La thrombose veineuse profonde

UNE TVP SOUS CHIMIOTHÉRAPIE

Le cas : M^me A., 61 ans, est une patiente habituelle de la pharmacie, chez qui un cancer digestif a été récemment diagnostiqué. Cet après-midi, elle explique au pharmacien qu’elle « a fait une phlébite » et présente une ordonnance d’héparinothérapie.

RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE

POUR QUI ?

M^me A. âgée de 61 ans.

PAR QUEL MÉDECIN ?

Un médecin vasculaire exerçant en clinique.

L’ORDONNANCE EST-ELLE RECEVABLE ?

Oui, cependant pour la prise en charge par la Sécurité sociale, la prescription des orthèses doit être libellée sur une ordonnance indépendante de celle des médicaments. Le pharmacien doit donc appeler la clinique pour demander de rédiger deux ordonnances.
Il est possible de dispenser deux paires de bas jarrets à la première délivrance, remboursées par la Sécurité sociale, pour permettre le lavage régulier. Quatre paires sont admises par année glissante. Les bas sont garantis 6 mois à partir de la date de livraison au patient. Cependant, si la prescription de paires supplémentaires est médicalement justifiée, jusqu’à 8 paires sont prises en charge.

QUEL EST LE CONTEXTE DE L’ORDONNANCE ?

QUE SAVEZ-VOUS DE LA PATIENTE ?

M^me A. est suivie pour une tumeur du duodénum à l’hôpital, où elle est traitée depuis 5 semaines par Avastin
(bevacizumab) et Folfox
(5-fluoro-uracile et oxaliplatine), en perfusion tous les 15 jours.

QUEL ÉTAIT LE MOTIF DE CONSULTATION ?

La veille, M^me A. avait consulté son généraliste pour une douleur au mollet gauche. Celui-ci, suspectant une thrombose veineuse profonde (TVP), l’a adressée rapidement à un spécialiste du fait de la pathologie tumorale de la patiente. Elle a pu avoir une consultation avec le spécialiste ce matin même.

QUE LUI A DIT LE MÉDECIN ?

Le spécialiste a fait une écho-Doppler et a confirmé le diagnostic de TVP en précisant qu’il s’agit en fait d’une thrombose distale bilatérale, asymptomatique à droite.
Le médecin a expliqué à M^me A. qu’il est possible que le cancer ou la chimiothérapie en soit responsable. Il l’a rassurée sur le fait que la thrombose était distale et donc peu à risque de complications.
Il lui a dit qu’un traitement anticoagulant est nécessaire. Il l’a alertée sur le risque hémorragique associé et remis des fiches conseil, téléchargeables à partir du site de la Société française de médecine vasculaire (portailvasculaire.fr).
Le spécialiste a pratiqué une première injection d’héparine de bas poids moléculaire ce matin.

VÉRIFICATION DE L’HISTORIQUE DE LA PATIENTE

L’historique mentionne la dispensation d’oméprazole 20 mg, il y a 5 mois.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?

QUE COMPORTE LA PRESCRIPTION ?

Innohep (tinzaparine), une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) qui permet de limiter le risque de complications de la TVP (embolie pulmonaire) par son activité anticoagulante.
Des bas jarrets de compression de classe III pour améliorer le retour veineux et éviter la stase sanguine.

EST-ELLE CONFORME À LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE DE RÉFÉRENCE ?

Oui, la prescription est en accord avec les recommandations pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse et la prévention des récidives chez les adultes atteints d’un cancer actif. Toute TVP distale nécessite un traitement lorsqu’elle est symptomatique. La durée préconisée est de 6 semaines. Dans le contexte de néoplasie, le traitement est prolongé pendant 3 mois, idéalement 6 mois. Le traitement de référence est une HBPM, plus efficace que les AVK dans un contexte néoplasique (en outre, l’association AVK/5FU est déconseillée car elle augmente le risque hémorragique). La tinzaparine a bien l’AMM dans cette indication.
Le port de bas jarrets de compression veineuse délivrant 20,1 à 36 mmHg (classe III) à la cheville est recommandé pour une durée minimale de 2 ans.

Y A-T-IL DES MÉDICAMENTS À MARGE THÉRAPEUTIQUE ÉTROITE ?

Non.

Y A-T-IL DES CONTRE-INDICATIONS ?

Non. L’utilisation de tinzaparine n’est pas recommandée chez l’insuffisant rénal sévère (clairance < 30 ml/min), ce qui n’est pas le cas de M^me A. Au vu de la littérature, la tinzaparine ne s’accumule pas chez l’insuffisant rénal chronique et peut être prescrite à posologie usuelle (sous-contrôle de l’activité anti-Xa selon le stade d’insuffisance rénale).
Par ailleurs, la patiente n’a pas souffert d’antécédent de thrombopénie immuno-allergique induite par héparine.

LES POSOLOGIES SONT-ELLES COHÉRENTES ?

Oui. La posologie de tinzaparine est de 175 unités anti-Xa/kg une fois par jour en curatif (soit en théorie 9 100 U pour 52 kg).

Y A-T-IL DES INTERACTIONS ?

Non.

LE TRAITEMENT NÉCESSITE-T-IL UNE SURVEILLANCE PARTICULIÈRE ?

