La neutropénie chimio-induite

une prescription à la loupe

Une patiente sous Granocyte pour prévenir une neutropénie

Ce que vous savez de la patiente

– Mme F., 54 ans, est atteinte d’un cancer du sein. Elle est traitée par Taxotère en perfusion IV toutes les trois semaines dans le service d’oncologie d’un hôpital voisin. Elle commence dans 3 jours sa troisième cure. u Elle vient chercher les médicaments que l’oncologue lui a prescrits il y a une semaine. Lors de la précédente cure, elle a fait une neutropénie chimio-induite de grade 3 (polynucléaires neutrophiles à 700/mm3) qui a nécessité une hospitalisation. Ce taux est revenu ensuite à la normale. Par ailleurs, les ongles des pieds et des mains de la patiente étant fragilisés par le cytotoxique, elle applique un vernis au silicium qu’elle achète régulièrement à la pharmacie. Elle suit attentivement sa température à l’aide d’un thermomètre auriculaire.

Ce que le médecin lui a dit

– Le médecin a prescrit à sa patiente, pour sa prochaine cure, des injections sous-cutanées pour éviter un nouvel épisode de neutropénie. Il lui a expliqué qu’elle pouvait réaliser elle-même les injections. Il l’a prévenu que le médicament pouvait entraîner parfois des douleurs osseuses et que, si tel était le cas, elle pouvait prendre du paracétamol, jusqu’à 2 gélules à 500 mg 4 fois par jour.

Ce dont la patiente se plaint

– Madame F. vous demande conseil car elle souffre depuis la veille de douleurs buccales l’empêchant de manger normalement.

Détection des interactions

Aucune interaction n’est détectée dans cette ordonnance.

Analyse des posologies

Les posologies sont conformes aux AMM. Le RCP du docétaxel préconise une prémédication par un corticoïde oral tel que la dexaméthasone, à raison de 16 mg par jour pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel. Ce qui équivaut aux 100 mg de prednisone de l’ordonnance.

Avis pharmaceutique

Validité de l’ordonnance

Granocyte est une spécialité nécessitant une prescription initiale hospitalière trimestrielle, ce qui est bien respecté ici.

Choix du prescripteur

– L’objectif dans cette ordonnance est de prévenir et de prendre en charge certains effets indésirables du docétaxel. Cet anticancéreux peut être source de toxicité hématologique, d’alopécie, d’hypersensibilité, d’effets neurologiques, cardiaques ou de rétention hydrique.

– Le lénograstime (Granocyte) permet de diminuer la durée d’une neutropénie et donc le risque de survenue d’une neutropénie fébrile chez cette patiente qui a déjà présenté un épisode lors d’une précédente cure. Ce facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) stimule spécifiquement le développement de la lignée neutrophile. Il est administré de manière à encadrer le nadir du docétaxel (survenant en moyenne 7 jours après la chimiothérapie). La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquemment observé avec le docétaxel. Elle peut être à l’origine d’épisodes infectieux.

– La prednisone atténue le risque de rétention hydrique lié à l’anticancéreux et possède une activité antiémétisante préventive des nausées et vomissements chimio-induits (pour les traitements faiblement émétisants). Le corticoïde limite aussi le risque de réactions cutanées (rash, prurit) consécutives à la perfusion de l’anticancéreux.

-Le paracétamol permet la prise en charge des myalgies et arthralgies induites par le docétaxel et des douleurs osseuses provoquées par le lénograstime.

Mise en place du traitement

u Le lénograstime ne doit pas être administré en même temps qu’une chimiothérapie cytotoxique. La première injection du produit est effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie. Dans le cas de madame F., l’injection sera effectuée trois jours après la perfusion de docétaxel.

uLe traitement par docétaxel ne pourra être repris que si le taux de polynucléaires neutrophiles est supérieur ou égal à 1 500/mm3 .

Intervention pharmaceutique

– Devant la plainte de la patiente, le pharmacien suspecte une mucite buccale. Cette complication fréquente est favorisée par la sécheresse de la bouche consécutive à un traitement anticancéreux ou à une radiothérapie. Une mucite nécessite une prise en charge immédiate car elle peut constituer une porte d’entrée à une infection systémique. De plus, elle peut entraîner une gêne fonctionnelle importante altérant la qualité de vie du patient (dysphagie, amaigrissement).

