6/7 – Interactions : vigilance au comptoir avec les patients sous antidépresseur

Cas 1 : Des vacances gâchées !

Sur son lieu de vacances, François R., 42 ans, a été pris de douleurs dentaires insupportables. N’ayant pas réussi à obtenir un rendez-vous rapide chez un dentiste, il a consulté un généraliste, qui lui a prescrit du tramadol 50 mg (1 gélule toutes les 4 à 6 heures selon les douleurs), ainsi qu’une couverture antibiotique par amoxicilline 500 mg (3 fois par jour) en attendant une consultation avec son dentiste habituel dans quelques jours. Au sortir de la consultation, il se rend à la pharmacie la plus proche du cabinet. Quand le pharmacien consulte le dossier pharmaceutique de ce patient qu’il ne connaît pas, il s’aperçoit qu’une autre pharmacie lui délivre régulièrement de la venlafaxine dosée à 75 mg.

ANALYSE DU CAS

La venlafaxine est un antidépresseur inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), dont l’association aux autres médicaments sérotoninergiques expose au risque de syndrome sérotoninergique. Lié à un excès de sérotonine au niveau du système nerveux central, celui-ci se manifeste par des symptômes neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie, par exemple), moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, notamment) et végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie, hyperthermie, frissons, sueurs, diarrhées, etc.). D’intensité variable, ces symptômes peuvent parfois nécessiter une hospitalisation. De rares cas de décès ont été rapportés.

Or, le tramadol est un antalgique opiacé de palier 2, qui, en plus de son effet agoniste sur les récepteurs µ, diminue la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Cette action monoaminergique contribue à l’effet antalgique en renforçant le contrôle physiologique de la douleur, mais implique le tramadol dans de nombreuses interactions médicamenteuses avec les autres médicaments à activité sérotoninergique, dont les IRSNA. En outre, la venlafaxine, comme le tramadol, abaisse le seuil épileptogène et sont tous deux susceptibles d’induire des convulsions. L’addition des effets pharmacologiques de l’association venlafaxine-tramadol majore donc le risque de survenue de convulsions et de syndrome sérotoninergique. Le groupe de travail interactions médicamenteuses de l’Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM) préconise dans son thésaurus des interactions médicamenteuses de prendre en compte cette association.

ATTITUDE À ADOPTER

Interrogé, le patient dit avoir omis de parler au médecin de son traitement antidépresseur car il ne pensait pas que cela avait de l’importance. Le pharmacien décide donc, avec l’accord du patient, d’appeler le médecin pour le mettre au courant de la prescription de venlafaxine. Celui-ci juge plus prudent de remplacer le tramadol par une association de paracétamol et de codéine et envoie une ordonnance numérique avec le nouvel antalgique. Le pharmacien informe M. R. de la modification de prescription. Il lui rappelle que son antidépresseur est susceptible d’interagir avec un certain nombre de médicaments et qu’il est important de faire part de son traitement à tout professionnel de santé.

ATTENTION : Comme la plupart des antidépresseurs, la venlafaxine peut-être à l’origine d’un syndrome sérotoninergique. De fait, son association avec d’autres médicaments sérotoninergiques doit être évitée.

Le syndrome sérotoninergique

• Le syndrome sérotoninergique est le plus souvent dû à l’association de deux médicaments à activité sérotoninergique, mais peut s’observer avec un seul médicament en cas de surdose. Il se déclenche en quelques heures, voire en quelques jours, à la suite de l’instauration du traitement, de l’augmentation de la dose de celui-ci ou bien de l’association simultanée ou successive de deux médicaments sérotoninergiques alors que le second médicament a été introduit trop tôt après l’arrêt du premier, non encore totalement éliminé de l’organisme, en raison notamment d’une longue demi-vie.
• Les principales substances sérotoninergiques sont des médicaments qui augmentent les taux de sérotonine ou à activité agoniste sur certains récepteurs sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les IRSNA, les inhibiteurs de monoamine-oxydase (IMAO) antidépresseurs (iproniazide, moclobémide), certains antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, clomipramine, dosulépine, imipramine, trimipramine), les triptans, les IMAO antiparkinsoniens (sélégiline, rasagiline, safinamide), le millepertuis, le lithium, le bupropion, certains opioïdes (tramadol, fentanyl, méthadone, oxycodone), la buspirone et les sétrons (le blocage des récepteurs 5HT3 par ces antiémétiques empêche la sérotonine de s’y fixer et explique une accumulation de sérotonine pouvant se fixer sur d’autres récepteurs).
• Après l’arrêt du médicament responsable, les symptômes régressent habituellement spontanément en 24 à 72 heures. Une hospitalisation est cependant préconisée afin de surveiller les symptômes, notamment cardiaques. En cas de forme grave, une prise en charge symptomatique en soins intensifs est nécessaire : sédation, refroidissement externe, voire ventilation mécanique.