La surveillance plaquettaire permet de détecter la survenue d’une thrombopénie induite par l’héparine (TIH). La numération des plaquettes deux fois par semaine est encore systématique en contexte d’oncologie pendant un mois, voire plus, mais les pratiques devraient évoluer car le risque de TIH est très faible avec les HBPM (inférieur à 0,1 %). Un contrôle des plaquettes est par ailleurs recommandé devant toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection.
Du fait du contexte oncologique, le poids de la patiente est à surveiller, une variation nécessitant d’ajuster la dose d’héparine.
La fonction rénale est également suivie à cause du traitement par l’oxaliplatine et parce que la lyse tumorale peut engendrer une insuffisance rénale secondaire.
Le dosage de la kaliémie à l’initiation du traitement, puis régulièrement, est préconisé, particulièrement pour les patients avec facteur de risque d’hyperkaliémie (ce qui est le cas de M^me A, insuffisante rénale), car les HBPM peuvent inhiber la sécrétion surrénalienne d’aldostérone.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

UTILISATION DE L’HÉPARINE

Les injections doivent être réalisées à heure fixe en sous-cutané. Elles sont pratiquées par un infirmier ou dans certains cas par le patient après apprentissage de la technique d’injection par l’infirmier. Les injections intramusculaires sont contre-indiquées.
L’injection peut être faite dans l’abdomen (en évitant la zone du nombril), la face antéro-externe de la cuisse, le bas du dos ou la partie supérieure du bras. La rotation des sites d’injection permet d’éviter les lipodystrophies. Pendant l’injection, lente, la peau doit être pincée de façon à réaliser un pli entre le pouce et l’index.

QUAND COMMENCER LE TRAITEMENT ?

Interrogée, M^me A. dit que le spécialiste lui a fait une injection vers 10 heures. La prochaine devra être réalisée 24 heures après, soit le lendemain matin. Un décalage de 2 heures est admissible pour permettre de mieux coïncider avec les disponibilités de l’infirmier.

QUE FAIRE EN CAS D’OUBLI ?

S’agissant d’un schéma à une injection par jour, l’injection peut être rattrapée dans un délai de 12 heures. Ne pas doubler la dose pour rattraper l’oubli.

LA PATIENTE POURRA-T-ELLE JUGER DE L’EFFICACITÉ DU TRAITEMENT ?

La douleur s’estompe en premier. L’œdème peut persister sans que cela témoigne d’une inefficacité du traitement. La dissolution complète du thrombus par la fibrinolyse physiologique peut en effet nécessiter plusieurs mois.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES ?

Les hémorragies sont le risque principal. Elles peuvent être de sévérité variable. Il peut s’agir de saignements mineurs (hématomes, saignements externes de type épistaxis ou gingivorragies), ou majeurs (saignements internes extériorisés, donc visibles, de type hématurie ou saignements digestifs, ou occultes).
Le risque de thrombopénie d’origine immune est moins fréquent avec les HBPM qu’avec l’héparine non fractionnée.
De graves réactions allergiques peuvent parfois survenir.

QUELS SONT CEUX GÉRABLES À L’OFFICINE ?

Une hémorragie sans gravité telle qu’un épistaxis arrêté par compression peut se gérer sans intervention médicale. En cas d’échec appeler le 15. Par prudence l’évènement sera signalé au médecin, sans urgence si c’est un épisode isolé, rapidement en cas de récidive.

QUELS SIGNES NÉCESSITERAIENT D’APPELER LE MÉDECIN ?

Tout comme les épistaxis récidivantes, les gingivorragies répétitives doivent être signalées.
En cas de traumatisme céphalique ou abdominal qui expose au risque d’hémorragies internes, il convient de prévenir sans délai le médecin traitant. En son absence, l’appel au service d’urgence (15) s’impose. Les saignements majeurs nécessitent une prise en charge médicale rapide.
En cas de symptômes de récidive de thrombose, qui peuvent être identiques aux premiers mais pas toujours (il peut s’agir d’une vive douleur, d’un nouvel œdème, de crampes, d’une fièvre modérée), il faut contacter le médecin sous 48 heures. Il pourra décider d’une augmentation de la dose de HBPM d’environ un quart si la récidive est documentée.

