Décrite pour la première fois par le neurologue français Jean-Martin Charcot, en 1868, la sclérose en plaques est une maladie auto-immune et inflammatoire du système nerveux central, qui constitue la première cause non traumatique de handicap chez l’adulte jeune.
La SEP est une maladie auto-immune faisant intervenir des lymphocytes B et T qui libèrent des cytokines pro-inflammatoires dans le système nerveux central. Il en résulte une démyélinisation et l’apparition de lésions scléreuses (ou plaques). Le traitement de fond fait appel à des immunomodulateurs ou des immunosuppresseurs.
L’expression clinique polymorphe de la SEP impose une prise en charge multidisciplinaire combinant un traitement de fond à des traitements symptomatiques médicamenteux et non médicamenteux.
Marie V., 32 ans, est traitée depuis 4 ans par tériflunomide pour une sclérose en plaques. Elle est par ailleurs sous contraceptif hormonal œstroprogestatif (Leeloo). Elle n’a pas eu de poussée depuis plus d’un an. Elle a pris rendez-vous avec son neurologue et présente au pharmacien son ordonnance. Elle explique qu’elle a fait part d’un projet de grossesse à son médecin qui a arrêté son traitement.
Ordonnance 1
Pour soutenir le patient et lui apporter des conseils adaptés, il est nécessaire de connaître l’impact de la maladie et des traitements sur la vie quotidienne, et de cerner les problèmes susceptibles de se présenter pour savoir les prévenir et les gérer.
La sclérose en plaques en 5 questions
1 DE QUOI S’AGIT-IL ?
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique et inflammatoire caractérisée par des plaques de démyélinisation disséminées dans le cerveau, la moelle épinière et les nerfs optiques.
Elle peut évoluer selon différents modes :
– la forme récurrente-rémittente (SEP-RR) qui représente 85 % des cas , se caractérise par la survenue de poussées [GLOSSAIRE] entrecoupées de période de rémission plus ou moins longues. Au bout de quinze ans environ, 1 forme récurrente-rémittente sur 2 évolue vers une forme secondairement progressive (SP) avec une aggravation continue et une progression plus rapide du handicap.
– la forme primaire progressive (SEP-PP) qui représente 15 % des cas, est une forme invalidante caractérisée par une aggravation lente et régulière des symptômes sans poussées ni rémission. Elle débute généralement plus tardivement que la forme récurrente (après 40 ans) et est plus agressive et plus dégénérative que la forme récurrente-rémittente.
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2 QUELS SONT LES SYMPTÔMES ?
Les symptômes varient d’une personne à une autre, ils se modifient au cours de la vie chez un même patient. Ils dépendent de la localisation des plaques de démyélinisation.
On distingue :
– des troubles moteurs avec faiblesse musculaire entraînant des difficultés à marcher, à bouger un membre inférieur ou supérieur ;
– des troubles sensitifs à type d’engourdissement, de fourmillements, de diminution de la sensibilité, de douleurs neuropathiques (sensations de brûlures, de décharges électriques), d’impression de ruissellement ;
– des troubles visuels avec vision double (diplopie), baisse de l’acuité visuelle, altération de la perception des couleurs, névrite optique ;
– des troubles de l’équilibre et de la coordination (vertiges, tremblements, instabilité, sensation de tanguer) qui augmentent le risque de chutes ;
– des troubles cognitifs (difficultés d’attention et de concentration, troubles de la mémoire) ;
– des troubles vésicosphinctériens (urgenturie, pollakiurie, incontinence, dysurie) et une constipation, avec des conséquences sur la vie sexuelle.
Outre ces signes évocateurs de la maladie, d’autres symptômes sont fréquemment présents : fatigue intense (physique et mentale) qui affecte jusqu’à 80 % des patients, anxiété, épisodes dépressifs.
3 QUELS SONT LES FACTEURS DE RISQUE ?
La SEP n’est pas une maladie héréditaire mais il existe des facteurs génétiques favorables à son développement, sous l’influence d’autres facteurs, notamment environnementaux et infectieux.
Susceptibilité génétique
Il existe, pour 1 malade sur 8, des antécédents familiaux de SEP. Le risque de présenter la maladie chez un jumeau monozygote est de 20 % si l’autre jumeau est atteint.
Le fait d’être porteur de variations génétiques particulières au niveau des antigènes des leucocytes humains (HLA) avec la présence d’allotypes [GLOSSAIRE] HLA-DR2 favoriserait le développement de la maladie.
Facteurs environnementaux
La carence en vitamine D, laquelle joue un rôle dans l’immunité, est un facteur de risque. Ainsi, le niveau d’ensoleillement, qui influe sur la synthèse de vitamine D, est l’un des facteurs environnementaux les plus connus : la maladie est plus fréquente lorsque l’on s’éloigne de l’équateur avec une haute prévalence en Europe du Nord et Amérique du Nord.
Le tabagisme actif et passif augmentent aussi le risque de déclencher la maladie. La nicotine pourrait modifier la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et favoriserait le passage de lymphocytes et de composés toxiques pour la myéline dans le cerveau.
Facteur infectieux
Une infection antérieure par le virus d’Epstein-Barr est désormais reconnue comme facteur de risque de la sclérose en plaques : la réactivation du virus latent participerait au processus auto-immun.
Autre facteur
Une obésité dans l’enfance augmenterait le risque de développer une SEP.
4 COMMENT EST ÉTABLI LE DIAGNOSTIC ?
L’interrogatoire permet de rechercher des signes évocateurs de poussées et d’éventuels facteurs de risque.
L’examen clinique contrôle les différentes fonctions cérébrales et nerveuses comme les réflexes, l’équilibre, la force et le tonus musculaires, la vision, la sensibilité et la coordination.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’examen de référence pour poser le diagnostic dès la première poussée. Elle met en évidence les plaques d’inflammation dans le cerveau et la moelle épinière, visibles par un hypersignal, et permet de démontrer la dissémination spatiale (différentes localisations) et temporale des lésions (récentes et anciennes).
La ponction lombaire permet de rechercher des signes d’inflammation dans le liquide céphalorachidien (synthèse intrathécale d’IgG).