Cas 2 : Cyrille a mal à la tête

Cyrille L., 64 ans, vit mal son départ à la retraite. Déprimé, il est traité par de la sertraline à la posologie de 100 mg par jour depuis 1 semaine. Il vient aujourd’hui à la pharmacie chercher de l’ibuprofène car il souffre de maux de tête persistants « depuis 4 ou 5 jours. Ils commencent au réveil et peuvent durer parfois toute la journée ! ».

ANALYSE DU CAS

La sertraline est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS). En raison de l’activité sérotoninergique, les céphalées sont très fréquentes à l’instauration d’un traitement par ISRS. Si nécessaire, ils peuvent être soulagés par un antalgique de palier 1, mais, par mesure de précaution, il est préférable de conseiller du paracétamol et non de l’ibuprofène, qui pourrait potentialiser la survenue de saignements.

En effet, les ISRS bloquent les transporteurs membranaires d’influx de la sérotonine au niveau non seulement neuronal mais également plaquettaire. Ils empêchent donc la sérotonine d’entrer dans les plaquettes. Or, elle est impliquée dans le processus d’agrégation plaquettaire. Ainsi, des saignements cutanés (ecchymoses, purpura, notamment) et des hémorragies, notamment digestives, parfois fatales, ont été rapportés sous ISRS. Leur apparition est peu fréquente (entre 1/1 000 et 1/100), mais elle est majorée par différents facteurs de risque comme l’âge, les comorbidités liées, le tabagisme, l’alcoolisme et l’association avec d’autres traitements favorisant les saignements comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont fait partie l’ibuprofène.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien suspecte une origine iatrogène des maux de tête, mais il rassure M. L. car, habituellement, leur survenue diminue avec la poursuite du traitement. Le pharmacien rappelle au patient que l’antalgique et antipyrétique de première intention est le paracétamol et lui explique que, du fait de son traitement antidépresseur, la prise d’AINS peut favoriser la survenue de saignements.

À RETENIR : L’association d’un ISRS avec un médicament affectant la fonction plaquettaire majore les risques hémorragiques, notamment cutanéomuqueux. Elle doit être utilisée avec prudence.

Cas 3 : Une association dangereuse

Il y a 15 jours, un traitement de fond par de l’escitalopram à la posologie de 10 mg par jour a été instauré chez Christine N., 58 ans, en raison de troubles anxieux. Aujourd’hui, elle vient chercher une paire de bas de compression veineuse qu’elle avait commandée et en profite pour confier à la pharmacienne des inquiétudes et des pensées négatives qui lui reviennent en tête. Elle concède avoir même repris spontanément, à 1 ou 2 reprises, de l’hydroxyzine qui lui restait dans son armoire à pharmacie pour calmer ses angoisses. Elle demande à la pharmacienne ce qu’elle en pense.

ANALYSE DU CAS 

Cette automédication semble tout à fait inappropriée pour la pharmacienne. En effet, des cas d’allongement de l’intervalle QT à l’électroencéphalogramme et d’arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointe ont été recensés chez les patients traités par l’escitalopram (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS). Ces troubles cardiaques dose-dépendants sont principalement survenus chez des femmes, des patients présentant un allongement congénital de l’intervalle QT et en cas d’hypokaliémie. Son association avec d’autres médicaments torsadogènes, comme c’est le cas de l’hydroxyzine, est donc contre-indiquée.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne met en garde la patiente contre les dangers cardiaques graves de cette association et la dissuade formellement de reprendre de l’hydroxyzine pendant son traitement par escitalopram. Si Mme N. ressentait des palpitations, il faudrait les signaler immédiatement à un médecin ou se rendre aux urgences. Elle l’incite à rapporter à la pharmacie les comprimés qu’il lui reste pour éviter toute erreur. Elle lui rappelle que l’escitalopram agit en plusieurs semaines et qu’il faut attendre encore quelques jours avant qu’il fasse effet. Si besoin, une consultation médicale serait nécessaire pour envisager une prescription ponctuelle à très court terme d’une benzodiazépine, en attendant la pleine efficacité de l’ISRS.

ATTENTION : L’escitalopram expose à un risque dose-dépendant d’allongement de l’intervalle QT. Son association avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée.

