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L’hépatite C

Publié le 17 février 2024
Par Pierre-Ollivier Bétolaud, Marianne Maugez et Nathalie Belin

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Infection virale du foie due au virus de l’hépatite C (VHC), l’hépatite C chronique est le plus souvent silencieuse mais expose après plusieurs années d’évolution à une cirrhose, voire un cancer du foie.

L’hépatite C en 5 questions

1 COMMENT SE MANIFESTE LA MALADIE ?

Hépatite C aiguë. Le délai d’incubation est de l’ordre de 6 à 7 semaines en moyenne. Les symptômes lorsqu’ils sont présents (environ 10 % des cas) sont peu spécifiques : syndrome pseudogrippal, fatigue, perte d’appétit, nausées, douleurs abdominales ou articulaires. L’ictère, s’il est présent, oriente vers une hépatite. Il peut être associé à des urines foncées et à des selles claires. Des hépatites fulminantes sont exceptionnelles (moins de 1 % des cas).

Hépatite C chronique. Dans 70 à 80 % des cas, l’infection évolue vers une forme chronique définie par la persistance de l’ARN viral durant au moins 6 mois. D’évolution lente en l’absence de comorbidités (voir question 5) et silencieuse pendant plusieurs années, elle est associée à une atteinte hépatique inflammatoire et nécrotique. Des manifestations extrahépatiques liées à l’inflammation persistante peuvent aussi être observées à type de fatigue, de douleur articulaire, de syndrome sec, d’insulinorésistance augmentant le risque de diabète, notamment. La cryoglobulinémie mixte est la manifestation la plus courante, responsable d’atteintes cutanées (purpura), rhumatologiques (qui touchent les petites articulations), rénales (glomérulonéphrite) ou neurologique (neuropathie périphérique), voire de lymphomes non-hodgkiniens.

2 COMMENT SE TRANSMET LE VIRUS DE L’HÉPATITE C ?

Lors de la consommation de drogues, le virus se transmet par le sang via notamment le partage du matériel de préparation (aiguille, eau, cuillère, coton, tampon, garrot, etc.), d’injection (aiguille) ou d’inhalation (paille, pipe, par exemple). Plus rare, une contamination est possible lors de la réalisation de tatouage ou de piercing avec du matériel non stérile, de contact accidentel au cours d’un soin par un professionnel de santé ou d’utilisation d’objets ayant pu être souillé par du sang contaminé (un rasoir, par exemple).

Le risque de transmission par voie sexuelle est faible mais augmenté par des rapports traumatiques, en particulier chez les hommes ayant des rapports sexuels avec les hommes (HSH) et séropositifs pour le virus de l’immunodéfience humaine (VIH).

Le risque de transmission de la mère à l’enfant au moment de l’accouchement est faible (de l’ordre de 5 %), mais multiplié par 4 en cas de co-infection de la mère par le VIH.

3 QUELLES SONT LES PERSONNES À RISQUE ?

Ce sont en particulier les usagers de drogues ou les personnes séropositives pour le VIH, les HSH et/ou les personnes ayant des rapports sexuels traumatiques (pouvant provoquer des saignements), les patients transfusés ou qui ont subi une intervention chirurgicale lourde avant 1992, mais aussi hémodialysés ou ayant vécu en pays d’endémie (Afrique subsaharienne, Asie du Sud-Est, Chine, notamment) ou avec des antécédents d’incarcération.

Dans 1 cas sur 10, aucun facteur de risque n’est toutefois retrouvé et on parle d’hépatite « sporadique ».

4 COMMENT EST POSÉ LE DIAGNOSTIC ?

L’hépatite C est souvent détectée tardivement à la suite d’un bilan hépatique anormal – taux de transaminases et surtout d’alanine aminotransférase (Alat) élevés –, d’un dépistage dans le cadre d’un don du sang ou d’un bilan préthérapeutique, par exemple.

Diagnostic sérologique

Le test immunoenzymatique Elisa sur sang veineux est le dépistage de référence. Il repose sur la recherche des anticorps anti-VHC sériques, décelables dans 95 % des cas 1 mois après l’infection mais parfois plus tardivement. On estime que l’absence d’anticorps anti-VHC 3 mois après une prise de risque élimine la possibilité d’infection.

Le dépistage de l’hépatite C peut aussi être réalisé par un test rapide d’orientation diagnostique (Trod). Moins sensible et spécifique que le dépistage immunoenzymatique, il cible par sa rapidité de réalisation et de résultat (obtenu en 20 minutes environ) une population plus éloignée du système de santé habituel (il est notamment proposé en Cegidd, mais aussi dans des structures associatives et des établissements médicosociaux). Un Trod positif doit être confirmé par méthode immunoenzymatique.

En cas de sérologie positive, la recherche d’une infection chronique active nécessite une recherche de l’ARN viral dans le sang. Elle s’effectue par RT-PCR quantitative qui permet, si besoin, le séquençage et l’identification de différents génotypes viraux. L’ARN viral peut être détecté en moyenne 7 jours après l’exposition au virus.

Un ARN viral indétectable associé à des anticorps anti-VHC signe une guérison de l’infection. Si dans un contexte de prise de risque récent, les anticorps anti-VHC sont positifs et l’ARN viral négatif, il est recommandé de faire une nouvelle recherche de l’ARN viral 12 à 24 semaines plus tard pour confirmer la clairance définitive du virus, donc la guérison.

Recherche d’une fibrose et de comorbidités

L’évaluation de la sévérité de l’atteinte hépatique et la recherche de comorbidités – insuffisance rénale et facteurs de risque d’aggravation de l’atteinte hépatique notamment : consommation d’alcool, diabète, surpoids ou obésité, co-infection au virus de l’hépatite B (VHB) ou au VIH, etc. – guident la prise en charge, ainsi que la durée et la fréquence du suivi.

