La sclérose en plaques

ORDONNANCE : Une jeune femme atteinte de sclérose en plaques depuis dix ans

Gaëlle S., 35 ans, souffre d’une sclérose en plaques depuis 10 ans. Son neurologue a prescrit sur une ordonnance pour médicament d’exception du glatiramère, un agent immunomodulateur. Du baclofène, du trospium, du clonazépam figurent également sur sa seconde prescription. L’ordonnance comporte aussi de l’amantadine.

LES PRESCRIPTIONS

Ordonnance pour médicament d’exception

Copaxone 20 mg/ml : seringue préremplie 1 injection par jour

qsp 1 mois

Docteur Jacques Marty

Neurologue

2, place du Marché

94130 Nogent-sur-Marne

Tél. : 01 41 29 75 78

94 3 99999 8

Le 20 janvier 2005

Mme Gaëlle S.

35 ans, 58 kilos

Liorésal 10 mg : 1 comprimé 3 fois par jour

Céris 20 mg : 1 comprimé 2 fois par jour

Rivotril solution buvable : 15 gouttes le soir

Mantadix 100 mg : 1 capsule 2 fois par jour

qsp 1 mois

Poursuite des séances de kinésithérapie

LE CAS

Ce que vous savez de la patiente

– Gaëlle S. a 35 ans et est maman d’un petit garçon de 7 ans. Sa sclérose en plaques a été prise en charge en monothérapie successivement par Betaferon (4 ans), Avonex (3 ans) et, depuis trois mois, par Copaxone dont elle réalise elle-même les injections à l’aide d’un stylo auto-injecteur fourni par le laboratoire. Elle ne travaille pas mais conduit régulièrement. Elle n’a pas eu de poussées depuis 3 mois mais souffre d’incontinence urinaire et de troubles visuels.

Ce dont la patiente se plaint

– Madame S. se plaint d’une fatigue et espère beaucoup du nouveau traitement que lui a prescrit son neurologue. De plus, elle utilise sa canne plus régulièrement et souffre du regard des autres.

Ce que le médecin lui a dit

– Son médecin lui a indiqué que sa fatigue est secondaire à la maladie et non à une dépression, comme elle le pensait. Il a initié un traitement par amantadine (Mantadix), en lui précisant que ce n’était pas l’indication officielle de ce médicament.

DÉTECTION DES INTERACTIONS

Aucune interaction médicamenteuse ne justifie d’appeler le prescripteur.

– Rivotril/Liorésal

Cette association « à prendre en compte » peut majorer la dépression centrale provoquée par chacune des deux molécules. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

– Céris/Mantadix

Cette association majore potentiellement les effets anticholinergiques (sécheresse buccale, constipation, dyspepsie) provoqués par chacune des deux molécules.

ANALYSE DES POSOLOGIES

Les posologies sont conformes aux résumés des caractéristiques des médicaments et, pour Rivotril et Mantadix, aux conférences de consensus.

AVIS PHARMACEUTIQUE

La sclérose en plaques est une maladie chronique inflammatoire auto-immune et démyélinisante du système nerveux central (SNC). Sa prise en charge nécessite un traitement de fond qui ralentit la progression de la maladie ou diminue la fréquence des poussées, associé à des traitements symptomatiques pour atténuer les manifestations cliniques de la maladie. Il n’existe toujours pas de traitement curatif.

– Traitement de fond

Copaxone requiert une injection chaque jour. Le glatiramère n’a pas démontré d’effet bénéfique sur la progression du handicap mais il permet de diminuer la fréquence des poussées. L’injection se fait soit directement avec la seringue, soit à l’aide du stylo auto-injecteur adapté, soit en utilisant une ailette d’appui (fournie par le laboratoire) pour une préhension plus facile de la seringue. La profondeur d’injection sous-cutanée peut être réglée pour limiter la douleur et améliorer la tolérance locale.

La prescription de ce médicament d’exception doit émaner d’un neurologue. La qualification du prescripteur doit être inscrite en sus de son nom sur l’ordonnancier. Il faut aussi apposer le cachet de l’officine, le numéro d’ordonnancier, la quantité délivrée et la date de délivrance sur le volet 4 (à conserver à l’officine). En cas de renouvellement, photocopier le volet 1.

– Traitement symptomatique

-#gt; Liorésal (baclofène) est un myorelaxant.

-#gt; Céris (chlorure de trospium) est utilisé contre l’incontinence urinaire, car les troubles urinaires sont présents chez 80 % des patients souffrant d’une sclérose en plaques depuis plus de 10 ans. La répercussion sur la vie sociale et professionnelle ainsi que le retentissement psychologique sont importants. Par rapport à l’oxybutynine, les effets anticholinergiques (sécheresse de la bouche) sont diminués, les effets centraux (confusion, anxiété et agitation) sont absents et le nombre de prises quotidiennes (2 versus 3) est moindre.

-#gt; Rivotril (clonazépam) est utilisé hors AMM pour les douleurs sensitives et les tremblements.

-#gt; Mantadix (amantadine) est initié pour la prise en charge de la fatigue, hors AMM. La fatigue est présente chez 75 à 95 % des patients. Ce symptôme est l’un des plus gênants au quotidien. Copaxone peut en outre renforcer cette asthénie.

-#gt; Cette prescription inhabituelle de clonazépam et d’amantadine pourrait inciter à demander confirmation au médecin afin d’être certain de ne pas faire d’erreur de délivrance. Cela ne se justifie pas puisque ces indications hors AMM sont validées par les conférences de consensus, consultables sur le site de l’ANAES (http://www.anaes.fr). Garder toutefois une photocopie de l’ordonnance avec motif de la délivrance.

-#gt; L’utilisation de la canne permet à Gaëlle S. d’avoir un périmètre de marche augmenté et d’éviter les chutes.