– Après avoir fait préciser à la patiente l’aspect de la muqueuse buccale (érythème) et la gêne ressentie (douleur, difficultés d’alimentation), le pharmacien contacte le prescripteur. Ce dernier souhaite revoir sa patiente avant la prochaine perfusion de Taxotère en vue de reporter éventuellement celle-ci en fonction de la sévérité de la mucite. Il faxe une ordonnance à la pharmacie comportant un antifongique, le Triflucan (fluconazole) à la posologie de 100 mg par jour pendant deux semaines, ainsi que des bains de bouche à réaliser quatre fois par jour (mélange de 500 ml de bicarbonate de sodium à 1,4 ä et de 100 ml d’Hextril). Il précise qu’il faut conserver cette préparation au réfrigérateur.

u- Le bicarbonate permet d’alcaliniser la cavité buccale. L’hexétidine exerce une activité antiseptique. La préparation ainsi effectuée permet à la patiente d’effectuer plusieurs jours de traitement (environ 20 ml 4 fois par jour). Elle reviendra ensuite chercher le complément.

Suivi du traitement

Surveillance

– Une fois les injections de Granocyte débutées, une numération-formule sanguine régulière permet d’apprécier l’efficacité de ce traitement par G-CSF. Les injections sont réalisées tous les jours jusqu’à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles soit revenu à une valeur normale. Madame F. n’aura peut-être pas à réaliser la totalité des 6 injections prescrites.

– Le contrôle régulier de la température est un élément de surveillance important de l’éventuelle survenue d’infections.

– Le suivi de l’état nutritionnel et l’évaluation de la douleur de la patiente sont indispensables dans ce cas de mucite chimio-induite.

Effets indésirables

– Lénograstime : troubles gastro-intestinaux, douleurs osseuses et ostéoarticulaires, perturbations des enzymes hépatiques et splénomégalie sont des effets indésirables possibles. Une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée. Le fluconazole, prescrit pour traiter la mucite, peut également entraîner une atteinte hépatique.

– Docétaxel : cet anticancéreux entraînant fréquemment une altération des ongles, la patiente applique un vernis à base de silicium pour accroître la résistance de ses ongles et éviter leur chute.

Conseils au patient

Prévenir les infections

– Le risque infectieux est majeur en cas de neutropénie. La patiente doit être attentive aux signes d’appel d’une infection : frissons, pâleur, mal-être… La fièvre peut toutefois être masquée par la prise concomitante de paracétamol. La température est mesurée avec un thermomètre auriculaire en prenant soin de changer l’embout. En cas de fièvre, la patiente doit alerter son médecin : une analyse de sang est nécessaire.

– Eviter tout contact avec des personnes enrhumées ou grippées.

Concernant les injections

– Granocyte se conserve à température ambiante. Chaque conditionnement renferme un flacon de poudre de lénograstime, une seringue contenant le solvant et deux aiguilles.

– Nettoyer le bouchon du flacon de poudre à l’alcool, le maintenir vertical et percer le bouchon avec l’aiguille à cône beige (19 G). Injecter le contenu de la seringue et agiter doucement, jusqu’à dissolution complète (environ 5 secondes). Retourner le flacon et aspirer la solution. Retirer l’aiguille à cône beige et la remplacer par celle à cône marron (26 G). Eliminer les bulles d’air en tapant légèrement sur le corps de la seringue et en poussant doucement le piston, aiguille vers le haut.

– Injecter par voie sous-cutanée au niveau de l’abdomen, de la cuisse ou éventuellement du bras. Varier le site d’injection à chaque administration. Jeter le matériel dans un récipient adapté.

Concernant la mucite

– Conserver la solution en bouche 30 secondes avant de la recracher. Ne pas s’alimenter ou ne pas boire immédiatement après l’administration afin de permettre aux substances actives d’agir.

– La prévention de la sécheresse buccale permet d’éviter certaines affections (ulcérations buccales, mucites, mycoses). Le froid assure un effet antalgique et stimule de plus la salivation, d’où l’intérêt de conserver les bains de bouche au réfrigérateur. Sucer des glaçons pendant les perfusions de chimiothérapie est susceptible de réduire le risque de mucite (effet vasoconstricteur).

– Conserver une bonne hygiène buccodentaire.