Un examen ophtalmologique évalue la baisse d’acuité visuelle. Un fond d’œil normal permet de confirmer que la névrite est liée à la SEP (et non pas à une infection ou un problème vasculaire).
Il n’existe pas de marqueur biologique spécifique de la SEP. Un prélèvement sanguin et la recherche de certains biomarqueurs visent à écarter d’autres pathologies ayant une symptomatologie proche (maladie de Lyme, lupus érythémateux, etc.)
5 QUELLE EST SON ÉVOLUTION ?
L’évolution de la SEP est imprévisible. Un ralentissement ou une stabilisation de la maladie est possible. Plusieurs critères permettent de définir l’activité de la pathologie et de suivre son évolution : la fréquence des poussées, la progression du score EDSS [GLOSSAIRE] (outil permettant d’évaluer le handicap global) et l’apparition de nouvelles lésions visualisables à l’IRM.
Généralement, on constate des troubles cognitifs (qui peuvent être présents à tous les stades de la maladie) chez la moitié des patients.
En moyenne, on estime que la perturbation de la marche s’observe au bout de huit années d’évolution de la maladie, avec recours à une aide technique à la marche après quinze ans et nécessité d’un fauteuil roulant au bout de trente ans d’évolution. Des complications du décubitus (escarres, par exemple) sont alors à craindre.
En moyenne, l’espérance de vie des patients atteints de SEP est diminuée de six à sept ans.
PATHOLOGIE
Physiopathologie et pharmacodynamie
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA SEP
L’étiologie exacte de la SEP n’est pas connue, mais l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux déclenche une réaction auto-immune mettant en jeu les lymphocytes T qui libèrent des cytokines pro-inflammatoires dans le système nerveux central et des lymphocytes B produisant des auto-anticorps dirigés contre la myéline. Les lymphocytes B peuvent également sécréter des cytokines et activer les lymphocytes T. Il en résulte une destruction de la gaine de myéline et/ou des oligodendrocytes (cellules synthétisant la myéline), puis de la fibre nerveuse (axone).
La démyélinisation altère le fonctionnement des neurones et la propagation des influx nerveux jusqu’aux organes périphériques (les muscles en particulier). Ce processus touche la substance blanche du système nerveux central (nerf optique, voies sensitives, pyramidales, cérébelleuses, vestibulaires et oculomotrices), d’où la diversité des signes cliniques.
Certains patients, en début de maladie, ont une capacité à reformer les gaines de myéline (remyélinisation) par les oligodendrocytes, ce qui permet une évolution plus lente et explique la régression des symptômes pendant les phases de rémission.
LE TRAITEMENT DE FOND DE LA SEP
Le traitement de fond de la SEP fait appel à des immunomodulateurs ou des immunosuppresseurs qui visent à diminuer la réponse auto-immune et inflammatoire afin de ralentir la progression de la maladie.
Les interférons ß diminuent la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique aux lymphocytes et diminuent la synthèse de cytokines pro-inflammatoires.
L’acétate de glatiramère, de structure analogue à celle du constituant de base de la myéline, sert de « leurre » aux auto-anticorps dirigés contre la myéline.
L’ofatumumab est un anticorps monoclonal interagissant spécifiquement avec une protéine transmembranaire exprimée à la surface des lymphocytes B. La liaison de l’ofatumumab à cette protéine provoque la lyse des lymphocytes B.
Le diméthylfumarate et le diroximel fumarate diminuent la libération de cytokines pro-inflammatoires.
Le tériflunomide et la cladribine agissent sur la synthèse d’ADN des cellules à renouvellement rapide, provoquant ainsi une déplétion en lymphocytes B et T.
Le fingolimod et le ponésimod empêchent la libération dans le sang des lymphocytes, qui restent « séquestrés » dans les ganglions lymphatiques.
THÉRAPEUTIQUE
COMMENT TRAITER LA SEP ?
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
Objectifs du traitement
L’objectif de la prise en charge est de traiter les symptômes, réduire la fréquence et l’intensité des poussées, ralentir l’évolution de la maladie et prévenir les complications liées au handicap. Pour l’heure, il n’existe pas de traitement curatif remyélinisant et neuroprotecteur.
La prise en charge est multidisciplinaire. Elle combine traitement de fond, traitement des poussées, traitements symptomatiques et thérapies non médicamenteuses (kinésithérapie, rééducation fonctionnelle, ergothérapie, etc.).
Traitement de fond des formes récurrentes-rémittentes
Selon la Haute Autorité de santé (HAS), la mise en place rapide d’un traitement de fond est préconisée pour diminuer la fréquence des poussées et la progression du handicap. Pour ce faire, on a recours à des immunomodulateurs ou à des immunosuppresseurs.
Traitements de 1re ligne
Le traitement de fond de 1re ligne peut faire appel à l’une des molécules suivantes qui se distinguent par leur voie d’administration :
– voie sous-cutanée ou intramusculaire selon les molécules : interférons ß (Avonex, Betaféron, Extavia, Plegridy et Rebif), acétate de glatiramère (Copaxone) ou ofatumumab (Kesimpta) ;
– intraveineuse : ocrelizumab (Ocrevus, réservé à l’usage hospitalier).
Le choix parmi les molécules disponibles se fait en fonction des examens d’imagerie, des modes d’administration et des préférences du patient, des contre-indications et de la tolérance au traitement.
Le traitement est poursuivi tant qu’il permet un contrôle clinique de la maladie et radiologique des lésions. Il peut être modifié selon le choix du patient (modification de la voie d’administration) ou de ses projets de vie (désir de conception notamment, de nombreux traitements étant tératogènes).
Traitements de 2e ligne
En cas d’échappement thérapeutique ou de SEP d’emblée très active, on peut utiliser en 2e ligne :
– le fingolimod (Gilenya), un immunosuppresseur oral, ou le ponésimod (si non utilisé en 1re intention) ;
– des anticorps monoclonaux tels que le natalizumab (Tysabri, réservé à l’usage hospitalier, administré en perfusion intraveineuse), ou l’ofatumumab ou l’ocrelizumab s’ils n’ont pas été utilisés en 1re ligne.