L’atteinte hépatique est estimée en mesurant le niveau de fibrose du foie par des tests non invasifs via la mesure de marqueurs sanguins (Fibrotest ou Fibromètre) et/ou de l’élasticité du foie (Fibroscan). Le résultat est converti en un score dit Metavir qui renseigne sur le stade de la fibrose : F0 = absence de fibrose ; F1 = fibrose minime ; F2 = fibrose modérée ; F3 = fibrose avancée ; F4 = cirrhose.

La biopsie hépatique est réservée à des cas particuliers (résultats divergents des tests non invasifs notamment).

5 QUELLE EST L’ÉVOLUTION ?

L’inflammation chronique du foie médié par le VHC est accentuée par différents facteurs : âge, sexe masculin, surpoids, diabète de type 2, tabagisme, consommation excessive d’alcool, dyslipidémie, co-infection VHB ou VIH, notamment. Peu à peu, les tissus cicatriciels (fibrose) prennent la place des tissus sains. Sans prise en charge, cette fibrose aboutit dans 30 % des cas à une cirrhose, principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire.

Les manifestations extrahépatiques (cryoglobulinémie, insulinorésistance, atteintes cardiovasculaires, insuffisance rénale par exemple) sont indépendantes de la sévérité de la maladie hépatique.

La maladie n’induit pas d’immunité protectrice malgré la persistance d’anticorps traduisant une exposition au virus. En cas de nouvelle exposition au virus, une réinfection est donc possible.

Physiopathologie et pharmacodynamie

Le virus de l’hépatite C, en plus de son tropisme pour le foie, est lymphotrope, ce qui explique certaines manifestations extrahépatiques en cas de maladie chronique. Les antiviraux à action directe ciblent des protéines virales impliquées dans la réplication du VHC.

LA PHYSIOPATHOLOGIE

Le virus de l’hépatite C est un virus enveloppé à ARN simple brin, de la famille des Flaviviridae. Sept génotypes différents, numérotés de 1 à 7, ont été identifiés. Chaque génotype présente de multiples sous-types et une répartition géographique propre. Les génotypes 1 et 3 sont les plus fréquents en France.

Hépatotropisme. Le VHC circule dans le sang, lié aux lipoprotéines. Cette liaison lui confère une affinité importante avec les hépatocytes. Après libération de l’ARN viral dans le cytoplasme des cellules hépatiques, celui-ci est traduit en une polyprotéine précurseur qui va être clivée en différentes protéines virales : l’ARN polymérase NS5B, la phosphoprotéine NS5A et la protéase NS3 associée à son cofacteur NS4A. Ces protéines virales non structurales participent à la réplication du VHC et à la formation de nouveaux virus. Elles représentent les cibles actuelles de l’ensemble des antiviraux à action directe.

Lymphotropisme. Les hépatocytes infectés sont détruits par des lymphocytes T cytotoxiques reconnaissant des antigènes viraux exprimés à leur surface. Ceci induit une prolifération chronique des lymphocytes B et une production d’immunoglobulines à l’origine de manifestations extrahépatiques, comme la cryoglobulinémie mixte voire des lymphomes.

Echappement au système immunitaire. En mutation permanente, le VHC échappe au système immunitaire de l’organisme, ce qui explique que seulement 20 à 30 % des personnes parviennent à éliminer le virus après contamination. Pour les autres, l’infection devient chronique : l’activité nécrotico-inflammatoire de l’hépatopathie est à l’origine d’une fibrose progressive et l’inflammation chronique, qui s’installe, à l’origine de manifestations extrahépatiques.

LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C

Le traitement d’une hépatite C repose sur l’utilisation d’antiviraux à action directe (AAD) pangénotypiques, c’est-à-dire actifs sur tous les génotypes viraux.

Trois classes d’AAD agissent à différentes étapes de la réplication du virus. Les molécules sont utilisées en association afin d’éviter un risque d’échappement virologique en lien avec l’émergence de mutants résistants.

Inhibiteurs de l’ARN polymérase ARN-dépendante NS5B. Le sofosbuvir est une prodrogue nucléotidique métabolisée en un analogue de l’uridine triphosphate. Prenant la place de ce nucléotide, il bloque spécifiquement l’ARN polymérase NS5B essentielle à la synthèse de l’ARN viral.

Inhibiteurs de la protéine NS5A (lédipasvir, velpatasvir et pibrentasvir). Ils inhibent la protéine NS5A nécessaire à la réplication de l’ARN viral et à l’assemblage des nouvelles particules virales.

Inhibiteurs de la protéase NS3/4A (glécaprévir et voxilaprévir). Ils inhibent la protéase NS3/4A qui intervient dans le clivage de la polyprotéine du VHC et la réplication virale.

Comment traiter une hépatite C ?

L’arrivée des antiviraux à action directe, leur mise à disposition en officine, puis la simplification du parcours de soins ont permis de modifier radicalement la prise en charge des patients et d’envisager une éradication prochaine du virus.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Objectifs

Les traitements actuels de l’hépatite C visent à guérir la maladie (y compris les manifestations extrahépatiques), à prévenir, faire régresser ou stabiliser les lésions hépatiques diminuant ainsi le risque de complications (carcinome hépatocellulaire), et à éviter la transmission du virus.

A terme, l’objectif est une réduction de l’incidence et de la prévalence de l’hépatite C et son éradication au niveau mondial, fixée en 2030 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). L’éradication est définie par une diminution de 90 % des nouvelles infections et une réduction de la mortalité liée au VHC de 65 %. En France, le plan national de santé publique « Priorité prévention – Rester en bonne santé tout au long de sa vie » 2018-2022 vise un objectif d’éradication d’ici 2025 grâce à plusieurs mesures : élargissement de la prescription des antiviraux du VHC par tous médecins, renforcement du dépistage de proximité par tests rapides d’orientation diagnostique et développement d’actions de prévention dont l’ouverture de « haltes soins addictions » – anciennement appelées salles de consommation à moindre risque – dont une étude de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) montre qu’elles permettent une diminution de 90 % du risque de partage du matériel d’injection ou d’inhalation de drogues1.

