2/5 – Thérapeutique : traiter les différentes formes d’herpès

Stratégie thérapeutique

Objectifs

Le virus de l’herpès reste à l’état latent au niveau de ganglions sensitifs où il échappe au système immunitaire et aux antiviraux. Ces derniers n’ont une efficacité que sur les virus en phase de multiplication.

La prise en charge d’une poussée vise à limiter la douleur et à réduire, si possible, le délai de guérison et la période d’excrétion virale. Le traitement doit dans tous les cas s’accompagner d’une information et de conseils pour limiter le risque d’auto-inoculation et de transmission du virus.

En cas de récurrences fréquentes, l’objectif est de diminuer le nombre de poussées et d’améliorer la qualité de vie mais aussi de diminuer la fréquence des épisodes d’excrétion virale asymptomatique.

Principes

Le traitement de référence de l’infection herpétique repose sur les antiviraux utilisés par voie générale. Lorsque leur prescription est justifiée, ces derniers sont d’autant plus efficaces qu’ils sont pris tôt, dès les prodromes. Le valaciclovir ou le famciclovir sont généralement préférés à l’aciclovir par voie orale en raison de prises quotidiennes moins fréquentes.

L’efficacité des topiques antiviraux est considérée comme peu concluante, sauf dans l’herpès oculaire. Ils ne sont donc pas recommandés dans l’herpès labial (bien que certains aient une autorisation de mise sur le marché et soient régulièrement utilisés dans cette indication) et dans l’herpès génital en raison d’une efficacité insuffisante mais aussi, dans cette indication, du fait du risque de sélection de souches résistantes.

Pour soulager la douleur, particulièrement au cours d’une primo-infection, des antalgiques sont justifiés : paracétamol, voire antalgiques de palier 2. Des anesthésiques locaux sont en pratique parfois aussi proposés.

L’application d’antiseptiques locaux n’est recommandée que devant des signes de surinfection.

Mécanisme d’action des antiviraux indiqués dans l’herpès

Les antiviraux n’agissent que sur les virus en phase active de réplication.

L’aciclovir, le valaciclovir et le famciclovir sont des analogues nucléosidiques qui nécessitent une triphosphorylation pour être actifs, la première étant réalisée par une enzyme virale spécifique, la thymidine kinase virale, les deux suivantes par des enzymes cellulaires, d’où une action ciblée sur les cellules infectées par le virus. Les molécules triphosphatées entrent en compétition avec les nucléotides et sont ainsi incorporées à la chaîne d’ADN viral, ce qui bloque l’action de l’ADN polymérase virale et interrompt l’élongation de la chaîne d’ADN. La réplication virale est bloquée.

Le ganciclovir et la trifluridine, indiqués dans l’herpès ophtalmique, ont un mode d’action similaire.

Le docosanol, préconisé en application locale dans les récurrences d’herpès labial, a un mode d’action mal connu. Il agirait au niveau de la fusion entre le virus et la membrane cytoplasmique.

Le foscarnet (médicament hospitalier), analogue du pyrophosphate, inhibe spécifiquement le site pyrophosphate de l’ADN polymérase virale sans phosphorylation préalable. Il est actif sur les souches virales mutantes dépourvues de thymidine kinase.

Herpès orofacial

Détection initiale (ou primo-infection)

Le traitement de l’infection initiale symptomatique, typiquement une gingivostomatite, repose sur l’aciclovir ou le valaciclovir pendant 5 à 10 jours selon l’importance des symptômes. Dans cette situation, les antiviraux réduisent la durée des symptômes. L’aciclovir par voie orale est utilisable seul avant 12 ans et existe sous forme buvable pour les enfants de plus de 2 ans. Si la voie orale est impossible ou pour les enfants de moins de 2 ans, l’aciclovir par voie intraveineuse est indiqué.

Récurrences

L’efficacité des antiviraux oraux est moins bien établie mais ils peuvent être utiles en cas de poussée gênante avec un bénéfice plus marqué s’ils sont pris tôt, idéalement dans les 24 à 48 heures suivant l’apparition des prodromes. Le valaciclovir a l’avantage de se prendre sur une seule journée à forte dose. L’aciclovir en comprimé buccogingival (Virpax), disponible en automédication dans le traitement des récurrences d’herpès orofacial, a une efficacité comparable à la crème Aciclovir (réduction d’un peu moins d’une journée de la durée des symptômes) s’il est appliqué dans l’heure suivant l’apparition des prodromes.