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

– Copaxone 20 mg/ml (acétate de glatiramère)

– Agent immunomodulateur, indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez des patients ambulatoires atteints de sclérose en plaques (SEP), évoluant par poussées de type récurrente/rémittente, caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes.

– La posologie est de une injection quotidienne de 20 mg en sous-cutané.

– Liorésal 10 mg (baclofène)

– Myorelaxant à action centrale, indiqué dans les contractures spastiques de la SEP.

– La posologie est progressive : d’abord 5 mg trois fois par jour, augmentés tous les trois jours de 5 mg trois fois par jour jusqu’à l’obtention d’une dose quotidienne entre 30 et 75 mg en 3 prises.

– Céris 20 mg (chlorure de trospium)

– Antispasmodique anticholinergique, indiqué dans l’incontinence urinaire par urgence mictionnelle.

– La posologie est de 1 comprimé deux fois par jour.

– Rivotril sol. buv. 2,5 mg/ml (clonazépam)

– Benzodiazépine à visée antiépileptique, prescrite hors AMM dans les douleurs sensitives et les tremblements associés à la SEP.

– La posologie à atteindre progressivement est de 1 à 2 mg par jour, soit 10 à 20 gouttes par jour.

– Mantadix 100 mg (amantadine)

– Agoniste dopaminergique antiglutamatergique, prescrit hors AMM dans la fatigue chronique associée à la SEP.

– La posologie est de 200 mg par jour en 2 prises.

INITIATION DU TRAITEMENT

– La perte d’efficacité des interférons bêta (anticorps neutralisants) a conduit le neurologue à prescrire un autre immunomodulateur il y a trois mois.

– La prescription de Mantadix a été effectuée après évaluation de la fatigue et après avoir écarté le diagnostic de dépression. La posologie de une capsule à 100 mg matin et midi peut être augmentée sans dépasser 400 mg.

SUIVI DU TRAITEMENT

– Copaxone nécessite une surveillance biologique (NFS, transaminases, créatininémie).

– Outre une surveillance clinique attentive par le neurologue, l’efficacité de l’amantadine sur la fatigue est évaluée au bout de 3 mois.

PLAN DE PRISE CONSEILLÉ-#gt; Copaxone : sortir la seringue du réfrigérateur 20 minutes avant l’injection.-#gt; Liorésal : à prendre au cours du repas pour améliorer la tolérance digestive. Au début, la posologie doit être progressivement augmentée par paliers de 15 mg par jour tous les trois jours.-#gt; Céris : les comprimés s’avalent avec de l’eau, une demi-heure à une heure avant les repas.-#gt; Rivotril : au coucher (risque de somnolence).-#gt; Mantadix : indifféremment par rapport aux repas. En raison du risque d’excitation et d’insomnie, éviter l’administration le soir.

CONSEILS À LA PATIENTE

Avec Copaxone

– Les seringues préremplies doivent être conservées entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur) dans le conditionnement primaire d’origine, à l’abri de la lumière. Ponctuellement, le produit peut être conservé entre + 15 et +25 °C pendant 7 jours au maximum.

– Les sites d’injection sont l’abdomen, les cuisses, les hanches, l’arrière des bras (plus difficile).

Dans l’abdomen, il ne faut pas injecter à moins de 5 centimètres du nombril et ne pas pratiquer l’auto-injection au niveau de la taille (plus en contact avec les vêtements et donc plus facilement irritée).

Sur les cuisses, pratiquer l’auto-injection sur le milieu ou l’extérieur des cuisses, entre 5 centimètres au-dessus du genou et 10 centimètres au-dessous de l’aine.

– Pour améliorer la tolérance locale, il est préférable de laisser la seringue 20 minutes à température ambiante avant l’injection.

Le changement des sites permet de ne pas utiliser deux fois le même dans la même semaine, ce qui limite le risque de réaction cutanée après l’injection (érythème, douleur, induration, prurit, oedème). Pour s’en souvenir, on peut noter la date et le site de chaque injection sur le calendrier de traitement.

– Utiliser de la glace ou un coussin réutilisable pour cryothérapie avant et après l’injection, toujours avant la désinfection et jamais directement au contact de la peau.

– Ne pas masser.

– Après l’injection, jeter le matériel usagé dans un récipient de sécurité.

– Dans les 30 minutes qui suivent l’injection, peut survenir de façon inconstante et non prévisible une réaction transitoire. Elle se manifeste par une vasodilatation, une sensation d’oppression thoracique, des palpitations, une tachycardie ou une dyspnée. Dans la majorité des cas, ces réactions disparaissent spontanément. Conseiller de s’allonger et de se détendre.

Avec les dépresseurs du SNC

– Garder à l’esprit l’effet additif des médicaments prescrits seuls (baclofène, clonazépam) et/ou en association avec l’alcool sur la diminution de la vigilance, notamment lors de l’utilisation de sa voiture.

– Le clonazépam doit se conserver à l’abri de la lumière.

Avec les anticholinergiques

– En cas de sécheresse de la bouche due à l’association entre Céris et Mantadix, conseiller de mâcher des gommes sans sucre et de boire régulièrement de petites quantités d’eau voire de sucer un glaçon.

– La prise concomitante de nourriture, notamment d’aliments gras, réduit la biodisponibilité du chlorure de trospium de 15 à 20 %.

Rééducation neurologique

Pour optimiser ses capacités motrices restantes, le rééducation neurologique doit être adaptée : pratique de la marche, exercices d’assouplissement, travail d’équilibre. Elle est déjà prescrite et réalisée par un kinésithérapeute.

Fatigue

La fatigue ne contre-indique ni la prise en charge kinésithérapique, ni l’effort physique, mais peut être améliorée par le fractionnement des efforts. Il faut simplement éviter la chaleur.

Prise en charge psychologique

Orienter vers une association de patients et un groupe de parole pour permettre une meilleure acceptation du handicap.