Mesures d’accompagnement

Une prise en charge des comorbidités susceptibles de favoriser ou d’aggraver l’atteinte hépatique est nécessaire (arrêt ou réduction de la consommation d’alcool et de tabac, traitements substitutifs à la consommation de drogues, lutte contre l’excès de poids, par exemple). Les vaccinations contre les virus des hépatites A et B sont recommandées en cas de sérologies négatives.

Traitement antiviral

Alors que le traitement par peginterféron α (Pegasys) ne permettait d’obtenir qu’un taux de guérison inférieur à 50 % et s’accompagnait de nombreux effets indésirables (qu’un syndrome pseudogrippal et des troubles gastro-intestinaux et psychiatriques), les combinaisons d’antiviraux à action directe (AAD) parviennent à guérir dans environ 98 % des cas, avec une bonne tolérance.

Les modalités de la prise en charge, dictées par les antécédents du patient, la présence ou non de comorbidités et l’avancée de la maladie, ont été récemment actualisées par la Haute Autorité de santé (HAS)2.

Parcours simplifié

Il concerne les patients adultes, naïfs (n’ayant jamais été traités pour leur hépatite C), n’ayant pas de fibrose avancée (c’est-à-dire de stades F3 ou F4), de coinfection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l’hépatite B (VHB), d’insuffisance rénale sévère ou de comorbidités mal contrôlées (consommation d’alcool, surpoids ou obésité, diabète, etc.) et ne venant pas de zones géographiques à risque d’infection par des génotypes non usuels (Chine, Asie du Sud-Est, Afrique subsaharienne).

Deux schémas thérapeutiques peuvent être instaurés par tout prescripteur chez l’adulte : l’association sofosbuvir-velpatasvir (Epclusa) pendant 12 semaines ou l’association glécaprévir-pibrentasvir (Maviret), pendant 8 semaines. Le choix tient notamment compte du risque d’interaction médicamenteuse avec les autres traitements en cours.

Parcours spécialisé

Pour les patients ne pouvant bénéficier d’un parcours simplifié, le traitement antiviral est prescrit par un spécialiste (hépato-gastroentérologue ou infectiologue, principalement ) après réunion de concertation pluridisciplinaire.

Les schémas thérapeutiques précédemment cités sont proposés avec parfois une durée de traitement augmentée : jusqu’à 16 semaines, pour Maviret chez certains patients prétraités par peginterféron et ribavirine ou sofosbuvir et ribavirine, par exemple. La trithérapie sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprévir (Vosevi) durant 12 semaines est une option selon le génotype viral ou en cas d’échec des traitements précédents.

Cas particuliers

Hépatite C aiguë. D’après les dernières recommandations de la HAS, les patients ayant une hépatite C, récemment acquise, doivent être traités, dès le diagnostic, par Epclusa durant 12 semaines ou Maviret pendant 8 semaines.

Grossesse. Le recours aux AAD n’est pas recommandé pendant la grossesse ni durant la période d’allaitement, les données étant limitées. Le cas échéant, il est recommandé de traiter l’infection avant de planifier une grossesse ou après l’accouchement.

Chez l’enfant. Le risque de transmission de l’infection est faible et la progression de l’atteinte hépatique plus lente que chez l’adulte. L’instauration d’un traitement est évaluée au cas par cas, sans urgence, mais avant la fin de la puberté pour éviter les perdus de vue. Les spécialités Epclusa et Maviret possèdent des présentations adaptées à l’usage pédiatrique et sont indiquées à partir de 3 ans. A noter que la spécialité Harvoni (sofosbuvir-lédipasvir), bien qu’indiquée à partir de 3 ans, n’est disponible en France qu’en comprimés dosés à 90/400 mg, destinés aux adultes et enfants à partir de 35 kg. En dessous de ce poids, les posologies recommandées nécessitent des présentations qui ne sont pas commercialisées en France.

Suivi

La charge virale est contrôlée 12 semaines au minimum après la fin du traitement. Un ARN du VHC indétectable signe une réponse virologique soutenue, c’est-à-dire la guérison. En cas d’échec thérapeutique, le patient est orienté vers une prise en charge spécialisée.

Chez les patients à risque de décompensation hépatique (fibrose de stade F3, cirrhose, par exemple), une surveillance semestrielle, incluant bilan biologique, échographie du foie et examen clinique, doit être poursuivie pour détecter l’apparition d’un cancer. Les patients ayant des comorbidités hépatiques (mésusage de l’alcool, diabète, surpoids, etc.) doivent également continuer à bénéficier d’un suivi régulier.

TRAITEMENTS

Les antiviraux d’action directe (AAD) se répartissent en trois familles bloquant spécifiquement des protéines virales, agissant à des étapes différentes du cycle de réplication virale. Afin d’éviter la sélection de souches résistantes, des associations de 2 voire 3 familles d’AAD sont utilisées. Elles permettent une rapide décroissance de la réplication virale, dès les premiers jours de traitement.

Molécules

Inhibiteurs de la protéine NS5A

Présents dans toutes les associations utilisées, il s’agit du velpatasvir (dans Epclusa et Vosevi), du pibrentasvir (dans Maviret) et du lédipasvir (dans Harvoni).

La spécialité Harvoni n’est toutefois plus citée dans les dernières recommandations de la HAS dans le traitement de l’adulte mais uniquement chez l’enfant, dans certaines situations.

Inhibiteurs de l’ARN polymérase NS5B

Le sofosbuvir est l’unique représentant de cette classe (dans Epclusa, Harvoni, Vosevi). Également disponible seul dans la spécialité Sovaldi, il ne doit toutefois pas être utilisé en monothérapie mais associé à la ribavirine (difficilement disponible et qui ne sera bientôt plus commercialisée).