Cas 4 : « Donnez-moi du Donormyl ! »

Alfred P., 74 ans, est traité depuis 2 mois par de la clomipramine (50 mg le soir), pour des douleurs neuropathiques liées à une hernie discale, et par du diltiazem (300 mg par jour), pour une hypertension artérielle. Rapportant des troubles du sommeil, il vient acheter Donormyl, conseillé par sa voisine. « Il paraît que ce médicament fonctionne très bien en cas d’insomnie occasionnelle. Auriez-vous ça ? »

ANALYSE DU CAS

La clomipramine, antidépresseur tricyclique, indiqué dans les douleurs neuropathiques, possède des propriétés anticholinergiques, tout comme la doxylamine (Donormyl), un antihistaminique H1, et le diltiazem, un inhibiteur calcique. L’association de plusieurs médicaments anticholinergiques majore le risque de survenue du syndrome atropinique, en particulier chez les patients âgés, chez qui la barrière hématoencéphalique est altérée et le métabolisme hépatique et l’élimination rénale diminués. Ce risque peut être mesuré par l’addition du potentiel anticholinergique de chaque médicament.

D’après la fiche sur les bons réflexes de prescription des médicaments anticholinergiques chez le sujet âgé disponible sur le site de l’observatoire des médicaments, des dispositifs médicaux et des innovations thérapeutiques (Omédit) Pays de la Loire (omedit-paysdelaloire.fr), les effets centraux sont estimés avec l’échelle de Boustani et les effets périphériques via l’échelle de Briet. L’effet cumulatif est considéré comme significatif lorsque le score obtenu est supérieur à 5 pour les effets centraux et est supérieur ou égal à 4 pour les effets périphériques. Selon ces deux échelles, la clomipramine a un fort potentiel anticholinergique aussi bien central que périphérique (score = 3). La doxylamine produit un effet périphérique modéré (score = 2) et le diltiazem un effet périphérique faible (score = 1). La charge cholinergique totale de ces 3 substances actives dépasse la valeur seuil recommandée.

ATTITUDE À ADOPTER

Compte tenu du traitement déjà en cours, le pharmacien déconseille l’achat de doxylamine et rappelle à M. P. certains conseils hygiénodiététiques de base : respecter un rythme de vie régulier, s’exposer suffisamment à la lumière en journée, éviter la consommation de thé et de café après 16 heures, limiter le temps de sieste.

À RETENIR : Les antidépresseurs tricycliques sont des médicaments à forts potentiels anticholinergiques. Il convient d’éviter leur association à d’autres anticholinergiques.

Cas 5 : Mme S. est traitée pour un cancer du sein

Caroline S., 40 ans, est traitée depuis 2 mois par du tamoxifène (Nolvadex) pour un cancer du sein, après avoir subi une chirurgie mammaire conservatrice. Angoissée par le risque de rechute, elle a consulté son généraliste qui vient de lui prescrire de la paroxétine (20 mg par jour). La pharmacienne fronce les sourcils.

ANALYSE DU CAS 

Le tamoxifène est un promédicament qui doit d’abord être métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, puis par le CYP 2D6, pour devenir actif sous forme d’endoxifène. Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Nolvadex, une réduction de 65-75 % des taux plasmatiques de l’endoxifène et une diminution de l’efficacité du tamoxifène ont été observées à la suite de l’association avec des inhibiteurs du cytochrome P450 2D6. Or, la paroxétine est un puissant inhibiteur du CYP 2D6. Son association avec le tamoxifène est donc déconseillée.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne appelle le médecin traitant pour lui faire part du risque de diminution de l’efficacité du tamoxifène par la paroxétine. Il suggère le remplacement par un autre antidépresseur comme la sertraline, par exemple. En revanche, la fluoxétine et la duloxétine sont également inhibitrices du CYP 2D6 et ne conviennent pas non plus dans le cas de Mme S. Le médecin convient de modifier le traitement. La pharmacienne enregistre son intervention dans l’outil de recueil en ligne des interventions pharmaceutiques Act-IP officine, développé par la Société française de pharmacie clinique (SFPC).

À RETENIR : L’association du tamoxifène avec la paroxétine est déconseillée, en raison d’un risque de diminution d’efficacité de l’hormonothérapie.

Cas 6 : La méthode du « switch croisé »

Baptiste, étudiant en 4^e année de pharmacie, enregistre l’ordonnance de Maxime O., 52 ans, dans son logiciel d’aide à la dispensation. Elle comporte de la duloxétine, à la posologie de 60 mg 1 fois par jour, et de la fluvoxamine, 25 mg par jour. Au cours de l’analyse de la prescription, son logiciel mentionne une contre-indication entre les deux médicaments. Baptiste va trouver la pharmacienne adjointe qui appelle le prescripteur. À sa grande surprise, elle lui confirme de bien délivrer le traitement. 

