Substitution : un destin à écrire

Le parcours législatif des médicaments biosimilaires et de la substitution des pharmaciens a été pour le moins chaotique. C’est tout d’abord l’article 47 de la loi de financement de la Sécurité sociale (LFSS) de 2014 qui autorise la substitution à l’inauguration d’un traitement par un biomédicament. Il stipule que le pharmacien d’officine peut délivrer par substitution au médicament prescrit, et sous certaines conditions, un médicament biologique similaire en initiation de traitement. Problème : ce texte est conditionné à un décret d’application qui ne sera jamais publié.

Le dossier ne refait pas vraiment surface dans la LFSS de 2020. Le médicament biosimilaire n’est, semble-t-il, pas le sujet de prédilection du gouvernement qui souhaite repartir d’une feuille blanche. La substitution des médicaments biosimilaires est alors purement et simplement supprimée de la loi.

L’année suivante, elle revient sur le tapis de la LFSS de 2021. Lors des débats sur le nouveau projet de loi de financement de la Sécurité sociale (PLFSS), de nombreux parlementaires souhaitent faire entrer à nouveau la substitution dans la loi. Mais cette tentative est rejetée par Olivier Véran, ministre de la Santé, qui estime qu’une concertation préalable est nécessaire, car le sujet est au cœur de luttes intestines entre les partisans d’un droit de substitution des pharmaciens réduit à la portion congrue (laboratoires de médicaments biologiques de référence et associations des patients, membres du think tank Biosimilaires, médecins, etc.) et les représentants des syndicats pharmaceutiques, de groupements et des laboratoires de génériques qui souhaitent un terrain de jeu un peu plus large pour ce droit. A cet effet, est créé un groupe ministériel d’échanges avec l’ensemble des parties prenantes : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Caisse nationale de l’Assurance maladie (Cnam), associations de patients, Les entreprises du médicament (Leem), Générique même médicament (Gemme), syndicats de médecins et de pharmaciens.

Une substitution progressive et sous conditions

Deux ans après son abrogation dans la LFSS 2020 et après sa mise en sommeil par la crise sanitaire, le droit de substitution « biosimilaire » des pharmaciens fait son grand retour dans la loi, sans jamais avoir pu être mis en pratique. La LFSS 2022 rétablit la possibilité pour les pharmaciens d’officine de substituer des médicaments biosimilaires à des médicaments biologiques de référence. « Mais avec la volonté d’y aller progressivement », fait remarquer Camille Fabre, responsable access market chez Sandoz. Avec la publication de l’arrêté du 12 avril 2022 sur la liste des groupes biologiques similaires substituables, la substitution des biosimilaires est donc lancée ; il importe désormais de continuer sur cette dynamique avec l’ensemble des parties prenantes, au premier rang desquelles les patients, afin de lui donner progressivement une ampleur réelle.

La substitution du pharmacien est très encadrée. Son droit de substituer un médicament biologique est ouvert lorsque les cinq conditions suivantes sont remplies :

– la substitution doit être réalisée au sein du groupe biosimilaire défini par l’ANSM (entre un médicament biologique de référence et un médicament biosimilaire, entre deux médicaments biosimilaires ayant la même substance active) ;

– uniquement pour les groupes biosimilaires inscrits sur la liste des médicaments substituables publiée au Journal officiel (JO), soit à ce jour, d’après un arrêté du 12 avril 2022 publié au JO du 14 avril 2022 : filgrastim et pegfilgrastim ;

– le prescripteur ne souhaite pas d’exclusion de substitution, justifiée par la situation médicale du patient ;

– le pharmacien a l’obligation d’informer le prescripteur et le patient de la spécialité substituée (marque délivrée) et d’ajouter une mention écrite sur l’ordonnance reprenant le nom du médicament délivré ;

– le pharmacien doit délivrer un conditionnement trimestriel lorsque la prescription est pour plus de trois mois et qu’un tel conditionnement existe sur le marché.