CONSEILS COMPLÉMENTAIRES

La marche à pied est conseillée dans un contexte de TVP.
Les sports et activités à risque de chute ou de choc sont déconseillés en raison du risque hémorragique. Porter des gants pour utiliser des objets tranchants.
La patiente doit informer tout professionnel de santé de son traitement en raison du risque hémorragique et des interactions médicamenteuses impliquant les héparines.
Bien s’hydrater pour favoriser l’élimination rénale et ne pas risquer une hyperkaliémie.
Pour enfiler les bas, les retourner jusqu’au talon, passer le cou-de-pied, puis tirer progressivement. Lisser s’il y a des plis pour éviter l’effet garrot. Avant délivrance, la patiente doit essayer les bas à l’officine afin de s’assurer qu’elle a compris la technique d’enfilage et que les mesures sont bonnes, en particulier la longueur : il doit rester 3 cm entre le haut de la chaussette et le pli du creux poplité. Les laver entre 30 et 40 °C à la main ou en machine sur programme délicat, glissées dans un filet de lavage, sans essorage. Proscrire l’assouplissant et le sèche-linge. Séchage à plat, à l’abri du soleil et de toute source de chaleur.
Thrombose veineuse distale du membre inférieur
Thrombose siégeant en dessous du genou, généralement moins symptomatique et moins à risque de complications qu’une thrombose veineuse proximale (située au-dessus du genou).
Thrombopénie induite par l’héparine
Diminution du taux de plaquettes induite par l’héparine. On en distingue deux types :
– le type I, correspond à une thrombopénie modérée (> 100 000 plaquettes/mm³) et précoce (survenant avant le 5^e jour de traitement) ;
– le type II, moins fréquent, d’origine immuno-allergique est sévère et associé à un risque prothrombotique. Il survient généralement entre le 5^e et le 21^e jour de traitement.
Lipodys-trophies
Anomalies de la répartition du tissu adipeux dans la couche de graisse sous-cutanée.
   Par Marjolaine Labertonière et Maïtena Teknetzian , pharmaciennes, en collaboration avec le D r Jean-Patrick Maillard, médecin vasculaire à Poitiers (86)

PATHOLOGIE 

La thrombose veineuse profonde (souvent appelée phlébite) est une affection aiguë correspondant à la formation d’un caillot de sang ou thrombus, obstruant la lumière d’une veine profonde et bloquant le flux sanguin.

1 OÙ SIÈGE LE CAILLOT ?

La thrombose veineuse profonde (TVP) survient essentiellement au niveau des membres inférieurs, à l’intérieur du réseau veineux profond (veines situées au plus près des artères et des muscles). Elle est dite proximale au-dessus du genou et distale au-dessous du genou. De manière générale, les TVP proximales sont plus symptomatiques et à risque de complications : près de la moitié d’entre elles se compliquent d’une embolie pulmonaire. Beaucoup plus rarement, la TVP peut concerner les membres supérieurs.
Il existe également des thromboses veineuses superficielles, ou paraphlébites, plus fréquentes mais relativement bénignes, touchant le réseau veineux superficiel (veines directement situées sous la peau).

2 QUELS SONT LES SIGNES CLINIQUES ?

Les symptômes sont essentiellement locaux et unilatéraux, mais variables selon les patients.
La douleur est présente dans 60 % des cas. Elle peut être quasi-imperceptible, modérée ou au contraire particulièrement intense et empêchant la marche. Le signe de Homans est un symptôme en faveur d’une TVP.
L’œdème est plus ou moins important. Le mollet atteint est tendu et son ballotement naturel diminue, voire disparaît.
Les autres signes locaux sont : augmentation de la température, trajet veineux visible et sensible au toucher, peau érythémateuse légèrement foncée ou bleutée.
Des signes généraux (fébricule, anxiété, palpitations) sont possibles mais pas systématiques.
La phlegmatia coerulea dolens est un cas particulier très rare mais particulièrement grave, pouvant mener à l’amputation, voire au décès en l’absence d’une prise en charge rapide.

3 COMMENT LE DIAGNOSTIC EST-IL POSÉ ?

Le diagnostic n’est pas toujours évident car le tableau clinique est généralement inconstant et/ou incomplet. Le diagnostic différentiel consiste à exclure un érysipèle, une rupture d’un kyste synovial, un traumatisme musculaire, un lymphœdème, un processus tumoral…
Devant une suspicion de TVP, l’anamnèse est indispensable. Le score de Wells regroupe les données recueillies et évalue la probabilité clinique de TVP.
En cas de probabilité faible ou intermédiaire (score de Wells ≤ 2) ou de doute diagnostique, les D-dimères sont dosés. Un résultat négatif (< 500 µg/l) permet d’exclure le diagnostic de TVP. Un résultat positif ne permet pas de poser le diagnostic et doit être confirmé par d’autres examens car les D-dimères sont non spécifiques.
L’imagerie contribue beaucoup au diagnostic, directement en cas de forte probabilité clinique ou après des D-dimères positifs. La phlébographie, autrefois examen de référence mais nécessitant l’injection d’un produit de contraste, a été aujourd’hui suppléée par l’échographie couplée à la technologie Doppler.

4 QUELS SONT LES FACTEURS ÉTIOLOGIQUES ?

Les circonstances à l’origine d’une TVP sont particulièrement variées. Parmi l’ensemble des facteurs étiologiques, on peut distinguer les facteurs majeurs – dont l’imputabilité est assez évidente (chirurgie, fracture et pose d’un plâtre, alitement, cancer évolutif) – des mineurs, plus favorisants que véritablement déclenchants (grossesse, obésité, long voyage, contraception hormonale, traitement hormonal de la ménopause, stimulation ovarienne pour l’assistance médicale à la procréation). L’insuffisance veineuse, qui touche 22 millions de Français, est un autre facteur de risque.
L’incidence augmente de façon exponentielle avec l’âge.
Certaines thromboses surviennent (et notamment chez un adulte jeune a priori sans facteur de risque) dans un contexte de thrombophilie constitutionnelle (déficit en inhibiteur physiologique de la coagulation, mutation sur un facteur de la coagulation) ou acquise (syndrome des antiphospholipides).
Cependant, la thrombose reste souvent idiopathique.