– Privilégier des boissons et une alimentation froides, non acides. Eviter alcool et épices ainsi que les aliments durs susceptibles de léser la muqueuse.

Concernant les douleurs

– Le lénograstime peut entraîner des douleurs osseuses et lombaires. Rassurer la patiente en lui expliquant que ces douleurs sont transitoires. La prise de Dafalgan (jusqu’à 2 gélules par prise 4 fois par jour espacées d’au moins 4 heures) permet de les atténuer.

– Préciser à la patiente qu’elle peut aussi prendre le paracétamol pour soulager les douleurs buccales provoquées par la mucite.

Plan de prise conseillé

– Granocyte 34 : effectuer l’injection immédiatement après la reconstitution de la solution.

– Cortancyl : prendre les comprimés le matin au cours du repas.

– Dafalgan : prendre 2 gélules 4 fois par jour en cas de douleurs. Espacer les prises d’au moins 4 heures.

– Bain de bouche : à faire de préférence après les repas.

– Triflucan : la gélule peut être prise pendant ou en dehors du repas.

pathologie

La neutropénie chimio-induite en 7 questions

Une neutropénie est régulièrement rencontrée chez les patients sous traitement anticancéreux. Cet effet iatrogène, bien que transitoire, doit être pris en compte car les conséquences peuvent être sévères.

Comment est définie la neutropénie ?

– Neutropénie, agranulocytose (chute des globules blancs), thrombopénie (chute des plaquettes) et aplasie médullaire (chute de toutes les lignées sanguines) décrivent des degrés divers d’atteinte aiguë des lignées cellulaires médullaires par les traitements anticancéreux (myélosuppression).

– On parle de neutropénie lorsque le taux de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1 500/mm3.

– Selon l’OMS, une neutropénie sévère est définie par un nombre de polynucléaires neutrophiles inférieur à 500/mm3 (grade 4 de la classification) ou par un taux de polynucléaires neutrophiles compris entre 500 et 1 000/mm3 (grade 3) avec un risque de chute à moins de 500/mm3 dans les 48 heures (voir encadré page 7).

– Une neutropénie sévère est considérée comme faisant courir un risque infectieux majeur, surtout si elle s’accompagne d’un déficit immunitaire.

– On parle d’agranulocytose si la neutropénie s’accompagne d’une anémie (chute des globules rouges) et d’une thrombopénie.

Comment évolue la neutropénie ?

– Une neutropénie de courte durée est habituelle lors d’une chimiothérapie.

La notion de courte durée correspond aux neutropénies d’une durée inférieure à sept jours.

– La baisse des globules blancs survient généralement à partir du huitième jour de la chimiothérapie, avec un minimum (nadir) à deux semaines et un retour à la normale à la troisième semaine.

La survenue du nadir peut être bien plus longue pour certaines molécules : entre le 21e et le 28e jour pour la lomustine et le témozolomide, vers le 28e jour pour l’alemtuzumab, à plus de 40 jours pour l’imatinib…

– Aux doses habituellement utilisées la myélotoxicité est rapidement réversible.

– Elle peut être durable après greffe de cellules-souches hématopoïétiques ou si elle résulte d’une atteinte métastatique de la moelle osseuse.

Quelles sont les complications ?

– Le risque essentiel de la neutropénie est l’infection. Plus que l’intensité de la neutropénie, c’est sa durée qui conditionne le risque infectieux.

– Tous les agents infectieux peuvent être impliqués : bactéries, virus (herpes, Cytomégalovirus…), parasites (Pneumocystis carinii), fungi (aspergilloses…).

– L’infection bactérienne domine largement (90 % des cas documentés) et les germes en cause sont avant tout des staphylocoques ou des streptocoques, des colibacilles, des bacilles pyocyaniques. Toutefois, seulement 30 % à 40 % des cas sont documentés : le plus souvent, l’organisme infectieux demeure inconnu.

– La porte d’entrée de l’infection est variable. Elle peut être la conséquence directe de la toxicité aiguë du traitement anticancéreux (mucite buccale ou intestinale…). Elle peut aussi être favorisée par des stomies ou par des modalités techniques d’intervention thérapeutique (infection sur cathéter central ou sur sonde).

– Cette infection constitue une urgence médicale. Chez un sujet neutropénique, la diffusion septicémique des germes est rapide et un choc septique fatal peut s’observer en l’espace de quelques heures, surtout s’il s’agit d’une infection à bacille pyocyanique.