Cette substitution ne doit pas entraîner une dépense supplémentaire pour l’Assurance maladie supérieure à la dépense qu’aurait occasionnée la délivrance du médicament biologique similaire le plus onéreux du même groupe.

Concernant les conditions de substitution et d’information du prescripteur et du patient, le pharmacien procède à l’enregistrement du nom du médicament délivré par substitution et son numéro de lot par tous moyens adaptés. Il informe donc le prescripteur et le patient de cette substitution, « libre au pharmacien de choisir la méthode d’information la plus adaptée », précise Camille Fabre.

Interchangeabilité et substitution : ce ne sont pas les mêmes droits !

L’interchangeabilité touche à la prescription. Un médecin peut prescrire le biosimilaire de son choix à n’importe quel moment du traitement s’il en informe le patient (et recueille son accord) et s’il en pratique le suivi (surveillance clinique appropriée lors du traitement, traçabilité assurée sur les produits concernés, inscription dans le dossier du patient). Elle doit être raisonnée et tenir compte de l’intérêt du patient. L’interchangeabilité est autorisée pour tous les médicaments biosimilaires (y compris ceux substituables). La prescription du médecin doit être rédigée en nom de marque suivi de la dénomination commune internationale (DCI).

La substitution est différente de l’interchangeabilité : c’est un acte pharmaceutique qui est autorisé pour l’instant seulement pour le pegfilgrastim (taux de pénétration de 75 % en cumul mobile annuel à mai 2022, source : fabricant) et le filgrastim (92 %). Pour les autres médicaments biosimilaires, le pharmacien doit respecter la prescription et donc délivrer le médicament inscrit sur l’ordonnance.

Substitution du filgrastim et pegfilgrastim : un galop d’essai

Cette limitation à deux molécules est incompréhensible pour la profession. Les syndicats pharmaceutiques estiment qu’une liste courte n’est pas à la hauteur des enjeux et des 680 M€ d’économies attendues grâce à la substitution du pharmacien qui a l’expertise du droit de substitution et la confiance des patients. Néanmoins, le pied est mis dans la porte et les syndicats pharmaceutiques espèrent, avec un allié de poids, l’Assurance maladie, faire grossir rapidement cette première liste.

Pour l’heure, le principe fixé est que la liste des pharmaciens ne doit pas empiéter sur celle des médecins, entérinée par l’avenant 9 de leur convention signée le 30 juillet 2021 avec l’Assurance maladie. En effet, le dispositif repose sur l’existence de deux listes distinctes de molécules, l’une pour l’interchangeabilité des médecins au vu du nom du médicament interchangé à l’hôpital et prescrit sur l’ordonnance de sortie, l’autre (après validation par l’ANSM) pour la substitution des pharmaciens, mais sans aucun croisement possible entre les deux listes.

Les six médicaments biologiques de référence sur la liste des médecins sont : Enbrel, Humira, Forsteo, Gonal-F, Lovenox et insuline asparte. Le dispositif d’intéressement à l’économie réalisée par la prescription de ces six molécules, mis en place par l’avenant 9 à la convention médicale, est effectif pour les prescriptions réalisées à partir du 1^er janvier 2022.

« Ces listes sont contreproductives, alors qu’il faut jouer la complémentarité entre les acteurs autour d’un objectif commun », propose Pierre-Olivier Variot, président de l’Union des syndicats de pharmaciens d’officine (USPO).

La pertinence du filgrastim et du pegfilgrastim dans la liste des pharmaciens pose question. En effet, la substitution de ces deux premières molécules présente très peu d’intérêt pour l’Assurance maladie. Le taux de pénétration de leurs biosimilaires est déjà très élevé.