Par Sylvie Decuyper, Bénédicte Mittaine, Ursula Winterfeld, Vanessa Bloch et Olivier Bourdon, pharmaciens, pharmacie de l’hôpital Robert-Debré, pharmacie clinique de la faculté de pharmacie de Paris-V

PATHOLOGIE : Qu’est-ce que la sclérose en plaques ?

La sclérose en plaques est une maladie du système nerveux central au pronostic variable. Une destruction de la myéline par le système immunitaire la caractérise. La dégradation touche la transmission de l’influx nerveux et est à l’origine des symptôm es. L’atteinte axonale se révèle source de handicap.

ÉPIDÉMIOLOGIE

La sclérose en plaques (SEP) affecte en France 60 000 personnes, avec une incidence de 2 000 nouveaux cas par an.

C’est la première cause non traumatique de handicap sévère acquis du sujet jeune.

La maladie touche les femmes dans les deux tiers des cas.

Elle survient majoritairement chez l’adulte jeune entre 20 et 35 ans (dans les trois quarts des cas). Seuls 5 % des patients en sont atteints depuis l’enfance.

Il existe une répartition Nord-Sud de la SEP : plus on s’éloigne de l’équateur et plus sa prévalence augmente.

Elle ne se rencontre pas en Afrique noire alors qu’il y a plus de 30 cas pour 100 000 habitants en Europe du Nord.

ÉTIOLOGIES

Les facteurs déclenchants restent méconnus.

Si le rôle des infections virales dans la survenue des poussées est fortement suspecté, l’influence du stress semble controversée.

PHYSIO-PATHOLOGIE

-#gt; L’origine auto-immune de la SEP met en jeu les lymphocytes T ciblant des antigènes de la myéline. Il existerait une préactivation de clones lymphocytaires durant l’enfance, reconnaissant un ou plusieurs virus comme étrangers et s’attaquant ultérieurement à la myéline – dont la composition antigénique est comparable à celle des agents infectieux. Ces lymphocytes activés traversent la barrière hématoencéphalique, ce qui est anormal, et induisent une réponse immune au niveau du système nerveux central (SNC). L’agression inflammatoire de la myéline est complétée par la mobilisation d’immunoglobulines et de différents médiateurs comme des cytokines (interféron gamma et TNF).

-#gt; La destruction myélinique entraîne une altération voire un arrêt à terme de la conduction de l’influx nerveux, d’où l’apparition de symptômes variables en fonction de la zone lésée.

-#gt; Le processus inflammatoire est suivi d’une remyélinisation physiologique plus ou moins complète, expliquant l’apparition de séquelles.

-#gt; Un mécanisme neurodégénératif associé à la réponse inflammatoire a été mis en évidence récemment. Dès le début, une souffrance axonale infraclinique évolue vers un handicap, selon un mécanisme probablement indépendant de l’attaque myélinique.

SIGNES CLINIQUES

Forme récurrente/rémittente

Dans 85 % des cas, la SEP est de forme récurrente/rémittente : elle débute par une poussée qui se traduit par des signes neurologiques liés à une inflammation au niveau du SNC. Les troubles s’installent en quelques heures ou quelques jours et peuvent durer jusqu’à trois semaines. Les symptômes ne régressent pas toujours totalement et peuvent générer des séquelles motrices, sensitives ou sensorielles. Chez 35 à 50 % des patients apparaissent des formes secondairement progressives.

– Signes neurologiques

Les signes révélateurs de la première poussée sont variés, en relation avec la zone du SNC touchée.

-#gt; Troubles moteurs

Ils sont retrouvés dans la moitié des formes rémittentes. Les patients se plaignent d’une faiblesse musculaire lors d’un effort (pied qui « accroche » le sol après une longue marche, difficultés à porter des charges lourdes). Plus rarement, la SEP débute par une paraplégie ou une hémiplégie.

-#gt; Troubles sensitifs (33 % des cas)

Il s’agit d’engourdissements, de fourmillements, de sensation de ruissellement ou de chaud et froid. Le signe de Lhermitte est caractéristique. Il se manifeste par des décharges électriques le long de la colonne ou dans les membres.

Des expositions prolongées ou fréquentes au soleil peuvent favoriser des aggravations neurologiques transitoires.

-#gt; Troubles visuels (20 à 25 %)

Ils sont caractérisés par une névrite optique rétrobulbaire en relation avec la souffrance du nerf optique. Une baisse de l’acuité visuelle s’installe progressivement (vision floue) et conduit parfois à une perte totale de la vision. Une douleur derrière l’oeil, accentuée à la mobilisation, est habituellement présente.

-#gt; Troubles de l’équilibre

Ils sont rares au début de la maladie. Liés à une atteinte du cervelet ou du système vestibulaire, ils se manifestent par une démarche ébrieuse ou par des vertiges.

-#gt; Troubles urinaires

Ils inaugurent rarement la SEP mais se rencontrent fréquemment au cours de son évolution. Ils se traduisent par une impériosité (souvent accompagnée d’incontinence) ou par une gêne obligeant à forcer pour évacuer les urines.

– Signes généraux

Ils sont fréquents. A commencer par une fatigue marquée qui frappe telle une « chape de plomb » ou qui sévit de manière plus chronique. Les fonctions cognitives peuvent être altérées (dans un cas sur deux en début de maladie), avec des difficultés de concentration, des troubles de la mémorisation ou des épisodes dépressifs.

– Formes agressives

Ce sont des formes rares, très actives, avec poussées très fréquentes en quelques mois, laissant des séquelles importantes.

Forme primitivement progressive

Dans 15 % des cas, la SEP est dite de forme primitivement progressive. Elle débute alors majoritairement après 40 ans. Les signes neurologiques apparaissent progressivement pendant des mois, sans manifestation de poussée. L’atteinte motrice constante se révèle par un affaiblissement progressif des membres, pouvant s’associer à des troubles de la sensibilité, de l’équilibre et du système urinaire. En quelques mois, le périmètre de marche se réduit.

