la synthèse de cytokines proinflammatoires.

En raison de ses effets indésirables, l’upadacitinib, comme les autres anti-JAK, n’est recommandé que si d’autres thérapies sont moins appropriées. Sauf absence de solution alternative, il ne doit pas être utilisé en raison d’un surrisque d’effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus, les fumeurs ou anciens fumeurs, les patients ayant des facteurs de risque cardio vasculaires ou de tumeur maligne³. Sa prescription nécessite, comme pour les biothérapies, le dépistage préalable d’infections, la mise à jour des vaccinations et la recherche d’antécédents de cancer.

Effets indésirables : les plus fréquents sont des infections des voies respiratoires supérieures et, moins fréquemment, des infections urinaires, des réactivations de zona et d’herpès et une acné. Peuvent survenir également des augmentations des enzymes hépatiques et des lipides sanguins ainsi que des troubles hématologiques (anémie, neutropénie, par exemple) faisant recommander une surveillance appropriée, des troubles digestifs (douleurs abdominales, nausées), des céphalées et des vertiges. Des réactions d’hypersensibilité graves, des cas de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire, mais aussi de perforations intestinales, de lymphome et d’autres tumeurs malignes sont rapportés.

Principales interactions : outre les interactions mentionnées dans le tableau, l’association avec des inhibiteurs de la pompe à protons peut dimi nuer l’efficacité de l’upadacitinib. Celle avec les contraceptifs oestroprogestatifs, qui accroissent le risque de maladie thromboembolique veineuse, doit se faire avec prudence.

L’essentiel

Hormis dans les formes légères de la maladie de Crohn répondant bien à la corticothérapie, la prise en charge repose sur un traitement d’entretien qui vise à modifier l’histoire naturelle de la maladie en instaurant une rémission durable. Elle comprend le plus souvent un anti-TNFα, parfois associé à un immunosuppresseur conventionnel, l’azathioprine ou le méthotrexate.

En deuxième ligne, le risankizumab peut être privilégié par rapport aux autres biothérapies : ustékinumab et védolizumab. L’upadacitinib, inhibiteur de Janus kinase, est recommandé lorsque les autres thérapies sont moins appropriées en raison de ses effets indésirables.

¹ « Skyrizi (risankizumab) – Maladie de Crohn », Commission de la transparence, HAS, février 2024.

² « Rinvoq (upadacitinib) – Maladie de Crohn », Commission de la transparence, HAS, janvier 2024 ;

³ « Inhibiteurs de Janus kinase et traitement des maladies inflammatoires chroniques : restrictions d’utilisation pour diminuer le risque d’effets indésirables graves », ANSM, avril 2023.

Avec l’aimable relecture de la Dre Mélanie Serrano, hépato-gastroentérologue à l’hôpital Nord de Marseille (Bouches-du-Rhône), du Dr Romain Altwegg, hépato-gastroentérologue au centre hospitalier universitaire de Montpellier (Hérault) et du Pr Mathieu Uzzan, hépato-gastroentérologue à l’hôpital Henri-Mondor à Créteil (Val-de-Marne).

Article issu du cahier Formation du n°3545, paru le 18 janvier 2025.