Pour Eric Myon, titulaire de la pharmacie homéopathique de l’Europe à Paris et secrétaire général de l’Union nationale des pharmacies de France (UNPF), la substitution de ces deux molécules doit être utilisée comme un ballon d’essai : « L’idée, tout en montrant que nous nous formons, est bien de nous emparer de cette capacité de substituer pour accompagner au mieux les patients. » Pour l’heure, les avis des patients sur les biosimilaires sont très partagés. « Environ 60 % des patients se disent prêts à les prendre si on leur explique les biosimilaires (ils sont complexes mais pas ingérables si le professionnel de santé est bien formé), 25 % s’interrogent et ont besoin d’être rassurés par les médecins et 15 % y sont opposés car ils ont eu beaucoup de mal à trouver un traitement qui les stabilise », indique-t-il.

Le marché des biologiques et des biosimilaires

Le marché des biologiques en France représente plus de 7,608 Md€ – une hausse de 5,8 % en chiffre d’affaires prix fabricant hors taxe (CA PFHT) en cumul mobile annuel à mars 2022 – sur 22,7 Md€ du marché du médicament biologique et non biologique, soit une part de marché de 33 % (source : Iqvia). La répartition du CA des médicaments biologiques est de 53 % en ville (4,051 Md€, + 2,3 %) et de 47 % à l’hôpital (3,557 Md€, + 10 %).

Le marché potentiel des biosimilaires est plus restreint (2,421 Md€) et sa part de marché est plus faible en ville (42,1 %) qu’à l’hôpital (57,2 %), soit 49 % sur l’ensemble du marché des biologiques ayant des biosimilaires (soit un marché réel des biosimilaires estimé à 1 Md€ à mars 2022 ; il a été multiplié par 6 entre 2016 et 2022). La progression du CA global des biosimilaires (ville + hôpital) est de 21,9 % (source : baromètre du médicament Gers GIE d’avril 2022). Selon l’analyse de la rémunération sur objectifs de santé publique (Rosp) versée aux médecins pour 2021, la progression de la prescription de biosimilaires se poursuit pour s’établir à 32,6 % de boîtes prescrites (+ 5,8 points).

Il y a une assez forte hétérogénéité de la biosimilarisation d’un produit à l’autre : les parts de marché (ville + hôpital) peuvent descendre selon les produits sous les 40 % et, sur d’autres produits, elles peuvent être très élevées (de 65 à 95 %). Par exemple : 95 % en 2022 sur les produits d’oncologie (traitements associés, stimulants de l’hématopoïèse), 81 % en hématologie (antianémiques), 38 % dans les traitements de fond des rhumatismes inflammatoires (immunosuppresseurs), 34 % dans les insulines et analogues injectables à longue durée d’action.

Des prix inférieurs et des décotes évolutives

Les biosimilaires sont porteurs d’économies potentielles conséquentes. Leur prix est en moyenne 30 % inférieur à celui des biomédicaments de référence. Leur commercialisation sur le marché entraîne la baisse du prix du produit de référence (décote de 20 %).

Pour les produits en ville, la décote est évolutive et en fonction du taux de pénétration à 24 et 42 mois. Un calendrier de la décote est établi au fil de l’eau en ville (à 24 mois et ensuite à 18 mois) puis la réalisation des baisses tend à la convergence des prix.

La décote au fil de l’eau en ville est liée aux parts de marché respectives du médicament biologique de référence et de ses biosimilaires. Pour une part de marché (PDM) du biologique de référence de 0 à 40 %, de 40 à 60 % et de 60 à 100 %, le taux de décote du biosimilaire est respectivement de 15 %, 10 % et 5 % (la décote est, à l’inverse, croissante pour ces mêmes valeurs de PDM de 5 %, 10 % et 15 %, pour le biologique de référence). Possibilité est donnée au Comité économique des produits de santé (CEPS) d’une décote dérogatoire inférieure pour le biosimilaire en cas de risque de non-commercialisation de celui-ci comme cela est prévu pour les génériques.

Quelles économies ?