FACTEURS DE RISQUE

Sexe féminin

La forme rémittente est deux fois plus fréquente chez les femmes. Les facteurs hormonaux interagissent avec le système immunitaire et le SNC et interviendraient dans la survenue de la maladie.

Facteurs génétiques

La SEP n’est pas une pathologie héréditaire à proprement parler. Cependant, il existe un terrain de susceptibilité génétique. Les formes familiales de la maladie se retrouvent dans 15 % des cas.

Facteurs environnementaux

Le risque est plus élevé dans l’hémisphère Nord que dans l’hémisphère Sud.

Les infections virales pourraient déclencher des poussées par emballement du système immunitaire.

DIAGNOSTIC

-#gt; Les signes cliniques : le diagnostic de la sclérose en plaques est évoqué d’après les symptômes neurologiques variés et évoluant le plus souvent par poussées.

-#gt; L’IRM (imagerie par résonance magnétique) est l’examen complémentaire le plus approprié au diagnostic. Il montre des plaques sous forme de taches blanches ou noires. Au début de la maladie l’IRM est normale dans un tiers des cas.

-#gt; La ponction lombaire est pratiquée pour confirmer les données de l’IRM, afin de mettre en évidence une inflammation au niveau du liquide céphalorachidien.

-#gt; Les potentiels évoqués peuvent être réalisés en cas de doute.

ÉVOLUTION

L’évolution de la SEP est imprévisible. Un quart des patients ne présentent pas de gêne à la marche 20 ans après le début de la maladie. On parle alors de SEP bénigne. 50 % ont une gêne ambulatoire au bout de 8 ans d’évolution, utilisent une canne au bout de 15 ans et se déplacent en fauteuil roulant au bout de 30 ans. La SEP n’a pas de répercussions sur l’espérance de vie.

Formes récurrentes/ rémittentes

Elles évoluent par poussées à un rythme moyen d’une fois par an mais qui peut être très variable d’un patient à l’autre. Au fil du temps, cette fréquence diminue mais les séquelles neurologiques sont plus marquées.

Formes secondairement progressives

Au bout de 10 ans, les troubles neurologiques s’installent et aboutissent à une réduction du périmètre de marche. Les poussées peuvent se surajouter à cette période d’aggravation progressive (formes actives).

Formes primitivement progressives

Le handicap neurologique apparaît d’emblée en quelques mois, sans épisodes de poussée. Il se manifeste par des difficultés à la marche et des troubles urinaires. La progression peut être entrecoupée de phases de stabilité de plusieurs mois.

FACTEURS PRÉDICTIFS

Il est impossible de prévoir avec certitude l’évolution de la maladie, mais il existe des éléments pouvant orienter le pronostic.

-#gt; Les facteurs de « bon pronostic » : moins de 40 ans au début de la maladie, névrite optique initiale, forme rémittente, peu de poussées au début, IRM subnormale.

-#gt; Les facteurs de « mauvais pronostic » : début après 40 ans, forme primitivement progressive, nombreuses poussées les premières années, handicap permanent au bout de 5 ans, IRM très anormale.

COMPLICATIONS

Un handicap peut s’installer ; il diffère en fonction des atteintes neurologiques : gêne à la marche, troubles de la préhension des membres supérieurs, baisse d’acuité visuelle, complications sphinctériennes chez 75 % des patients (impériosité ou rétention d’urine, constipation), diminution des capacités intellectuelles (difficultés de concentration, troubles de la mémoire).

-#gt; Les troubles sexuels touchent 70 % des hommes et 45 à 70 % des femmes (érections instables, baisse de la libido…). Ils sont dus à une atteinte des centres médullaires mais aussi à un facteur d’ordre psychologique non négligeable. Les répercussions psychologiques de la SEP existent dès l’annonce de la maladie.

-#gt; Les patients sont inquiets de l’évolution. Ces problèmes d’ordre psychique participent à l’aggravation des symptômes et limitent la sociabilité des malades. Ils se manifestent par des troubles dépressifs, associant angoisse, irritabilité et agitation. Ils se surajoutent à la fatigue et demandent une prise en charge adaptée.

Par Myriam Loriol, pharmacienne, en collaboration avec le Pr Thibault Moreau, neurologue, CHU de Dijon

L’AVIS DU SPÉCIALISTE : « L’incertitude est une constante »

Michèle Montreuil, professeur de psychologie, équipe de recherche sur la pratique clinique, université de Paris-VIII

En quoi l’approche psychologique de la SEP est-elle différente de celle d’une autre maladie grave ?

La sclérose en plaques laisse planer une grosse incertitude quant à son évolution. Ne pas savoir dans quelle forme se situer est une énorme source de stress pour les patients qui, la première année, ont tendance à se projeter dans les formes les plus sévères. Ils se voient grabataires.

Le handicap moteur est l’image la plus dramatique. Les troubles de l’équilibre, même minimes, confèrent un sentiment de honte (« Les autres vont me prendre pour un alcoolique… »). De plus, ces patients savent, à la différence d’un cancer par exemple, qu’il n’y aura ni rémission, ni perspective de guérison. Ce sont des gens jeunes qui sont touchés en pleine construction de leur vie familiale ou professionnelle. La blessure narcissique est considérable. Ils ont le sentiment de devenir incompétents. Le terme même de sclérose leur renvoie une image de pourriture. A cela se surajoutent des difficultés relationnelles avec leurs enfants dues pour ces derniers aux problèmes d’identification que la maladie engendre. Enfin, les ruptures dans le couple sont fréquentes, assorties d’une grande culpabilité pour le conjoint bien portant.

Michèle Montreuil, professeur de psychologie, équipe de recherche sur la pratique clinique, université de Paris-VIII, interrogée par Laurent Lefort

THÉRAPEUTIQUE : Comment traiter la sclérose en plaques ?

Aucun médicament n’enraye cette maladie chronique. Les immunomodulateurs ou immunosuppresseurs réduisent et ralentissent la fréquence des poussées sans modifier l’évolution. Des traitements symptomatiques sont nécessaires.