Inhibiteurs de la protéase NS3-4A

Il s’agit du glécaprévir (dans Maviret) et du voxilaprévir (dans Vosevi).

Effets indésirables

Les AAD sont généralement bien tolérés. Les effets indésirables les plus fréquents sont bénins et souvent modérés : fatigue, maux de tête, nausées ou vomissements, diarrhées, éruption cutanée. Des myalgies sont possibles avec Vosevi.

Des troubles du rythme ou de la conduction cardiaque potentiellement graves (bradycardie parfois sévère, fibrillations auriculaires, blocs auriculoventriculaires complets) sont décrits avec le sofosbuvir, le plus souvent dans un contexte d’association avec l’amiodarone. Si l’association s’avère nécessaire, les patients doivent être placés sous surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant 48 heures, puis une surveillance du rythme cardiaque (en consultation ou en autosurveillance) est recommandée pendant 2 semaines. L’amiodarone ayant une demi-vie longue, cette surveillance s’adresse également aux patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois.

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B, chez des patients coinfectés VHC et VHB, ont été rapportés.

L’infection par le virus de l’hépatite C augmentant le niveau d’insulinorésistance, les traitements antiviraux peuvent améliorer le contrôle glycémique. Au cours des trois mois qui suivent l’instauration du traitement, les patients diabétiques doivent être surveillés afin d’ajuster leur traitement et d’éviter les hypoglycémies.

Interactions

Elles sont nombreuses et doivent être systématiquement vérifiées via les monographies des spécialités, le thesaurus des interactions de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ou le site hep-druginteractions.org auquel renvoi les recommandations de la HAS :

– par inhibition de transporteurs. Le velpatasvir, le glécaprévir, le pibrentasvir, le lédipasvir et le voxilaprévir (Epclusa, Maviret, Vosevi) sont des inhibiteurs d’un ou plusieurs transporteurs membranaires de médicaments : la P-gp, le BCRP et l’OATP. La P-gp, premier transporteur d’efflux (empêchant l’entrée d’un substrat dans les cellules) identifié, s’oppose ainsi à l’absorption intestinale de nombreux médicaments. Les substrats de la P-gp sont le plus souvent métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A, expliquant que la P-gp puisse être inhibée par des inhibiteurs ou induite par des inducteurs de ce cytochrome. La BCRP, exprimée dans l’intestin et le foie, est également un transporteur d’efflux prenant en charge des médicaments dont des anticancéreux. L’OATP est un transporteur d’influx exprimé notamment au niveau du foie et du rein, permettant de capter les médicaments et d’assurer un effet de premier passage hépatique ou une sécrétion tubulaire rénale. Ainsi, ces antiviraux peuvent augmenter l’exposition aux médicaments substrats de ces transporteurs expliquant les interactions avec notamment des anticoagulants (dabigatran, par exemple), des traitements du VIH ou des statines pour certains antiviraux (voir tableau). Pour les autres, la prudence est de mise. De même, l’association à la digoxine impose une surveillance accrue pour la même raison.

– par diminution ou induction du métabolisme des AAD. Certains AAD sont aussi des substrats de la P-gp et de la BCRP (sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir), et certains de l’OATP (velpatasvir et voxilaprévir), expliquant les interactions avec des inducteurs enzymatiques (voir tableau). Les inhibiteurs enzymatiques (ciclosporine, kétoconazole, etc.) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de certains antiviraux (Maviret, Vosevi) : leur association est déconseillée ou doit se faire avec prudence.

– autres mécanismes. Le risque d’élévation du taux d’alanine aminotransférase (Alat) contre-indique l’association de l’éthinylestradiol à certains antiviraux (voir tableau). Le sofosbuvir est déconseillé en association à l’amiodarone (voir « Effets indésirables ») et la prudence s’impose avec d’autres médicaments antiarythmiques ou diminuant la fréquence cardiaque. Les antiacides doivent être administrés à au moins 4 heures de distance d’Epclusa, d’Harvoni et de Vosevi, et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), 4 heures après Epclusa, si leur administration est nécessaire. Les IPP peuvent également interagir avec Vosevi et Maviret (voir le site hep-druginteractions.org). Ils peuvent être pris en même temps que Harvoni, mais pas avant. La prise de pamplemousses ou d’oranges sanguines est à proscrire selon les dernières recommandations de la HAS.

Surveillance

Un dosage du taux d’Alat est recommandé 12 à 24 semaines après l’arrêt du traitement ou en cas de signes d’atteinte hépatique durant le traitement (jaunisse, fatigue, coloration foncée des urines, notamment, qui peuvent témoigner de la réactivation d’une hépatite B, par exemple). En cas d’atteinte rénale, le débit de filtration glomérulaire doit être mesuré mensuellement.

Instauration de traitement par Maviret

Vincent G., 40 ans, vient tous les mois chercher les ordonnances de ses parents. Il présente rarement des prescriptions pour lui mais demande parfois du paracétamol pour des douleurs musculaires. Il prend également des complexes vitaminiques car le stress au quotidien, particulièrement au travail, l’épuise. Il y a quelques semaines, une prise de sang de routine a révélé une élévation des transaminases signant une atteinte hépatique. Des examens complémentaires ont permis de diagnostiquer une hépatite C chronique avec un début de fibrose. Le médecin généraliste a instauré un traitement antiviral.

RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE ?

L’ordonnance est-elle conforme à la législation ?

Oui, l’antiviral Maviret peut être prescrit par tout médecin chez l’adulte dans le cadre d’une prise en charge simplifiée de l’hépatite C.

QUEL EST LE CONTEXTE DE L’ORDONNANCE ?

Quel était le motif de la consultation ?