Selon une estimation de la Cour des comptes en 2016, les biosimilaires représentent plus de 680 M€ d’économies pour la Sécurité sociale au regard d’une dépense de 1,5 Md€. Sur le plan sanitaire, leur mise sur le marché augmente l’offre disponible et garantit l’accès aux traitements en cas de tensions d’approvisionnement ou de rupture de stock.

En France, 16 biosimilaires (81 références) sont disponibles (à fin juin 2022) dont 9 délivrés essentiellement en ville (versus 67 médicaments biosimilaires autorisés dans l’Union européenne à février 2022).

Chez les patients atteints de maladies chroniques, l’initiation d’un traitement avec un biosimilaire ne représente que 15 à 21 % des prescriptions. Et si la pénétration à l’hôpital est très rapide après l’arrivée d’un biosimilaire sur le marché (supérieure à 90 %), le taux de pénétration en ville reste parmi les plus faibles d’Europe (21,3 % en mai 2022, donnée sell in, Gers). Les brevets des médicaments bioréférents ont commencé à échoir à partir de 2016. Avec l’accélération de la chute des brevets, la croissance du marché des biosimilaires sera exponentielle dans les années à venir.

Depuis 2008, 1,4 Md€ d’économies ont été générés, grâce au modèle de l’interchangeabilité, estime Gers Data. D’un point de vue purement économique, pour les molécules biosimilaires prescrites exclusivement par un médecin spécialiste, le modèle de l’interchangeabilité paraît être pertinent (+ 4,7 M€ sur 13 ans, + 0,4 % d’économies additionnelles). En revanche, pour les molécules biosimilaires pouvant être prescrites par le médecin généraliste, des économies additionnelles auraient pu être réalisées avec la substitution (+ 30,4 M€/5 ans, + 21,5 % d’économies additionnelles).

Des conditions de rémunération encore à définir

Les syndicats pharmaceutiques demandent a minima l’égalité des marges entre médicaments biologiques de référence et biosimilaires lorsque le pharmacien délivre un biosimilaire et qu’il soit rémunéré pour son acte de prise en charge du patient en cas de substitution ou d’interchangeabilité (présentation des biosimilaires et formation du patient à son traitement). Pour Philippe Besset, président de la Fédération des syndicats pharmaceutiques de France (FSPF), dans l’attente de la publication de textes complémentaires sur l’équivalence des marges entre médicaments biologiques et biosimilaires, la mise en œuvre d’une telle substitution par le pharmacien paraît difficilement réalisable sur le plan économique. Selon des fabricants, l’équivalence de marge sera mise en application à l’automne 2022. Il n’y a pas d’honoraire de dispensation spécifique envisagé et le moratoire de deux ans dans le cadre de l’article 66 de la LFSS 2019 est non applicable car le biosimilaire n’est pas un générique.

Les médicaments biosimilaires remboursables sont soumis aux règles de droit commun : les remises accordées aux pharmaciens par les grossistes-répartiteurs ou les laboratoires sont plafonnées à 2,5 % du prix de vente aux pharmaciens pour les médicaments non génériques, et, pour rappel, à 40 % du PFHT pour les médicaments génériques et ceux sous tarif forfaitaire de responsabilité (TFR).

Médecin-patient-pharmacien : des interactions trilatérales clés

Cette substitution doit s’inscrire dans le cadre d’un dialogue associant le patient, le pharmacien correspondant désigné par lui et le médecin afin de créer les conditions d’une confiance durable sur les biosimilaires. Seul le binôme médecin-pharmacien est en mesure d’assurer un suivi coordonné et efficace du patient.

En particulier, le pharmacien d’officine est l’acteur du parcours de soins pour accompagner la dispensation d’un médicament biosimilaire à un patient dans le cadre de son suivi et de sa bonne observance et, le cas échéant, répondre à ses questions et s’assurer de sa bonne adhésion à son traitement.