La cladribine (Mavenclad), immunosuppresseur administré per os, et la mitoxantrone (Novantrone), administrée en perfusion intraveineuse et réservée à l’usage hospitalier, sont considérées comme des traitements de dernier recours, en cas d’échec ou d’inéligibilité aux autres alternatives, en raison d’un manque de recul pour la première et d’une toxicité cardiaque et hématologique pour la seconde.
Traitement des poussées
Le patient doit consulter son médecin pour savoir si un traitement doit ou non être mis en place. Celui-ci n’est en effet pas systématique car certaines poussées régressent spontanément. Les poussées sévères sont traitées par corticothérapie intensive (méthylprednisolone, Solumédrol, administrée par voie intraveineuse à la dose de 1g par jour pendant 3 à 5 jours, ou par voie orale à la même posologie, soit 10 comprimés de Médrol 100 mg par jour).
Traitements symptomatiques
De la douleur : le traitement des douleurs neuropathiques fait appel aux antidépresseurs tricycliques et aux antiépileptiques. Les douleurs mécaniques musculaires, tendineuses ou articulaires liées au déficit musculaire sont soulagées par les antalgiques classiques et le repos.
De la spasticité : compensant en partie la gêne fonctionnelle liée au déficit moteur, la spasticité est à respecter si elle est discrète. En revanche, si elle est marquée, provoque des douleurs et majore l’incapacité motrice et la perte d’autonomie, elle est traitée. Sa prise en charge repose alors sur l’utilisation du baclofène (Liorésal), du dantrolène (Dantrium), de la gabapentine (Neurontin, hors AMM), de la toxine botulinique ou du cannabis thérapeutique (en expérimentation). La kinésithérapie est également bénéfique sur la spasticité et les douleurs.
Des troubles de la marche et fonctionnels : la fampridine (Fampyra) a une AMM pour améliorer la marche chez les patients atteints de SEP. Elle réduit le courant potassique et prolonge la repolarisation, ce qui améliore la formation du potentiel d’action dans les axones démyélinisés et la conduction neuronale. Elle doit être associée à un programme de rééducation fonctionnelle, et à l’utilisation, si besoin, d’aides techniques à la marche. La kinésithérapie permet de travailler la marche, la posture et l’équilibre. Les conseils d’un ergothérapeute sont utiles pour compenser le handicap, pallier les difficultés dans les tâches domestiques et les déplacements, ainsi que pour aménager le domicile en fonction des besoins du patient.
Des troubles urinaires : en l’absence de résidu postmictionnel, les anticholinergiques urinaires (chlorure de trospium, oxybutynine, toltérodine) sont proposés pour traiter l’impériosité urinaire et la pollakiurie. Le flavoxate (Urispas), dénué d’effet anticholinergique, peut aussi être utilisé. La rééducation périnéale est utile en cas de troubles sphinctériens. En présence de résidu postmictionnel, les α-bloquants urinaires sont utilisés hors AMM pour faciliter les mictions. Le traitement des rétentions peut aussi nécessiter des sondages urinaires.
Des troubles cognitifs : une prise en charge multidisciplinaire par un ergothérapeute, un psychomotricien et un orthophoniste peut devenir indispensable. L’orthophonie est également utile en cas de dysarthrie (trouble de l’articulation de la parole) et de troubles de la déglutition.
TRAITEMENTS
Traitements injectables
Interférons ß
Les interférons ß-1a (Avonex, Rebif), ß-1a pégylé (Plegridy) et ß-1b (Betaféron, Extavia) sont des immunomodulateurs qui abaissent de 30 % la fréquence des poussées et réduisent de 50 % à 70 % le nombre de lésions à l’IRM. Ils diminuent la synthèse des cytokines pro-inflammatoires et augmentent celle de certaines interleukines anti-inflammatoires.
Ils s’administrent par voie intramusculaire ou sous-cutanée selon les molécules, une à plusieurs fois par semaine, ou toutes les deux semaines pour l’interféron pégylé (forme d’interféron lié à du polyéthylène glycol, ce qui permet d’augmenter son poids moléculaire et de ralentir sa vitesse d’élimination de l’organisme).
Effets indésirables : réactions au point d’injection (érythème, hématome, abcès, voire nécrose), syndrome pseudo-grippal (frissons, fièvre, céphalées, courbatures dans les heures suivant l’injection), leucopénie et thrombopénie nécessitant une surveillance régulière de la numération formule sanguine (NFS) en début de traitement, augmentation des transaminases, troubles neuropsychiques (insomnie, tristesse inhabituelle, idées noires, incidence accrue de dépression et d’idées suicidaires, etc.).
Acétate de glatiramère
L’acétate de glatiramère (Copaxone) est un immunomodulateur d’efficacité comparable à celle des interférons. De structure analogue à la myéline, il sert de « leurre » aux auto-anticorps antimyéline.
Copaxone s’administre par voie sous-cutanée à raison d’une injection quotidienne de 20 mg. La présentation à 40 mg permet de réduire le nombre d’injections à trois par semaine, en respectant un intervalle de 48 heures entre deux injections.
Effets indésirables : adénopathies, indurations au point d’injection et bouffées vasomotrices accompagnées de tachycardie et de sensation d’oppression thoracique pouvant apparaître dans les 30 minutes suivant l’injection, rares cas de réactions allergiques voire anaphylactoïdes.
Ofatumumab
L’ofatumumab (Kesimpta) est un immunosuppresseur qui interagit avec les lymphocytes B : c’est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD20 (phosphoprotéine transmembranaire exprimée à la surface des lymphocytes B).
L’ofatumumab s’administre par voie sous-cutanée à raison d’une injection à J0, J7, J14 et J28 le premier mois, suivie d’une dose mensuelle.
Effets indésirables : très fréquentes manifestations locales au site d’injection (érythème, douleur, prurit, œdème) et réactions systémiques (fièvre, frissons, céphalées, myalgies, fatigue) dont l’incidence est plus élevée après la première injection, également infections des voies respiratoires et urinaires.
L’ofatumumab peut passer la barrière placentaire et entraîner une déplétion en lymphocytes B chez le fœtus (une contraception est donc recommandée chez la femme en âge de procréer pendant le traitement et six mois après son arrêt).
Traitements oraux
Diméthylfumarate et diroximel fumarate
Le diméthylfumarate (Tecfidera) et le diroximel fumarate (Vumerity) ont des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices.
