Les gliflozines

De quoi parle-t-on ?

• Les gliflozines sont des médicaments hypoglycémiants, avec deux représentants en France : l’empagliflozine et la dapagliflozine. Ils accroissent l’élimination du glucose dans les urines, ce qui tend à diminuer la glycémie.

• Pharmacodynamie : ce sont des inhibiteurs sélectifs et réversibles du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Exprimé sélectivement dans la partie initiale du tube contourné proximal du rein, ce cotransporteur permet la réabsorption de 90 % du glucose filtré au niveau du glomérule rénal, en même temps que la réabsorption du sodium. Les 10 % de glucose restants sont réabsorbés au niveau rénal via le cotransporteur sodium-glucose de type 1 (SGLT1), présent en plus petite quantité et exprimé de préférence au niveau intestinal.

Quels sont leurs effets ?

• Les gliflozines réduisent la glycémie, avec une baisse du taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) de 0,5 à 0,9 % en moyenne. Elles favorisent une glycosurie associée à une perte de calories et de poids de 2 à 4 kg en moyenne(1).

• Parallèlement, ces molécules diminuent la réabsorption rénale du sodium, induisant donc une légère natriurèse et une diurèse. Cela se traduit par une réduction de la pré- et de la post-charge du cœur et par une baisse de la pression artérielle, de l’ordre de 4 mm Hg pour la systolique et de 1,6 mm Hg pour la diastolique, sans hausse de la fréquence cardiaque(1).

• Leurs effets s’atténuent avec la dégradation de la fonction rénale car la quantité de glucose filtrée par le glomérule est alors réduite.

• Ces molécules diminueraient la mortalité cardio-vasculaire, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et ralentissent le déclin de la fonction rénale.

Quelles indications ?

• La dapagliflozine et l’empagliflozine sont indiquées dans le traitement du diabète de type 2 :

→ en monothérapie lorsque la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée ; dans ce cas, elles ne sont pas remboursées ;

→ associées à d’autres antidiabétiques : en bithérapie avec metformine ou sulfamide, en trithérapie avec metformine + sulfamide ou insuline ; là, elles sont remboursées.

• Elles sont également indiquées dans l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection réduite, en ajout à un traitement standard optimisé.

• La dapagliflozine est aussi indiquée dans la maladie rénale chronique et remboursée chez un patient recevant depuis au moins quatre semaines un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine 2 à la dose maximale tolérée.

• À partir de quel âge ? L’empagliflozine n’est indiquée que chez l’adulte. La dapagliflozine l’est à partir de 10 ans chez l’enfant diabétique de type 2 mais n’est pas prise en charge ; elle est réservée à l’adulte dans les autres indications.

Quels effets indésirables ?

• Les plus fréquents sont :

→ des infections génitales à types de vulvovaginites, balanites, et des infections urinaires favorisées par l’excrétion urinaire du glucose.

→ Sensations vertigineuses, dysurie ou polyurie, sensations de soif et de sécheresse buccale sont rapportées. L’augmentation de la diurèse et de la natriurèse accroît le risque de déshydratation et d’hypotension, notamment chez des patients âgés, sous diurétiques ou médicaments anti-hypertenseurs. Agissant indépendamment de l’action de l’insuline, les gliflozines n’induisent pas directement d’hypoglycémie mais cet effet est très fréquent en association à l’insuline ou à un insulinosécréteur.

• Rares mais engageant le pronostic vital. Des cas d’acidocétose diabétique et de fasciite nécrosante du périnée, ou gangrène de Fournier, ont été rapportés(2).

→ Acidocétose. Surtout dans le diabète de type 1, l’acidocétose diabétique est liée à l’accumulation de corps cétoniques – du fait de l’absence d’insuline – entraînant une acidose métabolique. Survenant indépendamment des valeurs de la glycémie, les cas d’acidocétose sous gliflozines, dont le mécanisme de survenue n’est pas établi, ont été rapportés chez des patients diabétiques, mais nécessitent la mise en garde de toutes les personnes traitées. Nausées, douleurs abdominales, anorexie, soif intense, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence doivent alerter. Ces signes nécessitent l’arrêt du traitement et l’alerte du médecin.

Les facteurs favorisant l’acidocétose sont notamment une réduction des prises alimentaires ou une déshydratation sévère, une diminution des doses d’insuline ou un besoin accru en raison d’une maladie aiguë, l’abus d’alcool, une pathologie pancréatique induisant un déficit en insuline… La reprise du traitement n’est pas recommandée, sauf si un facteur déclenchant est identifié et corrigé.

→ La gangrène de Fournier est une infection polybactérienne nécrosante grave des régions périnéales, dont l’origine peut être génito-urinaire, colorectale, cutanée ou idiopathique. Suspectée devant une douleur intense, une sensibilité au toucher, un érythème ou un gonflement de la région génitale ou périnéale, associé à de la fièvre ou à un malaise, elle doit conduire à cesser le traitement et à consulter en urgence. Une antibiothérapie, voire un débridement chirurgical, doivent être instaurés. Une infection urogénitale ou un abcès périnéal peut précéder la survenue des signes de gangrène.

• Autres. Un surrisque d’amputation des membres inférieurs, en particulier du gros orteil, a été rapporté chez des patients diabétiques.

Quelles contre-indications ?

Il n’y a pas de contre-indications majeures, mais leur usage en cas de débit de filtration glomérulaire inférieur à 20 ou 30 ml/min n’est pas recommandé. Faute de données, ne pas les utiliser lors de la grossesse et de l’allaitement.

Y a-t-il des interactions ?

• L’association des gliflozines à des diurétiques ou à un antihypertenseur augmente le risque de déshydratation et/ou d’hypotension.

• Leur association à l’insuline ou à un sulfamide hypoglycémiant peut nécessiter d’adapter la posologie de ces traitements afin de réduire le risque d’hypoglycémie.

• Les gliflozines peuvent augmenter l’excrétion rénale du lithium, ce qui nécessite de renforcer la surveillance de la lithiémie à l’instauration du traitement par gliflozines et/ou en cas de modification de la posologie.

Quelle surveillance ?

La fonction rénale doit être évaluée avant l’instauration du traitement, puis au moins une fois par an.

Quelle législation ?

La primo-prescription des gliflozines est possible par tout médecin, de ville ou hospitalier, depuis décembre 2021. Dans l’indication « Insuffisance rénale chronique », la prise en charge nécessite une prescription établie par un spécialiste en néphrologie ou en concertation avec ce dernier.

Quels conseils ?

• Maintenir une hydratation suffisante durant tout le traitement.

• Recommander un avis médical rapide face à des signes d’infection génitale ou urinaire, en cas de nausées, vomissements, douleurs abdominales, soif, fatigue ou somnolence inhabituelle.

(1) Prise de position de la Société francophone du diabète (SFD) : évaluation du rapport bénéfices/risques des inhibiteurs de SGLT2, 2019.

(2) Gliflozines (dapagliflozine et empagliflozine) : prévenir les risques d’acidocétose diabétique et de gangrène de Fournier (fasciite nécrosante périnéale), ANSM, novembre 2020, mise à jour en décembre 2021.

Info+

→ Une surveillance des corps cétoniques peut être demandée par le médecin, soit dans les urines (bandelettes Keto-Diastix…), soit dans le sang grâce à un lecteur de glycémie permettant aussi la mesure de la cétonémie (FreeStyle Optium Neo et les électrodes FreeStyle Optium bêta-cétones, remboursés chez les patients sous gliflozines).