« Il faut parfois 2 ou 3 ans avant de trouver le bon traitement par médicament biologique, les patients vivent des années de galère et n’ont pas envie d’y retourner à la faveur d’une substitution », explique Carole Martins, infirmière coordinatrice dans la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin à l’hôpital Beaujon à Clichy (Hauts-de-Seine). Ce qui renforce la nécessité pour avoir la confiance des patients d’avoir les bons outils d’information (remis patient, brochure, ateliers d’échanges d’expériences sur le site d’associations de patients, etc.) et un parcours de soins structuré du patient comprenant deux à trois séances d’éducation thérapeutique, pour gagner sa confiance.

Les officinaux sont prévenus : leur implication en tant qu’expert du médicament doit être totale sur l’information et l’éducation thérapeutique du patient. « Il va nous falloir expliquer et convaincre, le médecin doit accorder un temps de sa consultation à l’écoute et à l’échange, et en relais, le pharmacien d’officine doit avoir un discours d’accompagnement du patient avec des mots différents », estime Franck Devulder, gastroentérologue à Bezannes (Marne) et président des Spécialistes CSMF (Confédération des syndicats médicaux français), un syndicat opposé à la substitution des pharmaciens mais qui n’est pas fermé à une substitution différenciée. « L’interprofessionnalité est indispensable à la qualité de l’accompagnement des malades », ajoute-t-il.

Discours avec le patient : ne pas reproduire les mêmes erreurs qu’avec les génériques

« L’argument économique est inopérant chez les patients. C’est beaucoup demander à quelqu’un d’être conscient du coût d’un traitement quand ce quelqu’un se sent déjà frappé par une injustice énorme qui est celle de la maladie », explique Alain Olympie, directeur de l’Afa Crohn RCH France. Alors, « information, confiance et pédagogie doivent être des enjeux “racine” de l’interchangeabilité et de la substitution des médicaments biosimilaires », poursuit-il.

Chez un patient stabilisé et observant, il sera compliqué de substituer son traitement par un biosimilaire, qui plus est, pendant une période de rémission de la maladie. La première des règles d’or de la substitution est d’apporter une information loyale et de respecter l’article R. 4127-35 du Code de la santé publique : « Le patient a le droit d’accepter ou de refuser ce que le médecin préconise (et qu’il ne lui impose pas). Cette liberté du patient est une exigence éthique fondamentale, corollaire du devoir d’information énoncé à l’article précédent. L’information du patient est, en effet, la condition préalable de son consentement, conséquence qu’il tire de cette information. »

Différence fondamentale avec le générique, il y a une mise sur le marché de multiples formes autoinjectables disponibles en pharmacie de ville. Le pharmacien d’officine doit assurer traçabilité et pharmacovigilance, garantir un suivi rigoureux des substitutions, autant que faire se peut, éviter des changements multiples si le patient vient à changer de pharmacie ou que le stock ne permet pas de fournir le traitement pris précédemment.

Le dossier pharmaceutique n’est pas suffisamment déployé à l’hôpital pour garantir un suivi exhaustif. Et pour les associations de patients, aucune solution n’est à ce jour fiable pour une information au prescripteur dans un délai raisonnable. Elles exigent aussi que tout le personnel habilité à délivrer des médicaments soit formé.

Ne pouvant être économique selon les associations de patients, l’argument à développer auprès du patient est autour de sa maladie et de sa qualité de vie. Parmi les formes autoinjectables, il y en a qui font mal, d’autres pas mal ; certaines contiennent du latex, la concentration du produit et la taille de l’aiguille peuvent ne pas être les mêmes… Certains médicaments biosimilaires proposent des dispositifs d’injection différents et peuvent améliorer le confort du patient. Cela devient alors un appui pour la substitution. Les autres règles découlent des trois leviers du développement des biosimilaires (information, confiance, pédagogie) : un vrai lieu d’information et de formation (brochure d’informations pour les patients), un espace de confidentialité, un suivi de proximité à la disposition du patient (donc prendre du temps). Pour convaincre le patient, le pharmacien doit avoir un discours rationnel, revenir sur les notions d’efficacité et de tolérance et minimiser les freins à l’utilisation d’un nouveau traitement. Par exemple, dire que « depuis de nombreuses années, des biosimilaires sont prescrits à de nombreux patients ». Il faut se servir de l’expérience acquise avec la substitution par les génériques, en se préparant de la même façon aux appréhensions des patients.