5 QUELLE EST L’ÉVOLUTION ?

Si l’exposition à certains facteurs est modifiée, par exemple en cas de reprise de la marche, un caillot de petite taille peut se dégrader spontanément grâce à la fibrinolyse physiologique.
Le plus souvent, les facteurs de risque persistent, ce qui conduit à une augmentation de la taille du thrombus puis à un risque à court terme de fragmentation et de migration vers les vaisseaux pulmonaires : c’est l’embolie pulmonaire, potentiellement létale. Des signes cliniques cardio-pulmonaires (toux, douleur ou oppression thoracique, dyspnée, crachats sanglants) doivent alerter et faire contacter rapidement le 15.
Une fois la TVP traitée, dans les mois ou les années qui suivent, deux risques sont à craindre : la récidive et le syndrome post-thrombotique (persistance ou apparition de troubles trophiques) dont le traitement repose sur la compression veineuse ou pneumatique intermittente, les veinotoniques, l’activité physique et la prise en charge de l’ulcère veineux le cas échéant. 
Signe de Homans
Douleur déclenchée lorsque la pointe du pied est ramenée vers le genou (mouvement de dorsiflexion).
Phlegmatia coerulea dolens ou « phlébite bleue »
C’est la forme la plus grave de TVP, associant un membre fortement œdémateux, tendu et cyanosé, un pied froid, voire un début de nécrose du fait de l’ischémie aiguë.
Score de Wells
Score diagnostique permettant d’estimer la probabilité de TVP pour un patient donné. Ce score regroupe les facteurs prédisposants et les signes cliniques.
D-dimères
Produits de dégradation de la fibrine.
Thrombophilie
Trouble de la coagulation prédisposant à la thrombose.
Syndrome des antiphospho-lipides
Maladie auto-immune marquée par la présence d’auto-anticorps dirigés contre les phospholipides, entraînant une activation de la coagulation et l’apparition de caillots.
Compression pneumatique intermittente
Alternative à la compression élastique classique qui consiste à utiliser une pompe à air pour gonfler et dégonfler une botte.

   Par Florence Leandro , pharmacienne, avec la collaboration du P r Laurence Camoin-Jau , professeur des universités-praticien hospitalier en hématologie, CHU La Timone, Marseille (Bouches-du-Rhône)

COMMENT TRAITER LA THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE ?

La prise en charge de la thrombose veineuse profonde repose sur les traitements anticoagulants. Elle doit être rapide et efficace en raison de la gravité de cette pathologie et des risques de complications, notamment du redouté risque d’embolie pulmonaire.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

OBJECTIFS

La prise en charge est destinée à prévenir les complications, ainsi que les récidives.
L’hospitalisation ou la prise en charge en ambulatoire ainsi que le choix du traitement dépendent de la gravité et du pronostic (présence de facteurs de risque de récidive et/ou de complication hémorragique).
Dans la majorité des cas le traitement est ambulatoire. L’hospitalisation est nécessaire en cas d’environnement social empêchant une prise en charge à domicile, de suspicion d’embolie pulmonaire, d’insuffisance rénale sévère, de pathologie associée à risque hémorragique, de contre-indication aux traitements de la phase aiguë (héparines, fondaparinux, anticoagulants oraux directs) faisant envisager la pose d’un filtre cave.

SCHÉMA THÉRAPEUTIQUE CURATIF

Une TVP est traitée au minimum 3 mois.
Deux schémas thérapeutiques sont possibles :
– Traitement d’attaque parentéral par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose curative ou fondaparinux, préférés à l’héparine non fractionnée (HNF), pendant au moins 5 jours. Relais immédiat par un antivitamine K (AVK) avec chevauchement d’au moins 3 jours jusqu’à obtention d’un INR entre 2 et 3. Le dabigatran (150 mg x 2/j) est aussi indiqué en relais (sans chevauchement) du traitement d’attaque parentéral, mais n’est à ce jour pas remboursé dans cette indication.
– Traitement par anticoagulant oral direct (rivaroxaban ou apixaban)à dose d’attaque, puis à dose d’entretien.

CAS DE LA TVP DISTALE

En cas de TVP distale, le risque de complication est plus faible. Il est possible de ne pas traiter par un anticoagulant si l’atteinte est peu symptomatique. La prise en charge repose alors sur la surveillance clinique. Un contrôle est effectué par écho-doppler dans les 2 semaines suivant le diagnostic.
Si une TVP distale est symptomatique, un traitement anticoagulant à dose curative est instauré pour 6 à 12 semaines.

COMPRESSION VEINEUSE

Tout comme le lever précoce, les dispositifs de compression (bas-jarrets, bas cuisses ou collants, bandes élastiques) de classe III (20 à 36 mmHg) sont indiqués en complément du traitement anticoagulant et doivent être mis en place le plus tôt possible pour une durée minimale de 2 ans (port du lever au coucher). Les bas sont mieux adaptés pour une utilisation au long terme. Les bandes posées par un infirmier sont plutôt utilisées sur de courtes périodes (quelques jours à quelques semaines), et sont une alternative aux bas quand ceux-ci ne peuvent être enfilés (en cas de lésion cutanée par exemple, rendant l’enfilage douloureux).

