Leucodystrophies Carte blanche aux chercheurs

Chaque année, des milliers d’enfants ou de jeunes adultes sont victimes de maladies de la myéline, comme la sclérose en plaques (1 Français sur 1 000), ou de maladies génétiques moins connues comme les leucodystrophies (trois naissances par semaine dans notre pays). Le CHU de Clermont-Ferrand héberge le Centre de référence national pour les leucodystrophies*. Ce dernier assure une prise en charge globale mais participe également à la recherche clinique et fondamentale. Visite en images.

L’importance de l’IRM

Le diagnostic et le suivi des leucodystrophies ont été transformés grâce aux techniques d’imagerie cérébrale par résonance magnétique nucléaire. Elles permettent notamment de mieux comprendre le fonctionnement de certaines molécules impliquées au niveau du cerveau.

Il existe également des tests (sanguins, urinaires, biopsies de la peau) permettant de mettre en évidence des modifications biochimiques ou génétiques caractéristiques d’un certain nombre de leucodystrophies. Le dépistage est de plus en plus précoce, voire prénatal, ce qui est capital si l’on veut espérer prévenir ou traiter le plus tôt possible.

Une semaine d’hospitalisation

Au Centre de référence national pour les leucodystrophies, les jeunes patients sont hospitalisés une semaine par an pour effectuer un bilan complet. Les leucodystrophies, groupe de maladies d’origine génétique, se caractérisent par une atteinte de la myéline, ou substance blanche, du cerveau et de la moelle épinière. C’est elle qui permet la conduction des messages nerveux, en enveloppant la fibre nerveuse à la manière d’une gaine électrique. L’absence d’un constituant essentiel ou au contraire l’accumulation excessive de métabolites altère de facto la transmission nerveuse.

Consultation

Le parcours commence par la consultation d’un neuropsychiatre qui va notamment évaluer l’évolution de la maladie. Les manifestations neurologiques sont le plus souvent progressives et surviennent à tout âge : troubles des fonctions intellectuelles (compréhension, mémoire, comportement), troubles des fonctions sensorielles (vision, audition), troubles des fonctions motrices (marche), troubles de l’équilibre. En l’absence de traitement, ils s’aggravent tous plus ou moins rapidement : paralysie totale, cécité, surdité, impossibilité de parler et de s’alimenter normalement. L’évolution d’une leucodystrophie est toutefois très variable d’une forme à l’autre et d’un patient à l’autre.

Autour du patient

Le staff est réuni autour du professeur Odile Boespflug-Tanguy. Cette spécialiste en génétique médicale est l’un des deux responsables, avec le Pr Patrick Aubourg, neuropédiatre à Saint-Vincent-de-Paul (Paris), du Centre de référence national. Lors de cette réunion, tous les sujets sont abordés, en présence de l’ergothérapeute, du kinésithérapeute et du neurologue, afin d’effectuer un bilan complet du jeune patient.

L’espoir de l’autogreffe

Pour les patients, de nouvelles thérapies – géniques – se profilent comme l’autogreffe de cellules-souches hématopoïétiques dans lesquelles a été introduite une version normale du gène. Le vecteur utilisé est dérivé du virus du sida. Le premier essai mondial dans l’adrénoleucodystrophie a débuté il y a un an.

Observer la nature

Pour réparer la myéline du système nerveux central (SNC) chez les mammifères, la nature semble avoir adopté deux approches. D’une part, le cerveau adulte possède un petit stock de cellules progénératrices qui, dans des circonstances pathologiques, peuvent être stimulées afin de donner naissance à de nouveaux oligodendrocytes. Ces cellules, qui permettent la fabrication de la myéline au niveau cérébral, effectueront les réparations. De plus, les oligodendrocytes atteints peuvent tout de même faire repousser de nouveaux prolongements destinés à « regainer » les axones touchés. Certains facteurs de croissance peuvent favoriser cette réparation tels le « fibroblast growth factor » et l’« insulin-like growth factor 1 ». Ce dernier est un candidat pour des essais cliniques. D’autre part, les cellules de Schwann, cellules nerveuses périphériques chargées également de fabriquer la myéline, sont capables d’envahir spontanément le SNC en suivant les racines des nerfs dans la moelle et le tronc cérébral. Au contact des nerfs dénudés, elles synthétisent une myéline périphérique. Des expérimentations de greffes de cellules de Schwann dans une région démyélinisée de la moelle ont montré une restauration de la conduction le long des axones remyélinisés. Ces recherches permettent d’espérer des premiers essais chez l’homme.

Rechercher les gènes défectueux

Ici, l’équipe de l’unité INSERM U384 recherche des anomalies génétiques sur l’ADN des patients. Avant de pouvoir proposer une thérapie génique, il faut d’abord localiser le gène déficient. Son isolement va permettre de connaître la protéine qui pose problème. Le remplacement des gènes déficients est déjà à l’étude, on l’a vu, pour l’adrénoleucodystrophie, mais aussi pour la leucodystrophie métachromatique et la maladie de Krabbe.

Un tiers des leucodystrophies sans étiologie !

Une chercheuse clermontoise réalise une microscopie en immunofluorescence des interactions cellulaires et des neurones dans le système nerveux central. Des recherches doivent encore être menées pour tenter d’identifier les mécanismes biochimiques et génétiques qui sont responsables d’au moins 30 % de leucodystrophies encore sans cause.

L’association ELA se bat

Depuis 1992, l’Association européenne contre les leucodystrophies (ELA)*, parrainée par Zinedine Zidane, multiplie les initiatives (« Dictée d’ELA », « Mets tes baskets et bats la maladie »…) pour faire connaître ces maladies orphelines, financer la recherche médicale et venir en aide aux familles touchées. ELA a déjà financé 270 programmes de recherche à hauteur de 21,3 millions d’euros, avec un objectif prioritaire : réparer la myéline pour restaurer les fonctions perdues. Mais l’urgence du moment, c’est de subventionner un essai thérapeutique chez des enfants atteints de leucodystrophie métachromatique. Entre 5 et 10 enfants seraient concernés par un médicament mis au point par un laboratoire danois et qui remplacerait la protéine manquante. Problème : le coût annuel du traitement est de 500 000 Û par enfant traité. L’association va donc lancer une campagne de sensibilisation et un appel aux dons par voie de relations presse et de mailings en mai.

* http://www.ela-asso.com

* Le Centre de référence national pour les leucodystrophies regroupe deux entités travaillant en synergie depuis plus de quinze ans dans le domaine de la prise en charge des patients et de la recherche clinique et fondamentale : le site Clermont-Auvergne et celui de Paris-Ile-de-France.