BIOSIMILAIRES ET HYBRIDES : CE QUE DIT LA CONVENTION PHARMACEUTIQUE DE 2022

« Le développement des médicaments biosimilaires constitue un enjeu important d’efficience, nécessaire à la pérennité de notre système de santé et la substitution par le pharmacien est un levier fort comme elle l’a été pour les médicaments génériques.

De même efficacité, même qualité et même sécurité que le médicament biologique de référence, mais moins chers, ces médicaments permettent de dégager des marges de manœuvre pour financer les futures innovations. Ils assurent également un plus large approvisionnement du marché en biomédicaments, évitant ainsi les tensions d’approvisionnement et les ruptures de stock.

Les parties signataires s’accordent pour promouvoir, par des mesures conventionnelles adaptées, le développement des médicaments biosimilaires et hybrides, en cohérence avec les dispositions relatives aux conditions de substitution et leur évolution. Elles s’accordent également pour solliciter les pouvoirs publics sur une évolution des règles de calcul de la marge réglementée des médicaments biosimilaires. »

Notre analyse

Sans véritable politique de développement des médicaments biosimilaires (top départ de la substitution du pharmacien reporté en l’absence de l’équivalence de marge avec les médicaments bioréférents et de parution des derniers textes réglementaires, liste restreinte à deux molécules), leur pénétration en ville progresse mais à un rythme de sénateur depuis le début de l’année.

LES SEPT CLÉS DE LA RÉUSSITE DE LA SUBSTITUTION « BIOSIMILAIRE »

• Bonne compréhension et adhésion du patient à la démarche de prescription des médicaments biosimilaires sont deux points essentiels pour favoriser leur diffusion.

• La substitution ne pourrait être réalisée que pour des patients stabilisés.

• La bonne utilisation des biosimilaires passe par l’information et la formation des prescripteurs et des pharmaciens.

• Montrer les dispositifs d’injection et expliquer leur fonctionnement (indispensable au choix et à l’appropriation du traitement par le patient).

• Pour ne pas rater le message vers les patients pour les biosimilaires, il est nécessaire d’avoir une approche collective et concertée.

• Les biosimilaires ne seront une source d’économie profitable que si leur développement ne se fait pas au détriment de l’observance ou avec des risques d’échappement thérapeutique. Le patient doit participer à la décision médicale et son opinion doit être prise en compte par le médecin et le pharmacien.

• Un accompagnement par le pharmacien lors d’un entretien pour tout changement de biosimilaires pourrait être pertinent pour accompagner la prise en main par le patient de son traitement et en améliorer l’observance.

Source : Eric Myon, secrétaire général de l’Union nationale des pharmacies de France (UNPF)

GÉNÉRIQUE ET BIOSIMILAIRE : LE JEU DES DIFFÉRENCES

Le biosimilaire n’est pas un générique d’un médicament complexe. Un biosimilaire est un biomédicament équivalent à un médicament biologique de référence qui a déjà obtenu son AMM par les autorités de santé et dont le brevet est tombé dans le domaine public.

Le générique est un médicament avec la même composition qualitative et quantitative en substance (s) active (s) et de même forme pharmaceutique que le médicament de référence. Sa bioéquivalence avec le médicament de référence est démontrée.

La seule analogie entre ces deux catégories de médicaments est que les médicaments biosimilaires s’apparentent aux médicaments génériques sur le principe de la perte d’exclusivité des laboratoires pharmaceutiques, ouvrant le marché à la concurrence.

La complexité des biomédicaments issus d’organismes vivants (bactérie ou cellule) et la complexité de leur procédé de fabrication font qu’ils ne peuvent être strictement identiques au biomédicament de référence.