POUSSÉES

La méthylprednisolone (Solu-Médrol) est immunosuppressive à forte dose. Elle est utilisée en perfusion intraveineuse (IV) à 1 g par jour en 3 heures pendant 3 jours. Elle est bien tolérée et réduit la durée des poussées. Les présentations à 500 mg et 1 g sont réservées à l’hôpital.

Aucune étude ne valide une corticothérapie en relais per os à 1 mg/kg/j, mais elle peut être pratiquée.

Lors de rares poussées sévères ne répondant pas aux fortes doses de méthylprednisolone IV, les échanges plasmatiques (plasmaphérèse) peuvent être utilisés en dernier recours. Ces traitements n’ont aucune conséquence sur l’incidence de la survenue des poussées.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

FORMES RÉMITTENTES

Les interférons bêta

Les interférons (IFN) sont des cytokines ayant une activité antivirale et antiproliférative. Ils agiraient en diminuant la synthèse de l’interféron gamma et du tumor necrosis factor impliqués dans la formation des lésions.

Trois IFN bêta sont disponibles sur le marché : Betaferon (IFN bêta-1b), Avonex (IFN bêta-1a) et Rebif (IFN bêta-1a).

– Utilisation

-#gt; Les IFN bêta ont prouvé leur efficacité en diminuant la fréquence des poussées de l’ordre de 30 %, la progression des lésions ainsi que celle du handicap fonctionnel.

-#gt; L’utilisation des IFN concerne les patients qui peuvent se déplacer, ayant fait au moins deux poussées au cours des deux années (Betaferon, Rebif) ou des trois années (Avonex) précédentes.

-#gt; Avonex est aussi utilisé chez les patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticoïdes IV, après élimination des diagnostics différentiels et si ces patients sont considérés à haut risque pour développer une SEP.

-#gt; En l’absence d’étude comparative, il n’existe aucun argument actuel pour privilégier un interféron par rapport à un autre. Le choix se fait en concertation avec le patient, principalement selon les modalités d’injection.

-#gt; L’augmentation de posologie de Rebif doit se faire progressivement avec injection trois fois par semaine de 0,2 ml (8,8 µg) du dosage à 22 µg pendant 2 semaines, puis 22 µg pendant les 2 semaines suivantes, enfin, 44 µg à partir de la 5e semaine.

– Effets indésirables

-#gt; Un syndrome pseudo-grippal survenant après l’injection est très fréquent mais disparaît chez 90 % des patients après trois mois de traitement. La prise de paracétamol avant et pendant les 24 heures qui suivent l’injection atténue ces symptômes.

-#gt; Les autres effets indésirables fréquemment rencontrés sont un risque d’aggravation d’une dépression préexistante (avec éventuellement des idées suicidaires) et une réaction inflammatoire locale au point d’injection pouvant aller jusqu’à la nécrose. Il est nécessaire de changer à chaque administration de site d’injection, en particulier pour Betaferon. Les injections sont effectuées dans les bras, le ventre en évitant le pourtour du nombril, les fesses, les cuisses à l’exception de l’aine et du genou (sept localisations). Le patient doit effectuer une alternance des différents points d’injection de façon à ne réinjecter au même endroit qu’à la huitième injection.

-#gt; Des neutropénies et/ou thrombopénies et une augmentation des transaminases sont moins fréquentes mais justifient une surveillance biologique (NFS, ALAT, ASAT) à un mois, trois mois, six mois puis tous les six mois.

-#gt; Il n’y a pas d’étude chez les patients de moins de 16 ans (et de moins de 18 ans pour Betaferon).

– Interactions

Il n’existe pas d’interaction médicamenteuse connue. Attention avec les vaccins vivants atténués !

– Anticorps neutralisants

Les patients peuvent développer des anticorps neutralisant l’interféron bêta, indépendamment de l’âge, du sexe, de la durée ou de la progression de la maladie imposant la réévaluation du traitement. Incertaine, l’incidence est plus fréquente avec l’interféron bêta-1b.

– Conservation

Les IFN se conservent entre + 2 °C et + 8 °C mais il existe une tolérance de conservation pour Rebif et Betaferon. Rebif peut être maintenu pendant 30 jours et Betaferon non reconstitué pendant 3 mois à une température inférieure à + 25 °C. Reconstitué, ce dernier ne se conserve pas plus de 3 heures entre + 2 et + 8 ° C.

– Législation

Les IFN bêta sont des médicaments d’exception à prescription initiale et renouvellement réservés aux neurologues.

Le glatiramère

Copaxone est un polypeptide synthétique proche de la protéine de la myéline. Cet immunomodulateur dévierait la réponse immunitaire.

– Utilisation

-#gt; Il est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires ayant eu au moins 2 poussées successives au cours des 2 années précédentes.

-#gt; Copaxone est utilisé en cas d’inefficacité du traitement par IFN bêta. Il n’est pas indiqué dans les formes progressives d’emblée ou secondairement progressives.

-#gt; L’administration de la dose quotidienne de 20 mg en sous-cutané nécessite une alternance des sites d’injection (7 sites) afin de réduire les réactions locales.

-#gt; Aucune étude n’est disponible chez les moins de 18 ans.

– Effets indésirables

Une réaction transitoire peut survenir dans les minutes suivant l’injection. Elle associe des bouffées vasomotrices, une oppression thoracique, une dyspnée, des palpitations ou une tachycardie. Ces signes disparaissent spontanément mais sont très anxiogènes.

– Interactions

Aucune interaction médicamenteuse n’a été mise en évidence.

– Conservation

Entre + 2 °C et + 8 °C. De manière ponctuelle, il est possible de conserver la seringue 7 jours au maximum entre 15 et 25 °C.

– Législation

Copaxone est un médicament d’exception dont la prescription initiale et les renouvellements sont réservés aux neurologues.

