Les analogues du GLP-1

Que sont les incrétines ?

• Ce sont des hormones sécrétées par les cellules intestinales lors d’une prise alimentaire. Elles stimulent notamment la sécrétion d’insuline.

• Elles sont représentées par le GIP, ou Glucosedependent insulinotropic polypeptide, et le GLP-1, pour Glucagon-like peptide-1.

• Leur intérêt sur le métabolisme glycémique a été découvert suite à la constatation que le glucose pris par voie orale provoquait une libération d’insuline plus importante qu’administré par voie intraveineuse.

• Les incrétines se lient à des récepteurs exprimés dans différents tissus : l’estomac, le pancréas, mais aussi les muscles, le cœur, les poumons… Elles sont dégradées par une enzyme, la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), leur demi-vie plasmatique est donc très courte (voir Info+).

Que sont les analogues du GLP-1 ?

Ce sont des médicaments administrés par voie sous-cutanée.

• Appelés aussi incrétinomimétiques, ces peptides synthétiques sont des agonistes du récepteur au GLP-1. Des modifications de structure par rapport à l’hormone naturelle les rendent résistants à l’action de l’enzyme DPP-4.

• Ils agissent sur plusieurs étapes du métabolisme glucidique :

→ ils stimulent la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante ;

→ ils diminuent la sécrétion de glucagon, également de façon glucose-dépendante ;

→ ils augmentent la satiété et ralentissent la vidange gastrique, ce qui concourt à diminuer le poids.

Quelle est leur place thérapeutique ?

• Les analogues du GLP-1 sont réservés à l’adulte (> 18 ans), sauf le liraglutide, également indiqué chez l’enfant à partir de 10 ans mais non remboursé dans cette indication.

• Ce ne sont pas des traitements de première intention. Même si certains en ont l’AMM, la Haute autorité de santé (HAS) estime qu’ils n’ont pas de place en monothérapie en cas d’échec ou de contre-indication de la metformine, qui reste le traitement de première intention.

• Selon les molécules, ils sont recommandés et remboursés en association à d’autres antidiabétiques oraux ou à l’insuline basale.

→ En bithérapie, en association à la metformine (tous) ou à un sulfamide (exénatide, liraglutide) chez les patients insuffisamment contrôlés par ces traitements, ou lorsque la prise de poids sous insuline serait préoccupante ou si des hypoglycémies, à craindre sous sulfamide, sont préoccupantes.

→ En trithérapie, en association à la metformine et à un sulfamide (tous), ou à la metformine et à l’insuline basale (dulaglutide, liraglutide).

Quels effets indésirables ?

• Les principaux effets indésirables sont d’ordre digestif, avec notamment des nausées, qui surviennent essentiellement en début de traitement et qui peuvent être limitées par une augmentation progressive des posologies. Sont également rapportés vomissements, diarrhées, diminution de l’appétit, dyspepsie.

• Fatigue, céphalées, hypoglycémies en association à l’insuline ou aux sulfamides hypoglycémiants ou aux glinides, qui sont également des insulinosécréteurs, réactions au site d’injection avec prurit, nodules et érythèmes sont fréquents.

• Plus rarement : obstruction intestinale, insuffisance rénale aiguë pouvant être favorisée par une déshydratation liée aux vomissements et diarrhées, rash et hypersensibilité, augmentation de la fréquence cardiaque, risque de pancréatite aiguë ; une douleur abdominale sévère et persistance nécessite de contacter en urgence le médecin.

Quelles contre-indications ?

Ces analogues ne doivent pas être utilisés durant la grossesse, dont le contrôle du diabète repose sur l’insulinothérapie, durant l’allaitement, ni chez les patients de plus de 75 ans en raison de données limitées dans cette population, et ceux au stade d’insuffisance rénale terminale.

Y a-t-il des interactions ?

• L’association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline peut nécessiter d’adapter les doses de ces derniers pour éviter tout risque d’hypoglycémie.

• Du fait d’un ralentissement de la vidange gastrique, ils pourraient retarder l’absorption de médicaments pris par voie orale. En pratique, seul l’exénatide requiert des précautions d’emploi en cas d’association à des médicaments à fenêtre thérapeutique étroite comme les AVK, avec une surveillance renforcée de l’INR. Sous Byetta, recommander la prise de traitements à distance de l’injection, au moins une heure avant.

Comment les administrer ?

• Les analogues du GLP-1 s’administrent par voie sous-cutanée à des rythmes variables selon les demi-vies des molécules ou l’existence de formes à libération prolongée.

• L’injection s’effectue à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas, sauf pour l’exénatide, à libération immédiate, qui doit être administré dans l’heure précédant un repas.

Comment les utiliser ?

• Ces médicaments se conservent au réfrigérateur entre 2 et 8 °C et/ou deux à six semaines à température ambiante selon les molécules.

• Tous se présentent sous la forme de stylos préremplis, selon le cas en unidose ou multidoses.

• Pour l’injection, sortir du réfrigérateur 15 minutes avant. Nettoyer la zone d’injection, abdomen, cuisse, haut du bras, à l’eau et au savon ou à l’aide d’un tampon alcoolisé. Piquer perpendiculairement à la peau. Jeter l’aiguille et/ou le stylo dans un collecteur Dasri.

• Une autosurveillance glycémique est nécessaire pour ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline éventuellement associée au traitement.

Info +

→ Les inhibiteurs de la DPP-4, également appelés gliptines, constituent une autre classe d’antidiabétiques administrés par voie orale. Ils inhibent l’action de l’enzyme dégradant les incrétines. L’effet de ces dernières est donc prolongé.

Info +

→ L’insuline basale est destinée à couvrir les besoins « de base » en insuline. Sont recommandés les insulines d’action intermédiaire, ou NPH, et les analogues lents : insuline détémir, dégludec et glargine.