Traitement préventif

En cas d’herpès labial induit par le soleil, un photoprotecteur est indispensable avant toute exposition solaire. Chez les patients ayant plus de 6 récurrences par an d’herpès labial non induit par le soleil, un traitement prophylactique par valaciclovir ou par aciclovir, à faible dose quotidienne, est envisagé pour réduire les récidives. Il est réévalué au bout de 6 mois.

Herpès génital

La Haute Autorité de santé a actualisé, en décembre 2024, les recommandations de prise en charge de l’herpès génital dans un contexte de séroprévalence élevée.

Détection initiale (ou primo-infection)

Qu’elle soit primaire ou non primaire, elle justifie la prescription du valaciclovir (500 mg 2 fois par jour) durant 5 jours contre 10 jours auparavant, afin d’en favoriser l’observance. Ce traitement est efficace contre la douleur et réduit le délai de guérison et la durée de l’excrétion virale. L’aciclovir est indiqué en 2^e intention tandis que le famciclovir n’est pas recommandé en primo-infection.

Récurrences

L’intérêt d’un traitement antiviral (aciclovir, valaciclovir ou famciclovir) est mieux démontré dans les récurrences d’herpès génital que dans celles d’herpès orofacial. Les nouvelles recommandations préconisent le valaciclovir, en 1^re intention, à une dose de 2 fois 2 000 mg sur un seul jour. Hors AMM, ce schéma posologique est recommandé suite aux résultats significatifs obtenus dans le traitement des récurrences d’herpès labial. En 2^e intention, des thérapies courtes sont proposées : aciclovir 800 mg 3 fois par jour sur 2 jours ou valaciclovir 500 mg 2 fois par jour sur 3 jours ou famciclovir 2 fois 1 000 mg sur un jour. Quel que soit le schéma thérapeutique, le traitement doit débuter précocement. Il est ainsi recommandé que les patients disposent d’une prescription médicale anticipée de façon à pouvoir commencer le traitement dès les prodromes.

Traitement préventif

Chez les patients présentant au moins 6 récurrences par an, un traitement antiviral prophylactique dit suppressif à faible dose (aciclovir, valaciclovir ou famciclovir) réduit les récidives, le risque de transmission et améliore considérablement la qualité de vie des patients. Une fenêtre thérapeutique tous les 6 à 12 mois évalue l’intérêt de le poursuivre.

Herpès oculaire

La prise en charge, le traitement et le suivi relèvent de l’ophtalmologiste. Selon le type d’atteinte, le traitement repose sur les antiviraux locaux (aciclovir, ganciclovir, trifluridine) et/ou par voie générale. Dans les kératites herpétiques à atteinte profonde, un corticoïde local s’avère parfois nécessaire en complément pour diminuer l’inflammation intraoculaire. Dans les infections superficielles, en pleine phase réplicative virale, il est en revanche contre-indiqué au risque d’une flambée encore plus franche de la multiplication virale.

Traitement préventif

Le valaciclovir ou l’aciclovir per os sont prescrits en prophylaxie chez les patients ayant plus de 2 ou 3 épisodes de kératite herpétique par an.

Profils particuliers

Femme enceinte

Des conseils doivent être donnés pour éviter le risque de transmission d’un herpès labial au nourrisson. Une primo-infection herpétique génitale est traitée selon les mêmes recommandations qu’en population générale. En récurrence, le traitement repose sur le valaciclovir 500 mg 2 fois par jour pendant 3 jours ou l’aciclovir 200 mg 5 fois par jour pendant 5 jours. La mise en route d’un traitement antiviral prophylactique n’est pas systématique en l’absence de poussée d’herpès au cours de la grossesse chez une femme présentant des antécédents d’herpès génital, mais il est à considérer en cas de récurrences récentes et fréquentes avant la grossesse. Si une poussée d’herpès génital survient chez une femme enceinte, une prophylaxie antivirale est généralement proposée à partir de 36 semaines d’aménorrhée et jusqu’à l’accouchement afin de réduire le risque d’infection néonatale. La césarienne sera systématique en présence de lésions herpétiques à l’approche du terme.

Nouveau-né

L’aciclovir par voie intraveineuse (60 mg/kg par jour) est indiqué durant 21 jours dans les formes neurologiques ou disséminées et pendant 14 jours pour les formes cutanéomuqueuses isolées.

Patients immunodéprimés :

Le valaciclovir est recommandé en première intention en traitement curatif des primo-infections et récurrences selon des posologies adaptées à la sévérité de l’immunodépression. L’aciclovir per os demeure utilisé en seconde intention en prévention des récurrences chez l’immunodéprimé, mais sa faible biodisponibilité orale lui fait préférer le valaciclovir. La forme intraveineuse de l’aciclovir est en revanche indiquée chez ces patients et utilisée dans les formes sévères ou compliquées. Ces antiviraux sont généralement prescrits à des posologies plus élevées que chez le sujet immunocompétent. Le foscarnet (Foscavir et génériques par voie intraveineuse à l’hôpital) est indiqué en cas de résistance aux antiviraux classiques.