Vincent G., non-fumeur, sans antécédents médicaux particuliers, a consulté son médecin avec les résultats des examens prescrits à la suite du bilan biologique de routine qui a montré une élévation importante du taux d’alanine aminotransférase (Alat) : la recherche des anticorps anti-VHC sériques et la recherche quantitative de l’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) se sont révélées toutes deux positives et un début d’atteinte hépatique (fibrose minime) a été mis en évidence par un test sanguin (Fibrotest). Le bilan préthérapeutique (numération formule sanguine, biologie hépatique, albumine, évaluation de la fonction rénale, dépistage des virus de l’hépatite B et de l’immunodéficience humaine) est, quant à lui, normal.

Que lui a dit le médecin ?

Le médecin s’est montré rassurant. M G. ne présente pas d’atteinte hépatique grave ni de comorbidités susceptibles d’accélérer l’évolution de la fibrose du foie. Il a expliqué que le traitement antiviral allait permettre la guérison de la maladie et la régression de la fibrose sous réserve d’une observance rigoureuse.

Il a également recommandé au patient d’arrêter toute consommation d’alcool et d’éviter toute automédication tant qu’il serait sous antiviral en raison d’un risque d’interactions médicamenteuses.

Le médecin a, par ailleurs, fait le lien entre le diagnostic de l’hépatite C et des comportements à risque de Vincent dans un cadre festif lors de ses études, via la consommation de drogues par voie nasale avec vraisemblablement partage de matériel.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?

Que comporte la prescription ?

Maviret est une association fixe de deux antiviraux à action directe, le glécaprévir et le pibrentasvir, indiquée dans le traitement de l’hépatite C chronique chez les patients adultes et les enfants à partir de 3 ans.

La métopimazine est un antiémétique appartenant à la classe des phénothiazines, indiquée ici pour le traitement symptomatique des nausées liées à la prise de Maviret.

La prescription est-elle conforme à la stratégie thérapeutique ?

Oui, chez les patients naïfs (n’ayant jamais reçu de traitement pour la prise en charge de l’hépatite C) sans fibrose avancée, coinfections par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l’hépatite B (VHB) ou comorbidités mal contrôlées, Maviret est, avec Epclusa, l’une des deux associations d’antiviraux d’action directe recommandée en première intention pour traiter l’hépatite C chronique.

Y a-t-il des contre-indications pour ce patient ?

Le patient ne présente pas d’insuffisance hépatique sévère qui contre-indiquerait Maviret ou de glaucome par fermeture de l’angle ou de troubles urétroprostatiques contre-indiquant la prise de métopimazine.

Les posologies sont-elles cohérentes ?

Oui. Maviret nécessite la prise de 3 comprimés par jour.

La posologie de la métopimazine est de 15 à 30 mg/jour, soit 1 lyophilisat jusqu’à 4 fois par jour.

Le patient pourra-t-il juger de l’efficacité du traitement ?

La sensation de fatigue ressentie par Vincent va progressivement diminuer en plusieurs semaines si elle est en lien avec l’hépatite C – la maladie pouvant aussi être asymptomatique et la fatigue avoir une autre origine –, tout comme peuvent l’être les douleurs musculaires. La guérison sera confirmée par la recherche de l’ARN du VHC au moins douze semaines après l’arrêt du traitement : une charge virale indétectable signera alors la guérison.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

Concernant l’antiviral

Les 3 comprimés se prennent en 1 seule prise quotidienne avec de la nourriture pour optimiser l’absorption des antiviraux, par exemple, au moment du petit déjeuner. Ils doivent être avalés entiers, sans les écraser, les mâcher ou les casser au risque d’en modifier la biodisponibilité.

Il est important de sensibiliser à l’importance d’une bonne observance du traitement pour éviter une résistance du virus.

Que faire en cas d’oubli ?

Si l’oubli est constaté dans les 18 heures suivant l’horaire de prise habituelle, il doit être rattrapé le plus rapidement possible. Si le délai de 18 heures est dépassé, la dose oubliée ne doit pas être rattrapée et le traitement doit se poursuivre à l’heure de prise habituelle.

Quelques astuces peuvent être proposées pour éviter les oublis de prise : préparer un pilulier à garder sur soi pour avoir toujours 2 ou 3 prises journalières disponibles, mettre une alarme sur son téléphone, ne pas attendre le dernier moment pour renouveler l’ordonnance, par exemple.

Quels sont les principaux effets indésirables ?

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont la fatigue, les céphalées et les troubles digestifs, en particulier des nausées ou des vomissements.

Quels sont ceux gérables à l’officine ?

Si des vomissements surviennent dans les 3 heures qui suivent l’administration, une nouvelle dose doit être prise. Au-delà, il n’est pas nécessaire de renouveler la prise.

En cas de maux de tête, l’application d’une poche de froid ou de menthol (qui procure un effet froid) peut contribuer au soulagement. La prise de paracétamol est possible mais il est prudent de réduire les prises jusqu’à guérison de l’infection et de la fibrose. Si nécessaire, elle doit se faire à la plus faible dose possible et sur la durée la plus courte possible. Des topiques à visée anti-inflammatoire ou des patchs chauffants peuvent aider à soulager les douleurs musculaires en attendant de faire le point avec le médecin traitant si elles ne se résorbent pas.

La fatigue, liée à la maladie ou aux médicaments, ne doit pas être sous-estimée. Encourager à lever le pied dans les activités quotidiennes, à avoir à une alimentation équilibrée et un rythme de sommeil régulier. Recommander de faire le point avec le médecin si elle persiste à l’issue du traitement.

Concernant l’antiémétique

Recommander une prise 15 minutes avant le repas au cours duquel est pris l’antiviral. Si besoin, le patient peut renouveler la prise 15 minutes avant les autres repas sans dépasser 4 lyophilisats par jour. Les prises se font directement sur la langue en laissant se désagréger le lyophilisat, ou après dissolution dans un peu d’eau.

Accompagner le patient

Connaître la maladie et son impact sur le quotidien permet de soutenir au mieux le patient, de le sensibiliser au dépistage et à la prévention de la transmission de l’infection. Alerter sur les effets indésirables, détecter et prévenir les interactions médicamenteuses conditionnent l’observance et la guérison d’une hépatite C chronique.

