L’immunothérapie antitumorale, toujours plus forte

L’immunothérapie antitumorale est développée depuis une vingtaine d’années. Il y a 10 ans, le premier de ces traitements, l’ipilimumab (Yervoy), était mis sur le marché dans le traitement du mélanome. Depuis, cette approche a fait du chemin et l’arsenal a été considérablement étoffé. La nouvelle édition (du 4 au 8 juin), cette fois encore entièrement digitale, du congrès de l’American Society of Clinical Oncology (Asco) a été l’occasion de confirmer l’essor de ces traitements dans de nombreuses aires thérapeutiques.

Les progrès réalisés en matière de biologie cellulaire et moléculaire ont permis d’établir que les cellules cancéreuses ont en surface des récepteurs capables de contrôler l’activation des lymphocytes antitumoraux, une fois à leur contact. Ainsi, des médicaments inhibant ces points de contrôle (ou checkpoint) immunitaire ont été progressivement développés : un inhibiteur de CTLA4 (ipilimumab) puis des inhibiteurs de PD1 ou PDL1 (ligand de PD-1) permettent aujourd’hui de lever le blocage de l’immunité. Les recherches se poursuivent d’une part afin de les évaluer dans de nouvelles indications, d’autre part afin de trouver de nouvelles molécules ou de nouvelles combinaisons de molécules puisque tous les patients ne sont pas répondeurs à ces traitements.

Dans le cancer bronchique, l’atézolizumab (Tecentriq), un anti-PD1 déjà autorisé en phase avancée de la maladie, semble aussi améliorer le pronostic des patients au stade précoce : associé à la chimiothérapie, il a permis de réduire le risque de récidive ou de décès de 31 % après trois ans de suivi chez ceux dont la tumeur exprime PDL1. Il pourrait donc s’imposer prochainement en première ligne de traitement. D’autres anti-PD1 comme le pembrolizumab (Keytruda), le nivolumab (Opdivo) et l’ipilimumab ont également fait l’objet de communications importantes décrivant l’amélioration du pronostic à différents stades tumoraux. Et des études ont pu confirmer le maintien de l’efficacité de ces traitements sur des durées de suivi de quatre ou cinq ans.

D’autres aires thérapeutiques sont également concernées : le cancer du sein triple négatif, connu pour être particulièrement agressif, voit ainsi sa survie globale à trois ans progresser de 83,5 % sous chimiothérapie préopératoire à 95,2 % lorsqu’elle est associée au durvalumab (Imfinzi). Par ailleurs, ces molécules sont aussi encourageantes dans des pathologies pour lesquelles les options thérapeutiques sont peu nombreuses, comme le pembrolizumab dans le cancer du rein, le dostarlimab dans celui de l’ovaire ou le toripalimab dans le cancer nasopharyngé. Certains cancers colorectaux métastatiques présentant un défaut de réparation des mutations (MSI) bénéficieraient aussi nettement de l’apport du pembrolizumab. Concernant les cancers de l’œsophage, dans lequel les progrès sont rares, le nivolumab (pour ceux de type adénocarcinome) et le camrelizumab (pour ceux de type carcinome épidermoïde) offrent de réels espoirs en matière de survie globale. Certaines recommandations thérapeutiques devraient donc rapidement évoluer à la lumière des résultats de l’Asco 2021.

Entre allègement et intensification thérapeutique

En réalité, il existe de nombreux checkpoints immunitaires différents. C’est pourquoi la voie LAG-3 est la troisième à faire l’objet d’applications thérapeutiques ; le relatlimab a ainsi montré son intérêt dans le mélanome non résécable ou métastatique. D’autres molécules, dont le développement est moins avancé, s’inscrivent dans son sillage (eftilagimod alpha dans le cancer du poumon et de la tête et du cou, favezelimab dans le cancer colorectal, etc.). Deux thématiques ont animé l’Asco 2021 dans le domaine du cancer du sein. La première concerne les innovations thérapeutiques : ainsi, la classe des inhibiteurs sélectifs du cycle cellulaire ciblant les kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6 confirme son intérêt. Ils sont utilisés dans les cancers du sein hormonosensibles avancés et ayant progressé sous hormonothérapie, en association avec le fulvestrant (Faslodex). Les données de suivi relatives au ribociclib (Kisqali) ou au palbociclib (Ibrance) confirment que la survie continue à être améliorée à cinq ans par rapport à un traitement par fulvestrant seul : elle est en effet passée de 31,1 % à 46 % pour le premier et de 16,8 % à 23,3 % pour le second (le profil des patientes recrutées était différent dans les deux essais). D’autres anti-CDK4 et 6 devraient aussi enrichir cette classe, comme le dalpiciclib. Par ailleurs, du côté des inhibiteurs de PARP, des données importantes ont été présentées. Pour mémoire, ces anti-PARP sont employés chez les patientes présentant une mutation des gènes BRCA1 ou 2, une population majoritairement jeune. Chez elles, la réparation des cassures de l’ADN est déficiente et dépend donc de la seconde voie de réparation existante, PARP. Les anti-PARP exploitent le concept de « létalité synthétique » : en bloquant cette seconde voie, les cassures s’accumulent dans la cellule tumorale, conduisant à son apoptose. C’est notamment le cas de l’olaparib (Lynparza), qui est déjà indiqué dans les tumeurs du sein à mutation BRCA1 et 2 en situation de récidive ou métastatique. Il a fait l’objet d’une large étude de phase III qui a décrit un taux de récidive moins élevé lorsque la molécule est donnée dans le cancer du sein de stade précoce en postopératoire. Le risque de récidive locale, de métastase, d’un nouveau cancer ou de décès était réduit de 42 % après deux ans et demi de suivi par rapport au placebo. Ce résultat est important, mais suggère que la recherche des mutations BRCA1 et 2 devra être conduite de façon précoce et large auprès de toutes ces patientes.

Le second angle concerne l’allègement des traitements. Dans les cancers du sein luminaux, ou hormonosensibles, qui sont les plus fréquents, les combinaisons thérapeutiques ont historiquement été envisagées afin d’optimiser la guérison et la survie des patientes. Mais aujourd’hui, la désescalade thérapeutique est étudiée, à la recherche d’une meilleure qualité de vie. Des travaux sont conduits pour catégoriser les femmes selon leur risque de récidive à partir de la signature génomique de leur tumeur, afin d’identifier celles dont le pronostic histopathologique permet une telle désescalade. L’étude Mindact, conduite à partir de l’examen de 70 gènes, a ainsi montré qu’il était possible d’identifier les patientes à plus bas risque, qui pourraient atteindre selon cette étude préliminaire des taux de survie sans récidive à huit ans supérieurs à 95 % après hormonothérapie postopératoire, sans avoir eu recours à une chimiothérapie. Une autre étude a, de son côté, mis en exergue la possibilité de se passer de chimiothérapie postopératoire chez certaines femmes atteintes d’un cancer du sein précoce exprimant HER2, en envisageant préférentiellement un double blocage des récepteurs hormonaux (pertuzumab/Perjeta, trastuzumab/Herceptin).

Les associations thérapeutique restent cependant de mise dans de nombreuses aires thérapeutiques. Ainsi, dans le cancer de la prostate d’emblée métastatique, combiner deux traitements d’hormonothérapie – abiratérone (Zytiga) + hormonothérapie classique – à une chimiothérapie permet d’améliorer très nettement la survie sans progression, de deux ans et demi par rapport aux patients ne recevant que l’une de ces trois molécules. Un apport considérable pour 10 % des hommes diagnostiqués chaque année à ce stade en France.