Traitements

Vigilance !

Hormis des antécédents d’hypersensibilité, il n’existe pas de contre-indications à l’utilisation des antiviraux.

Les corticoïdes par voie orale ou locale sont déconseillés au cours des poussées d’herpès (sauf indication vitale) car ils peuvent être à l’origine d’aggravations importantes des lésions.

Antiviraux oraux

L’aciclovir est un analogue nucléosidique de la guanosine qui a une faible biodisponibilité par voie orale (de l’ordre de 20 %) et une demi-vie plasmatique courte (environ 3 heures), ce qui impose l’administration de 3 à 5 prises quotidiennes.

Le valaciclovir est une prodrogue de l’aciclovir. Après administration orale, sa biodisponibilité est 5 fois supérieure à celle de l’aciclovir, d’où une réduction du nombre de prises (2 par jour).

Le famciclovir est absorbé de façon rapide et importante après administration orale et métabolisé en penciclovir. Les nouvelles recommandations de la HAS préconisent le famciclovir uniquement en 2^e intention pour la prise en charge des récurrences d’herpès génital. Il n’est pas recommandé chez la femme enceinte et allaitante.

Dans le traitement per os de la récurrence herpétique génitale ainsi que dans sa prévention, ces trois antiviraux ont une efficacité comparable.

Ces molécules ou leurs métabolites actifs sont éliminés dans les urines, ce qui nécessite une adaptation des posologies en cas d’insuffisance rénale.

Effets indésirables

La tolérance des trois antiviraux est globalement bonne et comparable.

Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées puis des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, etc.) et des réactions cutanées (prurit, rash) et, sous valaciclovir, des réactions de photosensibilité. Rares mais graves, des réactions cutanées à type de toxidermies sont décrites sous valaciclovir et famciclovir. Une élévation des enzymes hépatiques, de l’urée et de la créatinine sanguine sont possibles. La survenue d’effets indésirables d’ordre neurologique (notamment des vertiges, de l’agitation, de la confusion, des hallucinations, des convulsions), réversibles à l’arrêt du traitement, est un signe de surdosage habituellement observé en l’absence d’adaptation de la posologie chez des personnes âgées ou dont la fonction rénale est diminuée. Chez ces patients en particulier, une douleur rénale ou une hématurie peuvent être associées à la survenue d’une insuffisance rénale aiguë. Cette toxicité rénale est également favorisée par une hydratation insuffisante.

Interactions

L’association avec d’autres traitements néphrotoxiques – tels que des produits de contraste iodés, du méthotrexate à forte dose, de la ciclosporine, du tacrolimus, de la pentamidine, des aminosides – majore le risque de toxicité rénale et nécessite de renforcer la surveillance de la fonction des reins.

Résistance

La résistance aux antiviraux est essentiellement liée à une mutation de la thymidine kinase virale et est observée surtout chez les patients immunodéprimés. L’alternative thérapeutique repose alors sur l’utilisation du foscarnet ou d’autres molécules sous certaines conditions.

Aciclovir buccogingival

L’aciclovir sous la forme de comprimés buccogingivaux muco-adhésifs est indiqué dans le traitement des récurrences de l’herpès labial chez l’adulte immunocompétent souffrant de fréquentes poussées d’herpès. Dosé à 50 mg, il ne nécessite qu’une seule application au niveau de la fosse canine de la gencive supérieure (dépression située au-dessus de la canine sur la face externe du maxillaire), d’où le comprimé diffuse durant plusieurs heures. Il doit être appliqué dans l’heure qui suit l’apparition des prodromes.

Effets indésirables

Des céphalées et des irritations au point d’application sont rapportées fréquemment. Nausées, douleurs gingivales et vertiges sont peu fréquents.

Interactions

À cette dose et sous cette forme, l’exposition systémique à l’aciclovir est faible et le risque d’interactions peu probable.

Antiviraux cutanés

Leur efficacité est mal établie et leur utilisation, bien que fréquente, n’est pas préconisée. Il n’y a pas d’intérêt à les associer à un traitement antiviral par voie générale.

Indiqué chez l’enfant à partir de 6 ans et chez l’adulte immunocompétent sujet à des poussées d’herpès labial localisé (bouton de fièvre), l’aciclovir raccourcit légèrement le délai de guérison à condition que le traitement soit instauré dans les heures qui suivent les prodromes à une posologie de 5 applications par jour durant 5 jours.