LA PATHOLOGIE VUE PAR LES PATIENTS

Impact psychologique

L’hépatite C est associée à de nombreux préjugés qui rendent le diagnostic puis la maladie difficile à vivre : sentiment de culpabilité, révolte ou colère dirigée contre les autres ou soi-même, interrogations sur l’origine de la transmission, risque de contamination de l’entourage, évolution de la maladie, etc. Le patient s’interroge souvent sur les explications à donner à son entourage (révéler la prise de drogues, une homosexualité, un rapport sexuel à risque, etc.). Les conséquences psychologiques et sociales sont importantes : mal-être, troubles de l’humeur, anxiété. Une dépression est souvent observée.

Impact sur le quotidien

L’hépatite C peut entraîner une fatigue chronique et différents symptômes peu spécifiques qui peuvent avoir des répercussions sur la qualité de vie : douleurs articulaires, sécheresse cutanée ou des muqueuses (oculaire, vaginale), troubles thyroïdiens, douleurs articulaires et musculaires, notamment. Ces troubles ont directement ou indirectement un impact sur la vie sexuelle des patients, hommes ou femmes (baisse de la libido, troubles de l’érection). La cirrhose génère également des troubles hormonaux et sexuels.

A DIRE AUX PATIENTS

A propos de la maladie

Rassurer. L’hépatite C est une infection chronique curable. Les traitements actuels permettent de guérir la maladie dans 98 % des cas, et cette guérison s’accompagne d’une amélioration de l’atteinte hépatique en rapport avec les capacités de remodelage du foie qui permettent une régression de la fibrose à tous les stades, y compris en cas de cirrhose. En cas d’addiction, la consommation de drogues, d’alcool ou la prise de traitements de substitution sont compatibles avec les traitements de l’hépatite : une prise en charge rapide de celle-ci réduit le risque de lésions hépatiques favorisées par ces comorbidités.

Connaître le stade de l’atteinte hépatique. Il faut sensibiliser à la correction des facteurs aggravant l’atteinte hépatique, d’autant plus que celle-ci est déjà présente. L’arrêt de la consommation d’alcool est recommandé à tous les patients, à défaut sa diminution. Le tabac et le cannabis aggravent la progression d’une fibrose, tout comme l’obésité, le surpoids et la présence de facteurs de risque cardiovasculaires non contrôlés : diabète, dyslipidémie, notamment. Encourager au suivi et au bon équilibre de ces pathologies, ainsi qu’aux vaccinations contre les hépatites A et B.

Conseiller. La fatigue est l’un des symptômes les plus fréquents. Cyclique ou permanente, elle peut nécessiter de se faire aider dans ses tâches quotidiennes ou de restreindre certaines activités. Recommander un rythme de vie le plus régulier possible et un temps de sommeil suffisant. Pratiquer une activité physique légère (marche, vélo, etc.) dans la mesure de ses capacités physiques est conseillé.

Informer. Sensibiliser au risque de transmission de la maladie à son entourage tout en expliquant que ce risque est minime dans la vie quotidienne (voir « Prévention »). Rappeler que guérir d’une hépatite C n’induit pas d’immunité protectrice : il est donc possible d’être réinfecté par le virus en cas de nouvelle exposition à ce dernier.

Encourager. Des programmes d’éducation thérapeutiques destinés aux patients ou à son entourage permettent de mieux comprendre la maladie, de lever des craintes face au risque de transmission de la maladie, de réinfection. Les associations de patients offrent un soutien important.

A propos du traitement

Insister sur la nécessité d’une bonne observance durant les 8 à 12 semaines de traitement, même si la maladie est asymptomatique, en rappelant que l’objectif est de prévenir une atteinte hépatique grave. Vérifier puis rappeler les modalités de prise, spécifiques à chaque antiviral.

Effets indésirables. Possibles mais bénins (céphalées, nausées, vomissements), ils peuvent être soulagés si besoin par des traitements symptomatiques.

Interactions médicamenteuses. A rechercher systématiquement, elles nécessitent aussi de mettre en garde le patient contre l’automédication, y compris le recours à des compléments alimentaires. Le millepertuis, inducteur enzymatique, est à proscrire avec tous les antiviraux. De même, par prudence, le patient ne doit pas consommer de pamplemousse et d’orange sanguine durant la durée du traitement. Les antiacides sont à prendre à au moins 4 heures de distance des antiviraux. Les inhibiteurs de la pompe à protons s’emploient également avec précaution selon les antiviraux : leur administration doit, par exemple, se faire 4 heures après la prise d’Epclusa.

Contraception. En raison d’un risque d’hépatotoxicité, Vosevi et Maviret ne doivent pas être associés à l’éthinylestradiol (contraceptifs oraux combinés, anneau vaginal ou patch transdermique). Une contraception progestative (micropilule, dispositif intra-utérin hormonal) ou de type mécanique (dispositif intra-utérin au cuivre, préservatif) doit être instaurée.

PRÉVENTION

Au quotidien. La maladie se transmet par contact du sang d’une personne infectée avec celui d’une personne non infectée. Les gestes du quotidien sont donc sans risque (baisers, partage des serviettes de toilette ou de couverts). En revanche, il faut proscrire le partage d’objets coupants (rasoirs, coupe-ongles, brosses à dents, etc.). En cas de plaie, porter des gants lors des soins au patient, la recouvrir d’un pansement.

Rapports sexuels. Le risque de transmission est rare mais augmenté lors de rapports traumatiques ou lors de rapports durant les règles chez une femme infectée. Dans ces situations, en particulier, l’usage d’un préservatif est indispensable.

Usagers de drogues. Insister sur la nécessité de ne pas partager le matériel de préparation ou d’injection des drogues. Un dépistage de l’hépatite C est recommandé 1 fois par an.

Piercings, tatouages sont à réaliser dans des lieux sûrs : le matériel utilisé doit être à usage unique.