ANALYSE DU CAS

L’ordonnance présentée par Maxime comporte deux antidépresseurs : la duloxétine (inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, IRSNA) et la fluvoxamine (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS), dont l’association aux doses usuelles est contre-indiquée. En effet, la fluvoxamine est un puissant inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP) 1A2. La duloxétine est, quant à elle, principalement métabolisée par le CYP 1A2. L’association de ces deux molécules entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine et majore sa toxicité par inhibition enzymatique de son métabolisme hépatique. Selon la monographie, à la dose de 100 mg par jour de fluvoxamine, la clairance plasmatique de la duloxétine peut être diminuée de 77 % et l’aire sous la courbe multipliée par 6. Mais dans le cas présent, la posologie de fluvoxamine mentionnée sur l’ordonnance (60 mg par jour) est plus faible que la posologie usuelle (100 mg à 300 mg par jour). Quant à la posologie de duloxétine, elle correspond à la dose minimale recommandée.

Joint au téléphone, le psychiatre a expliqué qu’il modifie le traitement de Maxime, initialement traité par fluvoxamine pour la remplacer par de la duloxétine, selon la méthode de permutation croisée : diminution progressive de la posologie de fluvoxamine jusqu’à son arrêt progressif associée à une instauration progressive de la duloxétine. Cette méthode est privilégiée chez les patients à haut risque de rechute. L’inconvénient est le risque d’interaction et d’effets secondaires cumulés.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne explique à Baptiste la raison de cette association et délivre l’ordonnance. En revanche, si les posologies avaient été des doses classiques, l’association n’aurait pu être délivrée. La pharmacienne en profite pour enseigner à l’étudiant la démarche qualité de l’intervention pharmaceutique en cas de refus de délivrance et comment renseigner la plateforme Act-IP officine élaborée par la Société française de pharmacie clinique (actip-officine.sfpc.eu).

ATTENTION : ​​La fluvoxamine peut diminuer le métabolisme hépatique de la duloxétine et majorer sa toxicité. À doses usuelles, leur association est contre-indiquée.

Les différentes stratégies pour changer d’antidépresseurs

Un changement d’antidépresseur peut être nécessaire en cas d’inefficacité ou d’intolérance à un traitement en cours. Le choix du nouveau médicament dépend des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des deux molécules, ainsi que du profil clinique du patient. Quatre méthodes peuvent être utilisées :

• Un changement progressif avec une fenêtre thérapeutique : petit à petit, l’antidépresseur initial est arrêté et le nouvel antidépresseur est instauré après une fenêtre thérapeutique de 2 à 5 demi-vies.
• Un changement progressif sans fenêtre thérapeutique : petit à petit, l’antidépresseur initial est arrêté et le nouvel antidépresseur est instauré sans fenêtre thérapeutique. Ces deux stratégies diminuent le risque d’interaction entre les deux médicaments, mais favorisent le risque de rechute et de sevrage.
• Un changement direct : l’antidépresseur initial est arrêté d’emblée et le nouvel antidépresseur est instauré à dose thérapeutique. Cette stratégie est simple à mettre en place mais favorise le risque d’interaction médicamenteuse.
• Un changement croisé : l’antidépresseur initial est arrêté progressivement tandis que, conjointement, le nouvel antidépresseur est instauré progressivement. À l’arrêt du traitement initial, le nouvel antidépresseur sera ajusté à la dose efficace. Cette stratégie diminue le risque de sevrage et permet une prise en charge médicamenteuse continue. Mais elle augmente le risque d’interaction et de cumul d’effets secondaires.

Afin d’accompagner le bon usage des antidépresseurs en cas de switch entre deux antidépresseurs, le réseau Psychiatrie Information Communication (PIC) et la Société française de pharmacie clinique (SFPC) recommandent trois sites internet qui compilent l’ensemble des données à analyser et proposent la conduite à tenir :

PsychiatryNet : wiki.psychiatrienet.nl (version en anglais).

Le switch du Collège méditerranéen de psychiatrie : cmpsy-switch.com/Le-Switch

SwitchRx : switchrx.com (inscription gratuite préalable).

Avec l’aimable relecture de Claire Pollet, pharmacienne praticienne hospitalière, établissement public de santé mentale (EPSM) Lille-Métropole (Nord) et des Flandres, Emmanuelle Queuille, pharmacienne praticienne hospitalière, centre hospitalier Charles-Perrens, Bordeaux (Gironde), et Laurence Schadler, pharmacienne praticienne hospitalière, centre hospitalier Esquirol, Caen (Calvados), toutes membres du réseau Psychiatrie Information Communication (PIC).

Article issu du cahier Formation du n°3507, paru le 30 mars 2024