Le docosanol (Erazaban) est indiqué à partir de 12 ans dans le traitement du bouton de fièvre selon les mêmes modalités. Dans ces conditions, il réduit de 18 heures environ versus placebo la durée de la poussée.

Effets indésirables

Des sensations de brûlures et de picotements transitoires sont possibles. Des réactions allergiques sont rarement rapportées (eczéma de contact, par exemple).

Antiviraux ophtalmiques

Indiqués dans le traitement des kératites herpétiques, l’aciclovir, le ganciclovir et la trifluridine s’emploient en instillations oculaires pluriquotidiennes poursuivies quelques jours après une complète cicatrisation.

Effets indésirables

Brûlures, picotements transitoires, flou visuel passager pour le gel et la pommade ophtalmique sont fréquents après instillation. Le chlorure de benzalkonium (dans du Virgan et du Virophta) peut provoquer une irritation des yeux et jaunir les lentilles de contact souples. Dans tous les cas, il est conseillé de retirer les lentilles de contact durant le traitement de l’herpès oculaire.

Autres traitements topiques

La HAS souligne le bénéfice, dans l’herpès génital, de l’aloe vera en topique (extrait à 0,5 %) durant 5 jours et de l’imiquimod à 1 % à raison de 2 applications par jour durant 5 jours. Ces topiques peuvent être prescrits en association au traitement per os ou, lors d’une primo-infection, en substitution de ce dernier lorsque les lésions persistent plus de 5 jours. La prescription hors AMM de l’imiquimod à 3 ou 5 %, seuls dosages disponibles en France, doit être adaptée à la tolérance du patient.

Point de vue

de la Pre Sonia Burrel, virologue au sein du service de Virologie du centre hospitalier universitaire de Bordeaux (Gironde).

Les herpès génitaux liés au HSV-1 sont-ils en augmentation ?

Dans certaines régions, notamment en Europe et en Amérique du Nord, ils sont en progression constante et le HSV-1 est plus souvent retrouvé au niveau génital que le HSV-2. Une infection génitale initiale par le HSV-1 est généralement moins symptomatologique qu’une infection génitale initiale par le HSV-2 et les récurrences sont également moins fréquentes et moins symptomatiques. Ainsi, le traitement de chaque récurrence clinique par un antiviral est moins habituel que pour une infection par le HSV-2. Ce dernier peut d’ailleurs aussi être responsable de complications à type de méningites herpétiques, ce qui n’est classiquement pas le cas du HSV-1.

Comment des récurrences d’herpès au niveau du nez ou du front sont-elles traitées ?

Ces localisations restent peu fréquentes, tout comme l’herpès oculaire, en comparaison à l’herpès orolabial, mais elles sont possibles lorsque le virus, latent au niveau du ganglion de Gasser, se réactive et emprunte le nerf maxillaire ou ophtalmique (un herpès oculaire pouvant aussi être dû à une autocontamination). L’herpès oculaire nécessite une prise en charge spécialisée et rapprochée, mais les poussées d’herpès au niveau du nez ou du front ne sont pas forcément plus graves qu’un herpès labial. En revanche, elles sont plus gênantes voire à risque de complications – par leur proximité avec l’œil par exemple –, et sont traitées par antiviraux durant plusieurs jours.

En cas de récurrences fréquentes, les antiviraux ont-ils une bonne efficacité ?

C’est variable. Ils fonctionnent bien chez certaines personnes, mal chez d’autres. Le problème majeur concerne surtout les personnes immunodéprimées chez lesquelles des résistances aux antiviraux classiques peuvent être fréquentes. La prévalence de la résistance aux antiviraux peut être également plus importante chez les individus immunocompétents atteints de kératite herpétique. À ce jour, hormis le foscarnet, il y a peu de solutions alternatives thérapeutiques. Mais des inhibiteurs d’hélicase-primase¹, dont l’efficacité dans les infections sévères par les HSV est très bonne, devraient bientôt être disponibles : le pritélivir et l’aménamévir. Ce dernier n’est actuellement disponible qu’en autorisation d’accès compassionnel².

¹ Le complexe hélicase-primase est essentiel à la réplication du génome viral.

² L’accès compassionnel vise les médicaments non nécessairement innovants, qui ne sont initialement pas destinés à obtenir une autorisation de mise sur le marché, mais qui répondent de façon satisfaisante à un besoin thérapeutique non couvert.

Avec l’aimable relecture de la Pre Sonia Burrel, virologue au centre hospitalier universitaire de Bordeaux (Gironde).

Article issu du cahier Formation du n°3534, paru le 2 novembre 2024, mis à jour le 20 décembre 2024.