SITUATIONS PARTICULIÈRES

Cancer : il est recommandé d’utiliser une HBPM au long cours car les AVK sont moins efficaces et moins bien tolérés chez un patient cancéreux. La durée de traitement est de 3 mois au minimum. En général, le traitement est prolongé aussi longtemps que le cancer est évolutif. Seules la daltéparine et la tinzaparine ont une AMM dans cette indication.
Les AOD n’ont pas été évalués dans cette indication.
Grossesse :il faut préférer les HBPM qui ne traversent pas la barrière placentaire. Les AVK sont contre-indiqués en raison de risques tératogènes et hémorragiques.
Les AOD ne doivent pas être utilisés au cours de la grossesse.
Le fondaparinux ne doit pas être utilisé en l’absence de données cliniques disponibles.
Allaitement : les héparines nonfractionnées (HNF) et HBPM ne passent pas dans le lait et peuvent être utilisées. En revanche, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par AOD ou fluindione. L’acénocoumarol et la warfarine passent en très faible quantité dans le lait maternel et aucun effet indésirable n’a été observé chez les enfants allaités : l’allaitement est donc possible, avec une supplémentation du nourrisson en vitamine K en cas d’allaitement exclusif.
Insuffisance rénale : du fait de leur élimination rénale majoritaire, les HBPM à dose curative et le fondaparinux sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). L’énoxaparine est utilisable pour une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 30 ml/min, avec un ajustement de la posologie : 100 UI/kg (1 mg/kg) 1 fois par jour. L’HNF (éliminée par les reins et le système réticulo-endothélial) est préférable dans cette situation. Les AOD ne sont pas recommandés.

TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE

Un traitement prophylactique est mis en place en présence de facteurs de risque (immobilisation supérieure à 3 jours, chirurgie orthopédique).
La durée du traitement recommandée est de 7 à 14 jours et jusqu’à 35 jours en cas de risque élevé (pose de prothèse totale de hanche ou du genou).
Trois HBPM ont une AMM chez les patients alités pour une affection médicale aiguë : – l’énoxaparine 4 000 UI (40 mg) x 1/j, dose réduite à 2 000 UI (20 mg) pour une clairance de la créatinine entre 15 et 30 ml/min, – la daltéparine (5 000 UI x 1/j), – la tinzaparine (entre 2 500 UI et 4 500 UI x 1/j). L’HNF calcique (5 000 UI x 2 à 3/j) est aussi utilisable. Le fondaparinux est indiqué en cas de risque élevé (2,5 mg x 1/j, dose réduite à 1,5 mg si la clairance est comprise entre 20 et 50 ml/min.
En cas d’intervention chirurgicale, toutes les HBPM et le fondaparinux sont utilisables sauf en cas d’insuffisance rénale sévère où seule l’HNF est indiquée : – entre 2 000 UI (20 mg) et 4 000 UI (40 mg) x 1/j d’énoxaparine, – 2 850 UI et jusqu’à 57 UI/kg x 1/j de nadroparine, – entre 2 500 UI et 5 000 UI x 1/j de daltéparine, – entre 2 500 UI et 4 500 UI x 1/j de tinzaparine, – 2,5 mg x 1/j de fondaparinux (dose réduite en cas d’insuffisance rénale modérée), – 5 000 UI x 2 à 3/j d’HNF calcique.
Les AOD sont une alternative possible après chirurgie programmée de la hanche ou du genou : – 2,5 mg x 2/j pour l’apixaban, – 10 mg x 1/j pour le rivaroxaban, – 220 mg x 1/j (75 à 150 mg si > 75 ans ou insuffisance rénale modérée) pour le dabigatran.
La prophylaxie par compression veineuse de classe II (15 à 20 mmHg) est recommandée en association aux anticoagulants tant que le risque thromboembolique persiste (7 à 10 jours en cas de chirurgie à faible risque, 7 semaines minimum en cas de chirurgie à haut risque). Le port est continu (jour et nuit) en milieu chirurgical. Elle est également recommandée durant toute la grossesse et 6 semaines après l’accouchement (6 mois en cas de césarienne) : classe II voire III ou plus en cas d’affection veineuse chronique associée.

TRAITEMENTS

TOUS LES ANTICOAGULANTS EXPOSENT AU RISQUE HÉMORRAGIQUE QUI IMPOSE LE RESPECT DES POSOLOGIES ET DES DURÉES DE TRAITEMENT, LA VÉRIFICATION DE L’ABSENCE DE CONTRE-INDICATIONS ET D’INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES. L’ASSOCIATION DES ANTICOAGULANTS À L’ACIDE ACÉTYLSALICYLIQUE AUX DOSES ANTI-INFLAMMATOIRES EST CONTRE-INDIQUÉE. LEUR ASSOCIATION AUX AINS, À L’ACIDE ACÉTYLSALICYLIQUE AUX DOSES ANTALGIQUES/ANTIPYRÉTIQUES EST DÉCONSEILLÉE (CONTRE-INDIQUÉE EN CAS D’ANTÉCÉDENT D’ULCÈRE DIGESTIF). L’ASSOCIATION AUX ANTIAGRÉGANTS EST À PRENDRE EN COMPTE OU DÉCONSEILLÉE (SI L’ANTIAGRÉGANT EST L’ASPIRINE ET L’ANTICOAGULANT EST ORAL, EN CAS D’ANTÉCÉDENT D’ULCÈRE DIGESTIF).