L’azathioprine

L’azathioprine (Imurel) est un immunosuppresseur cytotoxique agissant principalement sur les lymphocytes T et sur les cellules hématopoïétiques.

– Utilisation

Les études concernant l’utilisation d’Imurel hors AMM dans les formes récurrentes montrent une efficacité sur le nombre de poussées, sans effet sur l’évolution du handicap. Il est recommandé de ne pas l’interrompre chez les patients traités depuis plusieurs années. La dose est de 2,5 mg/kg/j per os.

– Effets indésirables

A cette dose, la tolérance est bonne mais une surveillance régulière de l’hémogramme (au moins tous les 3 mois) est nécessaire.

Les comprimés se prennent au cours du repas afin d’augmenter l’acceptabilité digestive.

Les immunoglobulines humaines polyvalentes

Elles sont utilisées hors AMM dans les formes récurrentes. Elles sont réservées à l’usage hospitalier. A 400 mg/kg et par jour, elles réduiraient la fréquence des poussées mais elles ne sont pas recommandées en première intention.

OÙ AGISSENT LES IMMUNOMODULATEURS ?Les lymphocytes T activés par un antigène viral se retrouvent dans le SNC où ils réagissent contre un antigène de la myéline présenté par les cellules microgliales. Il ressemble à l’antigène viral. Les lymphocytes T, à nouveau activés, stimulent les macrophages intracérébraux qui s’attaquent à la myéline. Ils stimulent aussi les lymphocytes B, d’où la production d’anticorps qui détruisent la myéline. Ces réactions inflammatoires font intervenir des cytokines destructrices (interféron gamma et TNF). -#gt; Les interférons bêta diminuent la synthèse de l’interféron gamma et du TNF. -#gt; Le glatiramère modifie les mécanismes pro-inflammatoires induits par les lymphocytes T. -#gt; L’azathioprine est un immunosuppresseur agissant sur les lymphocytes T.

FORMES AGRESSIVES

-#gt;La mitoxantrone (Elsep) est apparentée aux anthracyclines. Son mécanisme d’action dans la SEP est mal élucidé. Elsep est le seul traitement indiqué dans les formes agressives (rares mais très actives) de la SEP de type récurrente/rémittente.

-#gt; La mitoxantrone, réservée à l’hôpital, est administrée en une perfusion mensuelle pendant 6 mois.

-#gt; En raison de sa toxicité cardiaque, la dose totale cumulée est limitée à 72 mg/m2. Une échographie cardiaque et une surveillance hématologique sont réalisées régulièrement pendant les 5 ans suivant le traitement.

-#gt; Une coloration bleue verte des urines est possible.

PRINCIPALES CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES DANS LA SCLÉROSE EN PLAQUESQUELLES SONT LES PRINCIPALES INTERACTIONS ?

FORMES SECONDAIREMENT PROGRESSIVES

SEP encore active

– L’interféron bêta-1b

Betaferon est le seul interféron à avoir l’AMM dans cette indication.

La posologie, les modalités d’administration ainsi que les effets indésirables restent identiques à ceux développés dans le traitement des formes récurrentes/ rémittentes. En tenant compte d’un recul plus important sur l’IFN par rapport aux autres thérapeutiques, Betaferon est préféré en première intention.

– La mitoxantrone

Elsep administré une fois par trimestre pendant 2 ans ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des poussées. Elsep est utilisé en cas d’inefficacité de l’IFN bêta.

– La méthylprednisolone

L’administration de méthylprednisolone IV peut retarder l’aggravation à raison de 500 mg par jour pendant 3 jours tous les 2 mois pendant 2 ans. Son efficacité est moindre par rapport aux deux traitements précédents.

– Le méthotrexate

Le méthotrexate (Novatrex, Méthotrexate Bellon) est un antimétabolite, analogue de l’acide folique. Il est utilisé dans la sclérose en plaques hors AMM à faible dose comme immunosuppresseur par analogie aux traitements dans d’autres maladies auto-immunes. La posologie est augmentée progressivement jusqu’à une dose orale unique hebdomadaire de 7,5 mg, voire 15 mg en cas d’inefficacité. A ces doses, le méthotrexate est bien toléré. En effet, la toxicité hépatique, hématologique et digestive est dose-dépendante.

– Le cyclophosphamide

Le cyclophosphamide (Endoxan) est un agent alkylant appartenant à la famille des moutardes à l’azote, utilisé hors AMM dans la SEP pour son effet immunosuppresseur. Ce traitement est effectué en milieu hospitalier. Il accroît la cardiotoxicité des anthracyclines.

Forme non active

Comme pour les formes primitivement progressives, aucun traitement n’a fait la preuve formelle de son efficacité.

-#gt; La sulfasalazine (Salazopyrine), associant l’acide 5-aminosalicylique à un sulfamide, est anti-inflammatoire et immunosuppressive.

Elle est utilisée hors AMM dans la SEP par analogie aux traitements d’autres maladies auto-immunes. Elle a montré une certaine efficacité à la dose de 2 g par jour mais pas au-delà de la troisième année de traitement.

-#gt; En raison des effets indésirables dose-dépendants à type de troubles digestifs, de réaction allergique ou d’atteinte hématologique, la surveillance clinique et biologique doit être régulière.

-#gt; Une coloration brune des urines est possible.

TRAITEMENTS ASSOCIÉS

Le traitement symptomatique est primordial pour améliorer la qualité de vie des patients.

La fatigue

-#gt; Outre le repos, le traitement de première intention de ce symptôme très fréquent est l’amantadine utilisée hors AMM.

-#gt; La 3,4-diaminopyridine de la Pharmacie centrale des hôpitaux (3,4-DAP) et le modafinil hors AMM semblent aussi être efficaces.

-#gt; Les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ont leur place en cas de dépression associée.

La douleur

Pour traiter la douleur, la carbamazépine (Tégrétol), antiépileptique, est en principe prescrite en première intention.