Ils s’administrent par voie orale en deux prises par jour, de préférence au cours des repas pour améliorer leur tolérance.
Effets indésirables : bouffées congestives, douleurs abdominales et troubles gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements), leucopénie, lymphopénie, voire rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) [GLOSSAIRE] qui impose l’arrêt du traitement.
Le tériflunomide (Aubagio) est un immunosuppresseur sélectif qui inhibe la synthèse de pyrimidine et diminue la prolifération de lymphocytes T et B activés disponibles pour migrer dans le système nerveux central. D’efficacité comparable à celle de l’interféron ß-1a injecté par voie sous-cutanée, il réduit significativement le nombre de poussées et le risque de progression du handicap.
Il s’administre per os en une prise par jour.
Effets indésirables : diarrhées, nausées, alopécie, éruptions cutanées, augmentation des transaminases, lymphopénie, risque d’augmentation de la pression artérielle, effet tératogène (une contraception est indispensable pendant la durée de traitement et après son arrêt tant que les concentrations plasmatiques restent supérieures à 0,02 mg/l).
Fingolimod et ponésimod
Le fingolimod (Gilenya) et le ponésimod (Ponvory) sont des immunosuppresseurs, inhibiteurs de la sphingosine 1-phosphate [GLOSSAIRE]. Ils captent les lymphocytes au sein des organes lymphoïdes secondaires (rate et ganglions lymphatiques) permettant ainsi de diminuer le nombre de lymphocytes circulants et susceptibles d’infiltrer le système nerveux central. Mais leur action n’est pas sélective des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate lymphocytaires et ces molécules peuvent aussi agir sur des cellules de l’endothélium vasculaire et cardiaques, ce qui explique bon nombre d’effets indésirables.
Ils s’administrent per os en une prise par jour. La première administration est effectuée en milieu hospitalier sous surveillance électrocardiographique continue (pendant six heures pour le fingolimod et quatre heures pour le ponésimod) avec mesure de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures (pour le fingolimod).
Effets indésirables : troubles graves du rythme cardiaque (notamment arythmie ventriculaire), bloc auriculoventriculaire, hypertension artérielle, œdèmes maculaires, mais aussi lymphopénie, risque de LEMP, augmentation des transaminases et risque de carcinome basocellulaire, effet reprotoxique et tératogène imposant une contraception efficace chez la femme en âge de procréer (jusqu’à une semaine après l’arrêt du traitement par ponésimod, et deux mois après l’arrêt du fingolimod).
Interactions : l’association avec les médicaments bradycardisants (ß-bloquants notamment) est déconseillée (risque de bradycardie excessive).
Cladribine
La cladribine (Mavenclad) est un immunosuppresseur analogue nucléosidique de la désoxyadénosine, interférant avec la synthèse d’ADN avec pour conséquence une production moindre de lymphocytes T et B. Elle est indiquée dans les formes très actives de SEP récurrentes. La HAS préconise de réserver son utilisation aux patients en échec ou inéligibles aux autres thérapeutiques.
Elle est administrée par voie orale sous la forme de deux cycles de traitement à un an d’intervalle. Chaque cycle est composé de cinq jours de traitement consécutifs, renouvelée un mois plus tard.
Effets indésirables : lymphopénie et neutropénie, infections (herpès, zona et plus rarement tuberculose), réactions d’hypersensibilité (prurit, urticaire, voire angio-œdème) et alopécie, atteintes hépatiques avec élévation des transaminases. Du fait de son mode d’action interférant avec l’ADN, la cladribine peut perturber la gamétogenèse et provoquer des malformations congénitales. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à une contraception efficace pendant la durée de traitement et les six mois qui suivent son arrêt.
Interactions : l’association avec la lamivudine est déconseillée (risque de diminution de l’efficacité de la cladribine).
ANALYSE D’ORDONNANCE
Désir de grossesse sous Aubagio
LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?
Quel était le motif de la consultation ?
Mariée depuis deux ans, Mme V. souhaite profiter de l’amélioration de sa maladie pour avoir un enfant. Elle avait été informée, lors de la mise en place de son traitement par tériflunomide, que celui-ci pouvait provoquer des malformations congénitales graves. Elle a donc fait part de son projet à son neurologue.
Ce dernier a dit à Mme V. qu’Aubagio doit être arrêté avant la conception et qu’une grossesse est contre-indiquée tant que les concentrations plasmatiques de tériflunomide restent supérieures à 0,02 mg/l. Le spécialiste décide de mettre en place une procédure d’élimination accélérée avec de la colestyramine. Sans cette procédure, les concentrations plasmatiques de tériflunomide restent généralement supérieures à 0,02 mg/l pendant 8 mois (ce délai peut atteindre 2 ans chez certaines patientes). La contraception doit être poursuivie pendant la procédure et au moins un mois après que les concentrations sanguines de tériflunomide soient devenues négligeables.
Le médecin a expliqué à Mme V. qu’il instaurera un nouveau traitement de fond au terme de la procédure d’élimination.
La prescription est-elle conforme à la stratégie thérapeutique ?
Oui, cette procédure d’élimination accélérée figure dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du tériflunomide et est confirmée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).
Le protocole d’élimination standard requiert 8 g (2 sachets) de colestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours. La colestyramine forme un complexe avec le tériflunomide qui en accélère ainsi l’élimination. En cas de problème de tolérance, la posologie peut être réduite à 4 g de colestyramine 3 fois par jour.
Le traitement nécessite-t-il une surveillance particulière ?
Deux dosages des concentrations plasmatiques de tériflunomide réalisés à 14 jours d’intervalle sont nécessaires à la fin du protocole d’élimination pour vérifier la bonne élimination de la molécule.
Le médecin a également prescrit un contrôle de l’hémogramme, et des fonctions hépatique et rénale, nécessaire avant la mise en place d’un nouveau traitement de fond.
Quels conseils donner ?
L’administration de la colestyramine se fait préférentiellement au moment des repas. La poudre doit être versée à la surface de l’eau dans un demi-verre (la prise peut éventuellement se faire avec un jus de fruit). Il faut laisser reposer le mélange 1 à 2 minutes avant de remuer pour obtenir une suspension homogène.