HÉPARINES

Les héparines nécessitent une administration parentérale en raison d’une mauvaise biodisponibilité per os. Elles sont administrées par voie sous-cutanée (SC), sauf l’HNF sodique (voie IV), et ont une action immédiate. Elles ne doivent pas être administrées par voie intramusculaire.

HÉPARINES DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE

Les HBPM sont préférées aux HNF car elles sont au moins aussi efficaces et plus faciles d’utilisation en raison de leur administration à doses fixes et de l’absence de surveillance systématique de l’hémostase. Leur demi-vie plus longue permet de réduire le nombre d’injections à 1 ou 2 par jour.
Les HBPM comportent un risque de surdosage en cas d’insuffisance rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée à l’initiation puis en cours de traitement.

HÉPARINE NON FRACTIONNÉE

Elle est principalement utilisée chez les insuffisants rénaux sévères chez qui les HBPM et le fondaparinux sont contre-indiqués.
Sa demi-vie étant très courte, l’HNF est injectée par voie SC 2 ou 3 fois par jour (héparine calcique) ou par voie IV en bolus ou en injection continue (héparine sodique). En raison de la variabilité de la réponse inter et intra-individuelle, les doses injectées sont ajustées en fonction des résultats des tests de coagulation quotidiens (temps de céphaline activée ou activité anti-Xa).

EFFETS INDÉSIRABLES DES HÉPARINES

Les héparines peuvent induire une thrombopénie dont le risque est plus important avec les HNF qu’avec les HBPM. Sous HNF une numération plaquettaire avant l’initiation et 2 fois/semaine jusqu’au 21^e jour de traitement est indispensable. La surveillance plaquettaire sous HBPM ne s’impose que dans certains cas particuliers. Des nécroses cutanées au point d’injection sont possibles. Elles peuvent être précédées d’un purpura. Leur survenue impose la suspension du traitement et une numération plaquettaire. L’apparition d’hématomes aux points d’injection est majorée en cas de non-respect de la technique d’injection. Il existe un risque d’ostéoporose lors de traitements prolongés (> 3 mois).
Les héparines peuvent augmenter la kaliémie. Leur association est donc déconseillée avec les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou de l’angiotensine II, les AINS, la ciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime.

FONDAPARINUX

Le fondaparinux est un produit de synthèse dérivé de l’héparine. Il est aussi efficace et sûr que les HBPM ou l’HNF. Il est administré 1 fois par jour par voie SC.
Son utilisation nécessite une surveillance de la fonction rénale à l’initiation et en cours de traitement mais aucun autre contrôle biologique. Le risque de TIH est très faible. Il peut induire des hyperkaliémies.

ANTIVITAMINE K (AVK)

Ils sont actifs per os car ce sont de petites molécules liposolubles mais ils nécessitent un délai d’action de 72 heures en moyenne du fait de leur mode d’action (les AVK n’inactivent pas les facteurs de coagulation et n’ont pas d’action sur les facteurs déjà synthétisés et présents dans le sang).Ils ne sont donc pas utilisables en urgence mais en relais d’un autre anticoagulant.
Leur marge thérapeutique étroite et la grande variabilité de la réponse imposent une surveillance biologique régulière par l’International Normalized Ratio (INR) afin d’adapter la posologie.
Effets indésirables : troubles digestifs (diarrhées), alopécies, effets d’ordre immuno-allergique rares mais sévères avec la fluindione (atteintes rénales, hépatiques, hématologiques ou cutanées).
Interactions : les AVK sont contre-indiqués avec le millepertuis (risque de diminution des concentrations d’AVK) et le miconazole (risque hémorragique augmenté). Leur association est déconseillée avec les fluoropyrimidines, l’imatinib, la noscapine et le sulfaméthoxazole (augmentation du risque hémorragique). Un contrôle de l’INR est conseillé 3 à 4 jours après chaque modification du traitement.

ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS (AOD)

Ils sont actifs par voie orale et leur mécanisme d’action rapide (entre 2 et 4 heures) permet de les utiliser dès la phase initiale du traitement (apixaban et rivaroxaban). Le dabigatran n’est indiqué qu’en relais des héparines, dans la TVP.
Ils ne nécessitent pas de surveillance biologique de leur activité anticoagulante. La fonction rénale doit être évaluée avant et pendant le traitement, notamment en cas de forte chaleur ou de suspicion de déshydratation.Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients âgés (> 80 ans) et en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance entre 30 et 50 ml/min).
Effets indésirables : anomalies de la fonction hépatique (surtout avec le dabigatran et le rivaroxaban), sensations vertigineuses et céphalées (rivaroxaban), troubles digestifs (dabigatran).
Interactions : l’association avec des inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants, rifampicine) est déconseillée (risque de diminution des concentrations plasmatiques des AOD). Inversement, du fait d’un risque de saignement, l’association d’apixaban ou du rivaroxaban avec des inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (fluconazole, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteur de la protéase du VIH) est déconseillée. Le dabigatran est contre-indiqué avec la ciclosporine, la dronédarone, l’itraconazole et le kétoconazole, et déconseillé avec le tacrolimus.