Encourager le dépistage en centre gratuit d’information, de dépistage et de diagnostic (Cegidd), centres de santé sexuelle (CSS), protection maternelle et infantile (PMI), etc. L’Association française pour l’étude du foie (Afef) recommande le dépistage de l’hépatite C pour chaque adulte au moins 1 fois dans sa vie. La HAS recommande plutôt un dépistage ciblé aux personnes à risque de contamination, en particulier usagers de drogues intraveineuses ou intranasales, personnes originaires de pays à forte prévalence du VHC (Afrique, Moyen-Orient, sous-continent Indien, Asie, îles du Pacifique), hommes ayant des rapports sexuels avec les hommes, notamment infectés par le VIH, entourage familial des personnes atteintes, antécédents de tatouage, piercing ou acupuncture réalisé en l’absence de matériel à usage unique.

L’essentiel à retenir

CONCERNANT LA PATHOLOGIE

L’hépatite C aiguë est le plus souvent asymptomatique. Dans 70 à 80 % des cas, elle évolue vers une forme chronique définie par la persistance de l’ARN viral durant au moins 6 mois.

D’évolution lente en l’absence de comorbidités – surpoids ou obésité, consommation d’alcool, diabète, co-infections au virus de l’hépatite B (VHB) ou virus de l’immunodéficience humaine (VIH) – et silencieuse pendant plusieurs années, l’hépatite C chronique est l’une des principales causes de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Des symptômes peu spécifiques peuvent être présents (fatigue, perte d’appétit, par exemple), ainsi que des manifestations extrahépatiques (douleurs musculaires, prurit, insulinorésistance).

Transmission par voie sanguine : les usagers de drogues intraveineuses ou intranasales sont exposés via le partage du matériel d’injection ou d’inhalation. La transmission sexuelle est faible, sauf au cours de rapports traumatiques et concerne essentiellement les hommes ayant des rapports avec les hommes et séropositifs pour le VIH.

Diagnostic d’une hépatite C chronique : il repose sur le dépistage des anticorps du virus de l’hépatite C (VHC) couplé à la détection de l’ARN viral. Un ARN viral indétectable associé à des anticorps anti-VHC signe la guérison d’une hépatite C. Si, dans un contexte de prise de risque récent, les anticorps anti-VHC sont positifs et l’ARN viral négatif, il est recommandé de faire une nouvelle recherche de l’ARN viral 12 à 24 semaines plus tard pour confirmer la guérison.

CONCERNANT LE TRAITEMENT

Il repose sur l’association de plusieurs antiviraux d’action pangénotypique (au sein d’un même médicament), afin d’éviter un risque d’échappement virologique en lien avec l’émergence de mutants résistants. La guérison est obtenue dans 98 % des cas et s’accompagne de l’amélioration et même de la guérison de l’atteinte hépatique selon sa sévérité et des manifestations extrahépatiques.

Le traitement de première intention repose sur l’association sofosbuvir + velpatasvir (Epclusa) durant 12 semaines ou glécaprévir + pibrentasvir (Maviret) durant 8 semaines. Ces traitements peuvent être prescrits par tout médecin chez les patients adultes n’ayant jamais été traités pour leur hépatite C, sans fibrose avancée ou comorbidités mal contrôlées (consommation d’alcool, surpoids ou obésité, diabète, par exemple) et ne venant pas de zones à risque d’infection par des génotypes non usuels (Chine, Asie du Sud-Est, Afrique subsaharienne). Dans les autres situations, une prise en charge par des médecins spécialisés (hépato-gastroentérologues, notamment) est obligatoire, avec parfois le recours à d’autres antiviraux.

Les effets indésirables sont peu nombreux mais le risque d’interactions médicamenteuses nécessite une vérification systématique des traitements en cours et une mise en garde vis-à-vis de l’automédication ou de certains aliments : millepertuis, pamplemousse, orange sanguine sont à proscrire durant le traitement.

CONCERNANT LA PRÉVENTION

Au quotidien : pas de partage d’objets coupants (rasoir, coupe-ongles, brosse à dents, etc.). L’usage d’un préservatif est indispensable durant les règles (si la femme est infectée) ou lors de rapports sexuels à risque pouvant entraîner des blessures. La vaccination contre les hépatites A et B est recommandée.

Usagers de drogues : recours à du matériel d’injection ou d’inhalation à usage unique.

En cas de nouvelle exposition au virus, une réinfection est possible.

CRYOGLOBULINÉMIE

Présence dans le sang de cryoglobulines, immunoglobulines anormales ayant la propriété de précipiter au froid (inférieur à + 37 °C).

CEGIDD

Centre gratuit d’information, de dépistage et de diagnostic des virus de l’immunodéficience humaine, des hépatites et des infections sexuellement transmissibles.

TEST IMMUNOENZYMATIQUE ELISA

Le test Elisa (pour enzyme-linked immunosorbent assay) utilise une technique de dosage immunologique reposant sur la visualisation d’une réaction antigène-anticorps.

RT-PCR

La reverse transcriptase polymerase chain reaction est une technique permettant de détecter et de quantifier l’ARN dans un échantillon.

FIBROTEST/FIBROMÈTRE

Tests de diagnostic sanguin estimant le degré de fibrose du foie à partir d’algorithmes basés sur les dosages de paramètres biochimiques ajustés à l’âge et au sexe du patient.

FIBROSCAN

Examen mesurant la vitesse de propagation d’une onde de choc dans le foie, celle-ci témoignant de son degré d’élasticité (vitesse d’autant plus importante que le foie est dur).

P-gp

Permeability glycoprotein ou glycoprotéine P.

BCRP

Breast cancer resistance protein ou protéine de résistance du cancer du sein. Protéine d’efflux exprimée dans différents tissus et notamment surexprimée par les cellules tumorales.

OATP

Organic anion transporting polypeptides ou polypetitdes de transport d’anions organiques.