La colestyramine peut diminuer l’absorption et donc l’efficacité des contraceptifs oraux. Une contraception mécanique (préservatif) doit être associée à la pilule Leeloo pendant la procédure d’élimination accélérée.
15 JOURS PLUS TARD
Mme V. revient à la pharmacie avec une nouvelle ordonnance de son neurologue.
Ordonnance 2 (visuel d’ordonnance d’exception avec mention ALD cochée)
Qu’a dit le médecin ?
Le médecin a présenté les différentes options thérapeutiques compatibles avec un projet de grossesse. Mme V. ne voulant pas de traitement injectable, le neurologue prescrit Tecfidera (diméthylfumarate) en remplacement d’Aubagio. Sa demi-vie étant très courte (1 heure), il pourra être poursuivi jusqu’à ce qu’une grossesse soit confirmée. Ensuite, il pourra être arrêté, la grossesse s’accompagnant généralement d’une réduction de la fréquence des poussées.
Mme V. a déjà eu un premier dosage négligeable de tériflunomide mais elle doit continuer de prendre correctement sa pilule contraceptive, une contraception devant être maintenue pendant 1 mois et demi après la première détection d’une concentration inférieure à 0,02 mg/l, selon les recommandations de l’ANSM.
L’ordonnance est-elle recevable ?
Oui, Tecfidera est un médicament d’exception dont la prescription est réservée aux neurologues.
Les posologies sont-elles cohérentes ?
Selon le RCP, la posologie initiale de Tecfidera est de 120 mg 2 fois par jour. Après 7 jours, la dose est augmentée à 240 mg 2 fois par jour. En pratique, certains spécialistes prescrivent la dose initiale sur une durée supérieure à 7 jours pour améliorer la tolérance au médicament.
Comment prendre le médicament ?
Les gélules doivent être avalées entières (ne pas les ouvrir ni les mâcher) car le pelliculage gastrorésistant permet de limiter les effets indésirables digestifs du diméthylfumarate.
Si elle oublie une prise, Mme V. pourra la rattraper à condition de respecter un délai de 4 heures entre deux prises. Elle doit être avertie de ne jamais doubler une dose pour compenser une dose oubliée.
Quels peuvent-être les principaux effets indésirables ?
Les effets indésirables les plus fréquents avec le diméthylfumarate sont les troubles gastrointestinaux et un flush facial 3 à 4 heures après la prise, notamment en début de traitement. L’augmentation progressive des doses et une administration pendant les repas permet de les limiter (insister sur la prise d’un petit déjeuner pas trop léger).
Une lymphopénie chronique peut survenir dans l’année suivant l’introduction du traitement. Un contrôle de la numération formule sanguine tous les mois les 3 premiers mois puis tous les 3 mois est recommandé.
CONSEILS ASSOCIÉS
Accompagner le patient
LA SEP VUE PAR LES PATIENTS
Impact psychologique
Suite à l’annonce du diagnostic, la phase d’acceptation est variable selon les individus. Le plus souvent difficile à vivre, le fait de comprendre ce qui lui arrive peut cependnat être vécu comme un soulagement par le patient.
A plus long terme, la maladie est souvent accompagnée de troubles de l’humeur, du sommeil et d’anxiété. Une dépression est observée dans 50 % des cas.
Impact sur le quotidien
Chez 50 à 90 % des patients, la SEP entraîne une fatigue chronique qui altère la qualité de vie. Elle peut être incomprise par l’entourage et être une source de conflit.
Les douleurs, qui concernent la moitié des patients, affectent le sommeil et accentuent la fatigue et la dépression.
Les troubles moteurs, de l’équilibre, sensitifs, cognitifs, visuels, urinaires et du transit sont fréquents. Transitoires au début, ces symptômes fréquemment combinés deviennent souvent permanents.
En fonction des troubles, une visite médicale doit être réalisée avec un médecin agréé pour autoriser la conduite automobile. Selon le degré de compatibilité, un certificat temporaire d’aptitude sera établi pour une durée de 1 à 5 ans (renouvelable après réexamen médical). Un aménagement du poste de conduite (commandes au volant, embrayage automatique, etc.) est parfois nécessaire.
Impact sur la vie scolaire et professionnelle
En fonction du niveau de difficulté rencontré par l’enfant, des aménagements et adaptations pédagogiques pourront être mis en place en accord avec l’établissement scolaire.
Certaines phases de poussées peuvent être à l’origine d’un arrêt de travail temporaire. Lors de la reprise, un temps partiel thérapeutique provisoire (d’une durée maximale de 1 an renouvelable) peut être demandé. Les indemnités maladies sont maintenues durant la période non travaillée. En cas d’incapacité partielle de travail, le statut de travailleur handicapé peut être considéré.
Impact sur la vie sexuelle
Des troubles de la sexualité sont fréquemment rapportés aussi bien chez la femme que l’homme. Ces dysfonctionnements peuvent avoir des répercussions le couple et nécessitent une prise en charge pluridisciplinaire.
À DIRE AUX PATIENTS
A propos de la maladie
Orienter la personne malade vers une association de patients et, si besoin, encourager un soutien psychologique. Les réseaux de soins permettent de regrouper différents professionnels de santé spécialisés dans la maladie. L’association française des sclérosés en plaques (Afsep) propose une ligne d’écoute psychologique.
Renseigner le patient sur les aides et prestations sociales : allocation aux adultes handicapés (AAH), prestation de compensation du handicap (PCH), pension d’invalidité, allocation d’éducation de l’enfant handicapé (AEEH), etc. L’informer sur la possibilité de simplifier les déplacements grâce à la carte mobilité inclusion (CMI) à demander à la maison départementale des personnes handicapées (MDPH).
Le patient doit être capable d’identifier les signes d’une poussée (aggravations de symptômes existants ou apparitions de nouveaux pendant plus de 24 heures, en l’absence d’infection) afin de consulter.
Informer le patient sur le fait que l’augmentation de la température corporelle (bain chaud, fièvre, exposition au soleil, activité physique intense) peut augmenter les symptômes (phénomène d’Uhthoff). Dans ce cas, une douche fraîche peut améliorer les troubles. Une bonne hygiène de vie avec des horaires réguliers de lever et de coucher, et une alimentation équilibrée permet de limiter la fatigue. Encourager l’arrêt du tabac.