PERSPECTIVES

L’édoxaban, un nouvel AOD inhibateur du facteur Xa, devrait être prochainement commercialisé sous le nom de Lixiana.
L’ARN antisens FXI-ASO, un antithrombotique inhibiteur sélectif de la synthèse du facteur XI, au risque hémorragique moindre, est une piste de recherche.
L’andexanet alfa, antidote de tous les inhibiteurs du facteur Xa, est en cours d’évaluation. 
THROMBO-PÉNIE INDUITE PAR L’HEPARINE (tih)
Thrombopénie pouvant survenir au cours d’une héparinothérapie. On en distingue 2 types :
-le type I, bénin, régressant malgré la poursuite du traitement ;
-le type II, d’origine immune, entraînant des complications thrombotiques et nécessitant une prise en charge urgente et spécialisée.

   Par Patricia Péron , pharmacienne, avec la collaboration du D r Jean-Jerôme Guex , secrétaire général et ancien président de la Société française de phlébologie

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ACCOMPAGNER LE PATIENT 

Après un voyage de 8 heures en avion, j’ai ressenti une forte douleur dans le bas du dos. Mon généraliste m’a traitée pour une sciatique. Dix jours plus tard, ma jambe gauche et mon abdomen se sont mis à gonfler et j’avais une douleur dans la poitrine. A l’hôpital, on a diagnostiqué une thrombose fémoro-iliaque et une embolie pulmonaire. J’ai été en soins intensifs avec une semaine d’anticoagulants injectables, puis j’ai eu des comprimés de Xarelto pendant 6 mois. J’ai aussi dû porter des bas de contention. Je prenais Ludéal comme contraception et j’ai changé pour Lutéran. J’ai récidivé après un autre vol, et comme j’avais un syndrome post-thrombotique, on a finalement dû me poser des stents.

LA THROMBOSE VEINEUSE VUE PAR LES PATIENTS

IMPACT PSYCHOLOGIQUE

Le risque hémorragique associé aux anticoagulants peut être source d’inquiétude pour le patient et son entourage, qui peuvent craindre certaines situations à risque de saignements, de chutes, d’accidents ou de traumatismes.

IMPACT PHYSIQUE

Il peut y avoir des difficultés à la marche, une claudication, des douleurs.

IMPACT SUR LA VIE QUOTIDIENNE

Le traitement peut être assez lourd : les injections (bi)quotidiennes à heures fixes sont astreignantes, le suivi au minimum mensuel de l’INR sous AVK est perçu comme une contrainte et pas toujours bien accepté.
Du fait du risque hémorragique, certaines activités ou sports sont déconseillés. Par exemple, éviter de monter sur une chaise ou un escabeau, ne pas faire du ski, du vélo ou de l’équitation. Porter des gants pour jardiner ou bricoler. Se raser de préférence avec un rasoir électrique.
L’enfilage des bas peut être difficile. Leur port est parfois mal toléré en cas de forte chaleur et peut s’avérer une contrainte sur le plan vestimentaire (empêchant le port de sandales, de shorts…).

À DIRE AUX PATIENTS

A PROPOS DE LA PATHOLOGIE

L’observance du traitement est primordiale car une thrombose veineuse profonde (TVP) peut se compliquer d’une embolie pulmonaire. Tout essoufflement, gêne respiratoire, douleur thoracique, tachycardie, toux, doivent y faire penser et amener à consulter en urgence.
Le port des bas de compression est également important pour prévenir un syndrome post-thrombotique caractérisé par des symptômes d’insuffisance veineuse chronique.
Encourager impérativement l’arrêt du tabac et promouvoir la marche à pied qui favorise le retour veineux. Déconseiller les bains chauds, les bains de soleil, les épilations à la cire chaude (la chaleur favorisant la stase veineuse).