En cas d’inefficacité, les antiépileptiques comme la gabapentine, le clonazépam ou les antidépresseurs tricycliques utilisés hors AMM peuvent être associés.

Les antalgiques de palier II aux posologies usuelles peuvent faciliter la prise en charge de cette douleur.

Les troubles sphinctériens

Les anticholinergiques (oxybutynine, trospium, toltérodine) sont utilisés en cas d’absence de résidu postmictionnel et les alphabloquants (alfuzosine) en cas de présence de résidu postmictionnel.

La dysfonction érectile

Les stimulants de l’érection (sildénafil, tadalafil, vardénafil) et les prostaglandines E1 (alprostadil) sont proposés dans les troubles sexuels masculins.

La spasticité

Les myorelaxants (baclofène, dantrolène, tétrazépam) ainsi que la tizanidine en autorisation temporaire d’utilisation sont actifs dans la spasticité.

La toxine botulique n’est proposée qu’en cas de zone musculaire à traiter limitée.

Les tremblements

Les tremblements sont pris en charge par du propranolol ou du clonazépam hors AMM.

PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES

-#gt; Le natalizumab (Antegren), antagoniste d’une glycoprotéine exprimée par les cellules inflammatoires responsables des lésions cérébrales, est commercialisé aux USA pour le traitement des formes récurrentes. Il est actuellement à l’étude dans les formes progressives (pas encore disponible en France). D’autres anticorps monoclonaux sont à l’étude.

-#gt; Une formulation orale de cladribine (Mylinax), un analogue nucléosidique de la purine, est en phase III dans les formes récidivantes.

-#gt; La pixantrone, analogue de la mitoxantrone avec une toxicité cardiaque limitée, est à l’étude.

-#gt; La minocycline par voie orale présenterait un bénéfice dans les formes récurrentes/rémittentes.

-#gt; Le tériflunomide, immunomodulateur par voie orale, est en phase II dans les SEP récurrentes/rémittentes.

-#gt; Un axe intéressant consiste à réparer la myéline lésée par administration de facteurs de croissance ou par la greffe de cellules à potentialité myélinisante.

Par Bénédicte Mittaine, Sylvie Decuyper, Ursula Winterfeld, Vanessa Bloch et Olivier Bourdon, pharmaciens, pharmacie de l’hôpital Robert-Debré, pharmacie clinique de la faculté de pharmacie de Paris-V

CONSEILS AUX PATIENTS

La maladie et son évolution

-#gt; Penser à orienter éventuellement vers un neurologue si un patient se plaint de troubles passagers de la motricité, de la vision ou de la sensibilité.

Plus le diagnostic est précoce, meilleure est la prise en charge.

-#gt; Accompagner l’annonce du diagnostic

La sclérose en plaques est systématiquement associée au handicap dans l’esprit des patients qui ont l’image d’une personne en fauteuil roulant.

Il est important de leur expliquer qu’avec les progrès thérapeutiques et la mise en place de réseaux de soins médicaux et paramédicaux, les malades peuvent continuer leurs activités même s’ils doivent les aménager par la suite.

Annoncer d’emblée la possibilité d’une grossesse chez la femme et informer sur l’existence de SEP avec peu de poussées.

-#gt; La poursuite d’une vie normale n’impose pas de précautions particulières. Les facteurs responsables des poussées sont multiples et encore mal identifiés. La protection excessive contre le stress ou les infections n’est pas recommandée car elle favorise le repli sur soi des patients.

-#gt; Évoquer la prise en charge psychologique dès que la personne montre des signes d’anxiété et de déprime. De la simple écoute à un suivi médical (avec la mise en place d’un traitement antidépresseur si besoin), elle se révèle indispensable pour aider à accepter sa maladie et son traitement. De plus, la fragilité psychologique peut aggraver les poussées.

Le traitement

-#gt; Insister sur la nécessité d’une surveillance clinique et biologique régulière sous immunosuppresseurs.

-#gt; Prévenir les patients sous interféron bêta de la survenue d’un syndrome pseudo-grippal après l’injection. Conseiller la prise de paracétamol lorsqu’il apparaît (60 % des cas). En général, il s’atténue au bout de 3 mois.

-#gt; Insister sur l’observance. Les patients qui ressentent peu de symptômes ont des difficultés à suivre le traitement régulièrement.

-#gt; Inviter le patient à consulter lorsqu’il se plaint de symptômes non spécifiques de la SEP : fatigue, tremblements, douleurs, incontinence, troubles sexuels… Des traitements peuvent améliorer la qualité de vie.

Le handicap

-#gt; Le repos et les séances de kinésithérapie font partie de la prise en charge.

-#gt; Proposer des coussins antiescarres pour les personnes en fauteuil roulant.

-#gt; Ne pas hésiter à faire appel à une aide ménagère ou une auxiliaire de vie. Des allocations sont prévues pour ce type d’intervention.

-#gt; Repenser l’aménagement du domicile pour réduire le risque de chutes

– Éliminer l’encombrement des sols et les tapis

– Éclairer suffisamment

– Installer une double rampe de chaque côté de l’escalier, des barres d’appui autour de la baignoire et des WC.

– Placer un tapis antidérapant ou une chaise en plastique dans la douche.

– Utiliser une table roulante pour déplacer les objets lourds et dangereux.

-#gt; L’aménagement de la voiture

Lorsqu’une gêne apparaît (visuelle, motrice, sensitive), la poursuite de la conduite automobile est possible. A condition d’avoir l’accord d’un médecin conseil du service « permis de conduire » à la préfecture de son lieu d’habitation. Ce médecin indiquera les aménagements à prévoir dans le véhicule. Le patient doit alors passer une épreuve pratique de conduite, portant sur la maîtrise des équipements.

Il existe des auto-écoles spécialisées pour les handicapés (renseignements : école de conduite française : 01 48 74 85 81).