Recommander la pratique d’une activité physique régulière et adaptée pour maintenir les capacités physiques, favoriser la mobilité et pour ses bienfaits psychologiques. Le médecin peut prescrire une activité physique adaptée (APA), en complément ou non de séances de kinésithérapie. La rééducation fonctionnelle vise à améliorer les capacités motrices et permettre au patient de compenser son handicap.
Si nécessaire, conseiller le patient sur les aides techniques à la marche.
A propos du traitement de fond
Utilisation des formes injectables
Conservation : Avonex, Rebif, Plegridy, Copaxone et Kesimpta se conservent en principe au réfrigérateur (bien qu’une conservation à température soit dans certains cas possible pour certaines molécules, pour une durée propre à chacune, voir tableau page XX). Extavia et Betaféron se conservent à température ambiante.
Administration : l’auto-administration est possible après formation par un professionnel de santé. Avonex s’administre en intramusculaire. Rebif, Betaféron, Extavia, Plegridy, Copaxone et Kesimpta s’administrent en sous-cutané. Sortir les médicaments conservés au réfrigérateur 30 minutes avant l’injection pour éviter l’inconfort lié à une injection de solution froide. Varier les sites d’injection pour limiter les réactions cutanées. Après l’injection, jeter les déchets d’activités de soins à risques infectieux (Dasri) dans des collecteurs distribués gratuitement par le pharmacien.
Administration des formes orales
Les comprimés de tériflunomide (Aubagio), les gélules de fingolimod (Gilenya), les comprimés de ponésimod (Ponvory) et ceux de cladribine (Mavenclad) peuvent être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés de cladribine n’étant pas pelliculés, il est important de ne pas les mâcher et de bien se laver les mains après manipulation. Respecter un intervalle de 3 heures entre la prise de Mavenclad et celle de tout autre médicament oral (risque de modification de la biodisponibilité des autres traitements). Les gélules de diméthylfumarate (Tecfidera) et de diroximel fumarate (Vumerity) s’administrent sans les ouvrir au cours d’un repas pour prévenir la toxicité digestive.
Prévention et gestion des effets indésirables
Recommander au patient d’être à jour de ses vaccinations avant de commencer le traitement immunoactif (risque infectieux majoré et interactions avec les vaccins vivants atténués). Lui apprendre à reconnaître des signes infectieux (fièvre, maux de gorge, etc.) qui doivent faire craindre une immunodépression et imposent une consultation.
Conseiller la prise d’un antipyrétique avant l’injection d’interférons, et dans les 24 heures qui suivent pour prévenir le syndrome pseudo-grippal lié au traitement. Sur avis médical, l’injection peut être pratiquée le soir afin de limiter le ressenti des manifestations pseudo-grippales. La survenue d’une tristesse inhabituelle, d’une modification de l’humeur ou du comportement doit être signalée au médecin.
Rassurer les patients quant aux bouffées vasomotrices, aux palpitations et à la sensation d’oppression thoracique susceptibles de survenir après l’injection d’acétate de glatiramère : elles sont généralement transitoires et disparaissent sans séquelles.
La survenue de signes cliniques évocateurs d’une hépatotoxicité (teint jaune, urines foncées, selles décolorées) doit faire orienter le patient vers une consultation médicale.
S’assurer que l’hémogramme, les transaminases et la fonction rénale sont régulièrement contrôlés, ainsi que, avec fingolimod, ponésimod et tériflunomide, la pression artérielle.
Chez la femme en âge de procréer, s’assurer qu’une contraception efficace a bien été instaurée, en particulier lors d’un traitement par tériflunomide, fingolimod, ponésimod et cladribine.
L’ESSENTIEL À RETENIR
La sclérose en plaques
À PROPOS DE LA MALADIE
La sclérose en plaques (SEP) représente la deuxième cause de handicap acquis chez l’adulte jeune, après les accidents de la route.
Pathologie multifactorielle à prédominance féminine, c’est une maladie neurologique inflammatoire auto-immune caractérisée par une démyélinisation du système nerveux central et l’apparition de lésions à l’aspect de plaques.
On distingue les formes récurrentes-rémittentes, qui évoluent par poussées, et les formes progressives (primaires, c’est-à-dire évoluant progressivement d’emblée, ou secondaires, c’est-à-dire initialement récurrentes mais devenant progressives après un certain nombre d’années) qui s’aggravent régulièrement sans poussée.
Les signes cliniques sont très variés et dépendent de la localisation des plaques (troubles visuels, vertiges, troubles moteurs, paresthésies, dyssynergie vésicosphinctérienne, etc.). S’y associent fréquemment des troubles cognitifs, des douleurs, de la fatigue, de l’anxiété et de la dépression.
La pratique d’une activité physique adaptée est possible et même à encourager pour améliorer la spasticité.
Les troubles fonctionnels ont des répercussions socioprofessionnelles : il est important de renseigner le patient sur les aides et prestations compensatoires du handicap, les lignes d’écoute et de soutien psychologique mises à disposition par les associations de patients.
À PROPOS DU TRAITEMENT
Il n’existe ctuellement pas de traitement remyélinisant curatif. La prise en charge, multidisciplinaire, combine un traitement de fond, des traitements symptomatiques et, éventuellement, un traitement des poussées.
Traitement de fond
Il permet de réduire la fréquence des poussées et la progression de la maladie.
Il fait appel à des immunomodulateurs ou à des immunosuppresseurs administrés par voie orale ou injectable. Le choix de la molécule dépend de la sévérité de la maladie, de la préférence du patient pour la voie d’administration et d’un projet de grossesse (certaines molécules, notamment orales, étant fortement tératogènes).
Il nécessite une surveillance régulière (notamment NFS, transaminases, fonction rénale, pression artérielle selon les molécules).
Traitements symptomatiques
Ils visent à corriger la spasticité, les douleurs, les troubles sphinctériens ou cognitifs associés à la maladie. Ils font appel à des médicaments, des séances de kinésithérapie, d’ergothérapie, d’orthophonie, etc.
