Les anticoagulants oraux directs (AOD)

MÉCANISME D’ACTION

Action directe

A l’instar des héparines, les anticoagulants oraux directs (AOD) agissent au niveau du sang et non au niveau du foie comme les antivitamines K (AVK). Mais à la différence des héparines, les AOD ne se combinent pas à l’antithrombine : ce sont des inhibiteurs directs de certains facteurs de coagulation.

L’apixaban et le rivaroxaban (dits « xabans   ») sont inhibiteurs directs spécifiques et réversibles du facteur Stuart activé ou facteur Xa. Le dabigatran est un inhibiteur direct réversible et spécifique de la thrombine (facteur IIa).

Contrairement aux AVK qui nécessitent 2 à 3 jours pour exercer leur effet, les AOD agissent en quelques heures. Ils peuvent donc être utilisés dans des situations aiguës et ne nécessitent généralement pas d’instaurer une anticoagulation par héparine en attendant leur pleine efficacité. Leur durée d’action (quelques heures) est plus courte que celle des AVK.

INDICATIONS

Extensions progressives d’AMM

D’abord indiqués dans la prévention des événements thromboemboliques veineux après pose de prothèse totale de hanche ou de genou, les AOD ont vu leurs indications élargies à la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV), au traitement de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire et à la prévention de leurs récidives.

La Haute Autorité de santé (HAS) a repositionné les AOD, jusqu’alors proposés en deuxième intention dans la prise en charge de la FANV, en traitement de première intention, comme les AVK, en 2018.

PHARMACOCINÉTIQUE

Elimination rénale

Absorption : rapidement absorbés per os, les AOD sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp, protéine d’efflux). Le dabigatran étexilate est une pro-drogue qui agit après hydrolyse hépatique et conversion en dabigatran.

Distribution : les « xabans » ont une forte affinité pour l’albumine plasmatique (et sont non dialysables), contrairement au dabigatran (dialysable).

Métabolisme : l’apixaban et le rivaroxaban sont fortement métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450) 3A4.

Elimination : le dabigatran est à élimination rénale majoritaire (80 à 85 %) sous forme non métabolisée. L’élimination rénale des « xabans » est moindre que celle du dabigatran.

La demi-vie plasmatique des AOD est comprise entre 9 et 15 heures.

EFFETS INDÉSIRABLES

Saignements

Risque hémorragique majoré par l’âge (> 75 ans), le faible poids (< 60 kg) et l’insuffisance rénale (mais différentes études cliniques ont démontré une réduction d’hémorragies intracrâniennes par rapport aux AVK).

Troubles digestifs, notamment sous dabigatran, et hématologiques (diminution du taux d’hémoglobine, anémie) possibles.

Atteintes hépatiques et augmentation des transaminases essentiellement sous rivaroxaban. Ce dernier expose aussi souvent à des vertiges et à des céphalées.

Plus rarement, des cas d’éruptions cutanées et de prurit, d’angiœdème et d’hypersensibilité ont été rapportés.

CONTRE-INDICATIONS

Grossesse et allaitement

Les AOD ne doivent pas être utilisés chez la femme enceinte ou allaitante.

Ils sont contre-indiqués en cas d’insuffisance hépatique ou d’atteintes hépatiques associées à une coagulopathie, en cas de saignement évolutif ou de maladie à risque de saignement majeur et chez les porteurs de prothèses valvulaires cardiaques.

Le dabigatran est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale terminale (clairance < 15 ml/min) ou sévère (clairance < 30 ml/min). L’utilisation des « xabans » n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale terminale et se fait avec prudence et à faible dose chez l’insuffisant rénal sévère.

INTERACTIONS

Avec les inhibiteurs de CYP450 et de la P-gp

Tous sont contre-indiqués avec l’aspirine aux doses anti-inflammatoires ou en cas d’antécédent d’ulcère gastroduodénal aux doses antalgiques/antipyrétiques, et sont déconseillés avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’aspirine à dose antalgique ou anti-agrégante (en cas d’antécédent d’ulcère gastroduodénal).

Le dabigatran est contre-indiqué avec la ciclosporine, la dronédarone, l’association glécaprévir/pibrentasvir, l’itraconazole et le kétoconazole, et déconseillé avec le tacrolimus.

L’association des AOD est déconseillée avec les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ou la rifampicine (risque de diminution de leur effet) et l’imatinib (risque hémorragique) ; les « xabans » sont déconseillés en association aux inhibiteurs puissants du CYP450 3A4 et de la P-gp.

SURVEILLANCE

Clairance de la créatinine

La HAS recommande d’évaluer les fonctions rénale et hépatique et de doser l’hémoglobine avant et pendant le traitement (au moins annuellement).

Il n’existe pas de tests spécifiques pour surveiller l’activité anticoagulante.

• Sources : «   Anticoagulants oraux directs   », Collège national de pharmacologie médicale, pharmacomedicale.org ; «   Anticoagulants oraux directs (AODs), apixaban (Eliquis®), rivaroxaban (Xarelto®), dabigatran (Pradaxa®) et edoxaban (Lixiana®/Roteas®), non recommandés chez les patients présentant un syndrome des antiphospholipides (SAPL), Lettre aux professionnels de santé   », Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), 24   mai 2019 ; «   Fibrillation auriculaire non valvulaire. Quelle place pour les anticoagulants oraux ?   », Haute Autorité de santé, mise à jour en mai   2018 ; Thesaurus des interactions médicamenteuses, ANSM, 18   mai 2018.

ALLER PLUS LOIN

– L’idarucizumab (Praxbind, à l’hôpital), agent de réversion spécifique au dabigatran, est le premier antidote spécifique d’un AOD. Il est indiqué en cas de saignements menaçant le pronostic vital et/ou fonctionnel d’un organe et en cas d’urgence chirurgicale ne pouvant être différée de plus de 8 heures.
– Pas d’antidote spécifique aux « xabans » à l’heure actuelle mais l’andexanet alfa est en cours d’étude.