A PROPOS DES ANTICOAGULANTS

Le pharmacien peut proposer un entretien pharmaceutique aux patients sous anticoagulant oral pour 6 mois ou plus. Si le médecin ne l’a pas fait, il leur remet un carnet de suivi.
Expliquer les signes à surveiller et à signaler au médecin : gingivorragies, hémorragies conjonctivales, épistaxis, hématomes, ménorragies, rectorragies, hémoptysie, hématurie, essoufflement, fatigue, douleurs abdominales, maux de tête qui ne cèdent pas aux antalgiques.
En cas d’extraction dentaire, d’endoscopie, d’infiltration, de ponction ou biopsie programmées, inciter le patient à signaler en amont son traitement. De même, il doit toujours avoir sur lui une carte mentionnant son anticoagulant pour informer les secours en cas d’accident.
Insister sur les dangers de l’automédication du fait des interactions (ibuprofène, aspirine), et rappeler que l’antalgique/antipyrétique de première intention est le paracétamol. L’association de millepertuis aux anticoagulants oraux, risquant d’inactiver ceux-ci, doit être évitée (elle est contre-indiquée avec les AVK). Certains compléments alimentaires à base d’huiles de poisson riches en acides gras oméga-3 peuvent augmenter le risque d’hémorragie avec les AVK et les AOD.
Avec les AVK, les aliments riches en vitamine K (chou vert, brocoli, épinard, chou de Bruxelles, choucroute, fenouil, cresson, persil, tomate) peuvent être consommés régulièrement en quantité raisonnable ; il faut surtout éviter les apports massifs et occasionnels qui risquent de diminuer l’efficacité du traitement. Le jus de pamplemousse peut au contraire renforcer l’effet des AVK.
La prise des AVK par rapport au repas importe peu. S’il n’y a qu’une seule prise par jour, préférer une administration le soir, afin de pouvoir modifier la dose dès que possible après les résultats de l’INR. Les AVK étant des médicaments à marge thérapeutique étroite, il n’est pas recommandé de les écraser.
Le rivaroxaban se prend de préférence au cours d’un repas (peu importe pour les autres AOD). Les comprimés d’apixaban et de rivaroxaban peuvent être écrasés au besoin, mais ne pas ouvrir la gélule de dabigatran (risque hémorragique accru).

A PROPOS DE LA COMPRESSION VEINEUSE

Pour améliorer l’observance du port des bas, le pharmacien explique la technique d’enfilage par retournement, il peut aussi proposer un enfile-bas. Si la difficulté persiste pour la classe III, un appel au prescripteur pour discuter d’une superposition de classe I+II s’envisage.
En cas de réticence à porter les bas en période de chaleur, expliquer que ce sont surtout la stase veineuse et les œdèmes qui tiennent chaud et que les bas par leur effet drainant procurent paradoxalement un effet de fraîcheur.

PRÉVENTION

Pour prévenir les récidives, éviter autant que possible la station debout prolongée. Lutter contre la sédentarité et le surpoids.
Lors de voyage de plus de 6-8 heures, pour les patients avec un facteur de risque de TVP (comme un antécédent personnel de TVP) le Haut Conseil pour la santé publique estime le port de bas de compression de classe II justifié. Pour les patients avec plusieurs facteurs de risque, une injection d’un anticoagulant à dose prophylactique est parfois proposée. Au cours des trajets, boire suffisamment, déambuler et faire régulièrement des mouvements de flexion extension des chevilles. 
   Par Marjolaine Labertonière et Maïtena Teknetzian , pharmaciennes

DÉLIVRERIEZ-VOUS CES ORDONNANCES   ? 

QUE COMPORTE LE TRAITEMENT ?

Le traitement de la TVP comporte un traitement anticoagulant, associé au port de compression veineuse de classe III. Les bas doivent être prescrits sur une ordonnance indépendante des médicaments.
Deux schémas anticoagulants sont possibles :
– traitement d’attaque parentéral de 5 jours minimum, et relais avec chevauchement par AVK ou sans chevauchement par dabigatran (non remboursé dans cette indication) ;
– ou traitement par AOD à dose d’attaque (15mg 2 fois par jour pendant 21 jours pour rivaroxavan, 10 mg 2 fois/jour pendant 7 jours pour apixaban) puis entretien à dose plus faible (20 mg 1 fois/jour pour rivaroxaban et 5 mg 2 fois/jour pour apixaban).

LE PATIENT SAIT-IL COMMENT UTILISER SON ANTICOAGULANT ?

Formes injectables : la calciparine s’administre en 2 à 3 injections/jour, les HBPM en 1 à 2 injections/jour selon les molécules, le fondaparinux en 1 seule injection/jour. Se laver les mains avant l’injection. Bien respecter la voie sous-cutanée (les intramusculaires sont contre-indiquées). Réaliser un pli cutané entre le pouce et l’index et introduire l’aiguille perpendiculairement dans l’épaisseur de ce pli. Alterner les sites d’injection.
Formes orales : administration indifférente des repas pour les AVK, l’apixaban et le dabigatran, au cours d’un repas pour le rivaroxaban. Ne pas ouvrir les gélules de dabigatran. Un oubli d’AVK peut être rattrapé dans un délai de 8 heures. Un oubli d’AOD peut être rattrapé dans un délai de 12 heures (si 1 prise/j), ou de 6 heures (si 2 prises/jour).

LE TRAITEMENT EST-IL CORRECTEMENT SURVEILLÉ ?

HNF : TCA, activité anti-Xa, NFS (2 fois/semaine jusqu’au 21^e jour de traitement).
HBPM, fondaparinux, AOD : bilan rénal avant mise sous traitement et régulièrement, notamment en cas de déshydratation.
AVK : INR au minimum mensuel.

QUELS PRINCIPAUX CONSEILS DONNER ?

Attention à l’automédication : l’ibuprofène et l’aspirine augmentent le risque hémorragique, le millepertuis diminue l’efficacité des anticoagulants.
Signaler au médecin les signes d’hémorragie.
Les signes évocateurs d’une embolie pulmonaire (oppression thoracique, dyspnée, toux…) nécessitent un appel au 15.
Insister sur l’importance du port quotidien des bas de compression. Pour les enfiler plus facilement, enseigner au patient la technique par retournement.

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