En voyage

-#gt; Il est préférable d’éviter les pays chauds pour les patients qui présentent des troubles neurologiques après exposition à la chaleur.

-#gt; A l’étranger lors du passage à la douane, les patients qui suivent un traitement doivent pouvoir présenter une ordonnance rédigée en DC et une attestation précisant le caractère indispensable de ce traitement.

-#gt; Les médicaments se conservant au frais doivent être transportés dans une glacière pour les courts trajets ou confiés au personnel de bord d’un avion (pour la mise au réfrigérateur).

-#gt; Pour les patients voyageant avec un fauteuil roulant, il existe des services spécifiques qui organisent le trajet : service Saphir Air France (0 820 01 24 24), SNCF accessibilité service (0 800 15 47 53).

Par Myriam Loriol, pharmacienne

POUR EN SAVOIR PLUS

ASSOCIATIONS

Association pour la recherche sur la sclérose en plaques (ARSEP)

4, rue Chéreau, 75013 Paris – Tél. : 01 45 65 00 36 –

Fax : 01 45 80 39 43 – http://www.arsep.org

L’ARSEP a pour mission d’informer le public sur les avancées médicales, thérapeutiques et scientifiques. Elle collecte également des fonds en faveur de la recherche sur la sclérose en plaques. Sur son site, des articles et fiches thématiques sont disponibles en accès libre ou réservé aux professionnels de santé.

Nouvelle association française des sclérosés en plaques (NAFSEP)

7, avenue Albert-Durand, 31700 Blagnac – Tél. : 05 34 55 77 00 – Fax. : 05 61 30 49 73 – http://www.nafsep. org

Avec 12 000 adhérents et 117 délégués départementaux, la NAFSEP est présente dans toute la France pour développer l’action sociale en faveur de l’aide aux patients, créer et gérer des centres spécifiques de soins et d’hébergement pour sclérosés en plaques lourdement atteints, soutenir la recherche clinique et fondamentale en concertation avec le comité scientifique de l’ARSEP. L’association renseigne et écoute les malades et leur famille.

INTERNET

Conférence de consensus « La sclérose en plaques », juin 2001

http://www.anaes.fr

Le texte des recommandations de cette conférence de consensus menée en partenariat avec la Fédération française de neurologie est disponible en ligne. Cinq points sont abordés : critères diagnostiques de la sclérose en plaques, indications thérapeutiques à visée étiologique, indications thérapeutiques à visée symptomatique, suivi de la sclérose en plaques et évaluation de l’évolution, modalités de la prise en charge.

LIVRES

Sclérose en plaques

Guide à l’usage des patients et de leur entourage. Dr Ayman Tourbah, Pr Thibault Moreau, éditions Bash, 2005

Ce guide construit sous forme de questions-réponses (il y en a plus de 100) présente une description scientifique et clinique de la maladie. Il livre de nombreuses informations utiles pour la vie quotidienne et est destiné à améliorer le dialogue entre le malade, son entourage et le professionnel de santé. Finalement, son but est de réussir à appréhender la maladie, de mieux la comprendre pour parvenir à la maîtriser.

Sclérose en plaques et vaccinations

La question du lien entre la SEP et le vaccin contre l’hépatite B est récurrente.

Pour les patients atteints de SEP, une étude lyonnaise (« Vaccimus »), menée sur 643 malades indemnes de poussée depuis 12 mois, s’avère rassurante. Elle démontre qu’il n’y a pas d’augmentation du risque de poussée après une vaccination contre l’hépatite B, contre le tétanos ou la grippe.

La relation entre le vaccin antihépatite B et la SEP a donné lieu à de grandes enquêtes épidémiologiques. Aucune association statistique n’a pu être établie jusqu’à la parution d’une étude américaine ayant porté sur 3 millions de Britanniques, parue dans Neurology en septembre 2004. Cette dernière montre un triplement du risque de SEP associé au vaccin malgré des réserves méthodologiques.

Même si la Commission de la pharmacovigilance conseille la prudence, le protocole vaccinal est maintenu au regard de la balance entre les bénéfices et les risques. Le comité technique des vaccinations recommande toujours le vaccin contre l’hépatite B aux nourrissons et aux adultes à risque (professionnels de santé, voyageurs…

Sclérose en plaques et grossesse

Les femmes en âge de procréer peuvent mener à bien leur désir d’enfant en temps voulu. Les traitements doivent être stoppés avant la grossesse qui ne nécessite pas de suivi particulier. Elle représente même une période de répit pour les poussées qui se raréfient au fur et à mesure de l’évolution embryonnaire. Un phénomène hormonal protecteur entrerait en jeu. La maladie n’est pas une contre-indication à la péridurale. Durant les 3 mois de post-partum, l’élévation du risque de poussée fait suite à l’accalmie observée pendant la grossesse. Le retour à une imprégnation hormonale « normale » expliquerait ce phénomène.

Diagnostic différentiel

– Les signes, lors des premières poussées, sont variés et peuvent évoquer d’autres maladies du système nerveux central : accidents vasculaires cérébraux, maladies inflammatoires (lupus, sarcoïdose…) et mêmes certaines malformations ou tumeurs. Les troubles visuels amènent à suspecter des pathologies rétiniennes.

– L’IRM permet d’écarter la présence d’une tumeur cérébrale ou d’autres maladies du système nerveux central.

Les taches présentes à l’IRM se retrouvent aussi chez des patients migraineux ou de plus de 50 ans.

La grossesse

– Mieux vaut débuter une grossesse à distance d’une poussée.

– Rassurer la patiente sur l’absence de risque notoire quant à la transmission de la maladie. Il existe un terrain familial prédisposant mais il n’y a pas de gène spécifique responsable de la maladie.

– Stopper les traitements dès la décision d’une future grossesse.

– La fréquence des poussées diminue au fur et à mesure des trimestres.

– Le rythme des poussées s’accélère dans les 3 mois qui suivent l’accouchement.