Traitement des poussées
Le traitement des poussées repose sur une corticothérapie intensive, mais il n’est pas systématique car certaines poussées régressent spontanément.
POUSSÉES
ALLOTYPE
SCORE EDSS
LEUCOENCÉPHALOPATHIE MULTIFOCALE PROGRESSIVE
SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE
DR ÉLISABETH MAILLART,
neurologue au centre de ressources et de compétences SEP de l’hôpital de la Pitié Salpêtrière (Paris).
Quelles vigilances faut-il avoir chez les patientes susceptibles de vouloir un enfant ?
Comment traiter les formes progressives ?
Avant sa future grossesse Mme V. doit se faire vacciner contre la coqueluche.
Dr Pierre S.
Service de neurologie
Hôpital du Moniteur
Marie V., née le 30/03/1991, 60 kg
Le 16 juin 2023
Arrêter Aubagio
Questran (colestyramine) : 2 sachets 3 fois par jour pendant 11 jours.
Ordonnance de médicaments, de produits ou de prestations d’exception
Personne recevant les soins
Nom et prénom : V. Marie
Date de naissance : 30/03/1991
Identification du prescripteur
Dr Pierre S.
Service de neurologie, Hôpital du Moniteur
A compléter par le prescripteur
Conditions de prise en charge
« Avec ma maladie, est-il possible d’avoir des enfants ? »
Définition
Apparition de nouveaux symptômes ou aggravation de symptômes déjà existants, persistant plus de 24 heures et disparaissant partiellement ou totalement. L’intervalle entre deux poussées doit être d’au moins un mois.
Produit protéique d’un allèle reconnu comme antigénique par un autre membre de la même espèce animale.
L’Expended Disability Status Scale est une échelle permettant d’évaluer sept fonctions neurologiques du patient atteint de SEP : fonction pyramidale, cérébelleuse, du tronc cérébral, sensitive, sphinctérienne, visuelle et cérebrale (ou mentale). Le score obtenu après évaluation des différentes fonctions peut aller de 0 à 10. Il est d’autant plus élevé que les retentissements de la maladie sont importants (à partir de 8, le patient est confiné au lit ou au fauteuil roulant).
CHIFFRES
– Age moyen du diagnostic : entre 25 et 35 ans dans 70 % des cas
– 120 000 personnes concernées en France dont 700 enfants
– 3 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année
– 1re cause de handicap d’origine non traumatique chez le sujet jeune
– 3 personnes atteintes sur 4 sont des femmes
L’ESSENTIEL
– La SEP est une maladie inflammatoire du système nerveux central caractérisée par une destruction auto-immune de la myéline. Elle évolue le plus souvent par poussées.
– Son origine est plurifactorielle, associant une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux.
– Les déficits neurologiques sont multiples et mènent progressivement à une invalidité.
TÉMOIGNAGE : Yolande, 53 ans, ancienne préparatrice en pharmacie
« J’ai souvenir de douleurs diffuses au niveau des jambes et de fatigue générale très fréquents durant toute mon enfance. A l’âge de 28 ans, j’ai soudainement eu une vision dédoublée et des fourmillements importants sur la totalité du côté gauche de mon corps, j’ai alors été hospitalisée et le diagnostic de SEP a été posé. Depuis, d’autres membres de ma famille ont à leur tour développé cette maladie. J’ai d’abord été traitée par des injections d’interférons et désormais, je prends du fingolimod en gélules. J’ai dû arrêter de travailler et de conduire. En effet, la conduite automobile est devenue trop dangereuse pour moi comme pour les autres. Je ressens souvent une fatigue inexplicable qui m’oblige à me coucher à n’importe quel moment de la journée et parfois une sensibilité accrue engendrant de fortes douleurs au moindre contact. Je suis heureusement bien entourée par ma famille et j’ai un caractère de battante, donc j’essaie d’occulter au maximum la maladie. Je “muscle” mon cerveau en apprenant les paroles de chansons et en faisant des exercices de mémorisation. »
La SEP chez l’enfant
– En France, on diagnostique 25 à 30 nouveaux cas pédiatriques par an. Chez l’enfant, l’âge médian de la première poussée est de 12 ans. Les facteurs de risque sont les mêmes que chez l’adulte (génétiques, carence en vitamine D, infection à EBV, obésité, tabagisme passif notamment). Avant 12 ans, le sexe-ratio est de 1 fille pour 1 garçon, et après 12 ans, il devient, comme chez l’adulte de 3 filles pour 1 garçon. La puberté pourrait donc jouer un rôle dans le développement de la maladie. Chez l’enfant, les poussées sont plus fréquentes que chez l’adulte, mais la récupération est plus rapide et la progression vers le handicap plus lente. Une attention particulière doit être portée au dépistage de troubles cognitifs dans ces années cruciales pour la scolarité.
– Le traitement des poussées fait appel à la méthylprednisolone (30 mg/kg/j sans dépasser 1 g par jour pendant 3 à 5 jours).
– Concernant le traitement fond, Tecfidera a une AMM à partir de 13 ans, Extavia à partir de 12 ans, Aubagio et Gilenya à partir de 10 ans. D’après certaines données, Copaxone et Betaféron seraient utilisables chez l’enfant de plus de 12 ans et Rebif à partir de 2 ans.
L’ESSENTIEL
– Le traitement de fond, qui fait appel à des immunomodulateurs ou à des immunosuppresseurs, a pour but de diminuer la fréquence des poussées et/ou l’apparition de nouvelles lésions sur l’IRM.
– Le choix de la molécule dépend de la sévérité de la maladie, de la préférence du patient pour la voie d’administration et d’un projet de grossesse (certaines molécules étant fortement tératogènes et imposant une contraception efficace).
Définition
Infection opportuniste s’observant dans un contexte de lymphopénie prolongée, due au virus de John Cunningham, pouvant entraîner un handicap sévère (trouble de la parole, déclin cognitif, cécité, etc.), et potentiellement létale.
Médiateur lipidique présent dans la lymphe et le sang, dont les récepteurs sont notamment exprimés au niveau des cellules immunitaires, endothéliales et cardiaques, et qui régule la migration des lymphocytes, l’angiogenèse et la perfusion des cardiomyocytes.