Le 17 février 2024

Glécaprévir 100 mg/pibrentasvir 40 mg (Maviret) cp : 3 comprimés par jour pendant 8 semaines

Métopimazine 7,5 mg lyophilisat oral (Vogalène Lyoc) : 1 lyoc en cas de nausée (1 boîte)

Question de patient

On vient de me diagnostiquer une hépatite C, or je suis enceinte…

« Le traitement de l’hépatite C n’est pas recommandé durant la grossesse, ni l’allaitement, par manque de données. Néanmoins, il n’y a pas d’urgence à la traiter d’autant qu’elle n’est associée à aucune complication maternelle ou fœtale. Le risque de transmission de la mère à l’enfant au moment de l’accouchement (par voie basse ou césarienne) est faible (d’environ 5 %) en l’absence de co-infection par le VIH. Après l’accouchement, en raison de la présence d’anticorps maternels décelables pendant 18 mois, un diagnostic immédiat du nourrisson n’est pas nécessaire. Si par la suite l’infection est diagnostiquée, une clairance virale spontanée, plus élevée que chez l’adulte durant les 3 premières années de vie de l’enfant, explique qu’il n’y a pas non plus d’urgence à traiter l’enfant. D’autant que la survenue puis la progression de l’atteinte hépatique sont plus lentes que chez l’adulte et que le risque de transmission de la maladie par l’enfant au cours de ses activités quotidiennes est quasi nul. »

Point de vue

hépato-gastroentérologue, membre du conseil d’administration de l’Association française pour l’étude du foie (Afef).

En pratique, quand a-t-on recours à d’autres antiviraux qu’Epclusa ou Maviret ?

Rarement ! On gagne du temps à ne pas faire de génotypage et à prescrire ces deux traitements en première intention chez tous les patients. Le choix dépend du degré de fibrose (Epclusa est prescrit en cas de cirrhose), des interactions médicamenteuses et parfois du patient : certains préfèrent un traitement plus court, pour d’autres, la prise de 3 comprimés peut être un frein. En cas de réinfection, on traite à nouveau par l’un ou l’autre, peu importe le traitement précédemment donné. Vosevi n’est proposé qu’en cas d’échec de l’un de ces antiviraux et un génotypage n’est réalisé qu’en cas d’échec de Vosevi. Harvoni n’est, en pratique, plus utilisé. La difficulté est d’obtenir une bonne observance chez certains patients. Mais on observe parfois une guérison même en cas d’arrêt prématuré de ces traitements. La négativation de la charge virale (et donc du risque de contagion) est généralement obtenue après un mois environ de traitement.

L’éradication de l’hépatite C pour 2025 en France est-elle envisageable ?

Non, le Covid-19 a ralenti les programmes d’éradication et il reste un réservoir de patients difficiles à traiter : ceux ayant des comorbidités addictives très fortes ou des comorbidités psychiatriques que l’on ne parvient pas à faire entrer dans un programme thérapeutique, ceux qui refusent tout traitement par peur d’effets indésirables ou ceux dont l’absence de droits à l’assurance maladie bloque la prise en charge. Il y a également toujours de nouvelles contaminations chez les usagers de drogues, notamment. De plus, même si les rapports sexuels ne sont pas un mode fréquent de transmission du VHC, c’est un risque qui existe : or, le recours à la prophylaxie préexposition (PrEP) a diminué la crainte vis-à-vis du VIH et a augmenté les comportements à risque en diminuant, par exemple, le recours systématique au préservatif. Enfin, on continue de dépister fortuitement des patients de 50-70 ans – lors de bilans biologiques systématiques avant de traiter un cancer – qui ont eu des tatouages, des transfusions de sang, des chirurgies dans les années 1980-1990 ou qui ont consommé occasionnellement des drogues durant ces années.

Vigilance !

Maviret est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère. Son utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance hépatique modérée.

Vosevi n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Vosevi, Harvoni et Epclusa s’utilisent, en dernier recours, en cas d’insuffisance rénale sévère.

En savoir plus

Haute autorité de santé (HAS)

has-sante.fr

L’autorité a publié des recommandations, en 2019, pour une prise en charge simplifiée de l’hépatite C chez l’adulte et, des plus récentes et détaillées, en 2023.

Associations de patients

Hépatites Info Service (hepatites-info-service.org) et SOS hépatites Fédération (soshepatites.org) proposent sur leurs sites respectifs de nombreuses rubriques ou brochures à télécharger sur la maladie, les modes de transmission, la prévention.

M. G. revient 15 jours plus tard avec un complément alimentaire à base de safran, mélisse et millepertuis acheté par son épouse. Il est, en effet, anxieux depuis l’annonce du diagnostic, avec « un moral dans les chaussettes », et M^me G. a estimé que des plantes ne pouvaient pas lui faire de mal ! M. G. a néanmoins un doute. Ce complément alimentaire est-il compatible avec sa maladie et son traitement ?

1 – Oui, les plantes ne posent pas de problème.

2 – Non, car il est préférable de ne pas surcharger le foie.

3 – Non, car le millepertuis est contre-indiqué avec l’antiviral.

Réponse : Les inducteurs puissants de la P-gp et du cytochrome P450 3A, tels que le millepertuis sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir et de provoquer l’échec de la thérapie antivirale. Qu’il soit pris sous la forme de médicaments ou de compléments alimentaires, le millepertuis est à proscrire chez les patients sous antiviraux d’action directe. La bonne réponse est la troisième. Il convient d’orienter M. G. vers son médecin s’il ressent un manque d’envie ou d’entrain dans ses activités habituelles. En profiter pour rappeler que la consommation de pamplemousses ou d’orange sanguine, potentiellement inhibiteurs enzymatiques et susceptibles d’augmenter les effets indésirables du traitement, est également à proscrire (voir page…).

D^re Perrine B.

Médecin généraliste

Vincent G.,

75 kg, né le 15 octobre 1983