VIGILANCE !
Certaines contre-indications doivent être connues du pharmacien :
– Interférons ß : dépression sévère avec idées suicidaires.
– Diméthylfumarate et diroximel fumarate : LEMP suspectée ou confirmée.
– Tériflunomide : grossesse, femme en âge de procréer sans moyen de contraception fiable, allaitement, immunodéficience, infection active, insuffisance médullaire, patients dialysés, hypoprotéinémie sévère, insuffisance hépatique sévère.
– Ponésimod et fingolimod : immunodéficience, infections actives, cancers, insuffisance hépatique sévère, patients ayant présenté un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT), une décompensation d’insuffisance cardiaque avec hospitalisation, ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV dans les six derniers mois, patients ayant une arythmie sévère, un bloc auriculoventriculaire ou un QT allongé, grossesse, femme en âge de procréer sans moyen de contraception fiable, allaitement.
– Cladribine : immunodéficience, infection par VIH, infection chronique évolutive (tuberculose, hépatite), affection maligne, insuffisance rénale sévère ou modérée, grossesse et allaitement.
Point de vue
Dès l’instauration d’un traitement, il est important de sensibiliser les patientes : une grossesse peut s’envisager quand la maladie est stabilisée, mais certains traitements de fond sont tératogènes et imposent une contraception efficace. Un tel projet doit donc être anticipé avec le neurologue. Par ailleurs, les femmes doivent bien surveiller leur cycle car certains traitements doivent impérativement être arrêtés lors de la découverte d’une grossesse. À l’occasion des renouvellements, le pharmacien doit donc interroger régulièrement le désir de grossesse. Les traitements immunomodulateurs injectables de 1re ligne (interférons et acétate de glatiramère) peuvent être poursuivis jusqu’à la conception, voire pendant la grossesse. Du fait de sa demi-vie courte, le diméthylfumarate est utilisable jusqu’à la conception, car non tératogène chez l’animal ; il est arrêté pendant la grossesse du fait d’un manque de données. Le tériflunomide, tératogène chez l’animal, est contre-indiqué chez la femme enceinte. Il peut être prescrit à une femme, à condition qu’elle n’ait pas un projet d’enfant dans un futur proche. Si la patiente envisage finalement une grossesse, une procédure d’élimination accélérée à base de colestyramine doit être mise en place. Il convient d’en informer la patiente régulièrement au cours du traitement. Le fingolimod n’est pas utilisé chez la femme ayant un projet de grossesse à brève échéance car il augmente non seulement le risque malformatif mais aussi le risque d’effet rebond à son arrêt avec poussées sévères. Le ponésimod, qui appartient à la même classe thérapeutique, n’est également pas utilisé chez une femme avec un désir de conception. Il faut donc anticiper une future grossesse en changeant de traitement pour un anticorps monoclonal : le natalizumab, notamment, peut être utilisé jusqu’à six mois de grossesse, et une grossesse peut être autorisée deux mois après la dernière perfusion d’ocrélizumab. Par ailleurs, certains traitements symptomatiques (antiépileptiques, antidépresseurs, anticholinergiques urinaires, etc.) seront également adaptés ou leur posologie revue à la baisse en prévision de la grossesse.
La prise en charge symptomatique est très importante. Les traitements de fond sont en effet globalement peu efficaces dans ces formes et exposent à une iatrogénie importante. Il faut donc considérer la balance bénéfice/risque en fonction de l’âge de la personne et de la clinique. Ainsi, en cas d’aggravation neurologique rapide, on pourra proposer à un patient avec peu de comorbidités un traitement par ocrélizumab (remboursé uniquement dans les formes secondairement progressives avec une activité inflammatoire, mais pas primaires progressives) ou par rituximab (réservé à l’usage hospitalier, hors AMM).
Qu’en pensez-vous ?
1) Cette vaccination est compatible avec le traitement de fond de Mme V.
2) Cette vaccination est contre-indiquée avec le traitement de fond de Mme V.
Réponse : Les vaccins vivants sont contre-indiqués ou déconseillés en cas de traitements immunoactifs (risque de maladie vaccinale généralisée potentiellement létale). Mais les vaccins contre la coqueluche sont des vaccins inactivés dont l’administration n’est pas contre-indiquée chez les patients atteints de SEP, quel que soit leur traitement de fond. Il fallait choisir la première proposition.
Ordonnance 1
Continuer le contraceptif Leeloo : 1 cp chaque jour à heure régulière, 3 semaines sur 4.
Ordonnance 2
Médicament : Tecfidera (diméthylfumarate)
1 gélule 120 mg matin et soir pendant 2 semaines puis 240 mg matin et soir pendant 3 mois.
Soins en rapport avec une ALD oui non
Date : 01/07/2023
Question de patiente
La maladie en elle-même est compatible avec une grossesse, la SEP n’augmentant pas le risque de fausse couche, et n’est pas une contre-indication à la péridurale lors de l’accouchement. Une grossesse n’aggravera pas la maladie. Elle s’accompagne même d’une diminution des poussées, lesquelles, en revanche, augmentent dans les trois mois qui suivent l’accouchement. Mais il faut impérativement discuter de votre projet de grossesse avec votre neurologue, en vue de la réévaluation et de l’adaptation du traitement car certaines molécules peuvent provoquer des malformations congénitales. N’arrêtez surtout pas de vous-même votre contraceptif. Par ailleurs, soyez rassurée quant au risque de transmission de la pathologie car la SEP n’est pas une maladie héréditaire à proprement parler.
L’ESSENTIEL
– Le soutien et l’accompagnement par une association de patients peuvent faciliter l’acceptation de la maladie.
– Une activité physique régulière adaptée est essentielle pour préserver la qualité de vie et l’autonomie.
– Certains traitements de fond, oraux notamment, sont tératogènes : s’assurer de la mise en œuvre d’une contraception efficace.
EN SAVOIR PLUS
Fondation pour l’aide à la recherche sur la sclérose en plaques
Arsep.org
Le site de la fondation propose des informations sur la pathologie et notamment une brochure téléchargeable sur la maladie chez l’enfant et l’adolescent. Il présente aussi des réseaux de soins auxquels les patients et les professionnels de santé peuvent adhérer.