Quels sont les signes évocateurs de l’infection ?

– Les signes d’appel suivants sont en faveur d’une infection. Ils nécessitent une démarche diagnostique et thérapeutique immédiate.

– Une fièvre supérieure à 38,3 °C (température auriculaire) sur une prise, ou supérieure ou égale à 38 °C pendant une heure ou plus (certains auteurs parlent d’une fièvre supérieure à 38 °C sur une période de 12 heures).

– La survenue de frissons et/ou d’un collapsus.

– Une hypothermie brutale (température inférieure ou égale à 36 °C) suivant l’hyperthermie.

– En présence de ces signes ou de certains d’entre eux, le contrôle du grade de la neutropénie s’impose.

– Une antibiothérapie à large spectre est prescrite et administrée sans délai.

– Pouls accéléré ou filant, effondrement de la tension artérielle, difficultés respiratoires, douleurs thoraciques imposent une hospitalisation en urgence.

– Par ailleurs, la neutropénie fébrile affecte la qualité de vie des patients (séparation familiale, crainte de l’infection, peur de l’échec thérapeutique…).

– Le risque de présenter un épisode fébrile suite à une neutropénie chimio-induite est corrélé à la durée et à la sévérité de l’épisode neutropénique.

Quels sont les facteurs de risque ?

Au cours d’une chimiothérapie, le risque de survenue d’une neutropénie de grade 4 est lié à plusieurs facteurs, et notamment à la dose de chimiothérapie administrée et à des facteurs individuels liés au patient. Ces paramètres sont imparfaitement connus. Interviennent probablement l’âge du patient, son état général (une dénutrition…), l’intensité des traitements cytotoxiques antérieurs, et des facteurs liés au type tumoral : site de la tumeur, stade d’évolution, envahissement médullaire…

Quels sont les examens diagnostiques ?

– Face à un patient neutropénique fébrile, un examen clinique permet parfois de découvrir la porte d’entrée des germes et confirme d’éventuels signes de sévérité (hypotension artérielle, collapsus, cyanose de la peau, oligoanurie, hypothermie brutale…). Pouls, tension artérielle, température, diurèse sont surveillés de façon régulière.

– Le bilan biologique associe une numération-formule sanguine (NFS), qui confirme la neutropénie, un ionogramme sanguin, une créatininémie, un bilan hépatique (transaminases, phosphatases alcalines, gammaGT).

– Le bilan infectieux comprend une hémoculture périphérique et, selon le cas, sur voie veineuse centrale, un examen cytobactériologique des urines (ECBU) et une coproculture (si signes digestifs). La pratique de l’hémoculture ne doit pas retarder l’antibiothérapie.

– Une radiographie pulmonaire est réalisée systématiquement. En effet, du fait de l’absence de réponse inflammatoire, les patients neutropéniques n’expriment pas l’infection de la même façon qu’un patient ayant une numération normale. De ce fait, les signes cliniques classiques d’une infection pulmonaire (toux, expectorations, crépitements, etc.) ne sont généralement pas retrouvés chez les patients présentant une pneumopathie.

u L’isolement prophylactique du patient est conseillé mais il n’est pas indispensable, l’essentiel étant la rapidité de mise en place de l’antibiothérapie.

Comment est réalisé le suivi du patient ?

Le suivi du patient neutropénique fébrile s’effectue (selon les signes de gravité) à son domicile ou à l’hôpital. Au domicile, un contact quotidien avec le médecin traitant est nécessaire jusqu’à l’apyrexie.

u L’interrogatoire et l’examen clinique sont quotidiens. La prise de température a lieu au moins toutes les 8 heures.

u La NFS est réalisée quotidiennement pour suivre l’évolution de la neutropénie. Elle conditionne, avec le retour à la normal de la température, l’arrêt de l’antibiothérapie.

u Des hémocultures sont pratiquées aussi souvent que nécessaire en fonction de l’état clinique du patient, notamment en cas de persistance de la fièvre, de reprise de celle-ci ou pour confirmer leur négativation.

thérapeutique

Comment traiter la neutropénie du patient cancéreux ?

La neutropénie est un événement fréquent lors des traitements par chimiothérapie antinéoplasique. L’antibiothérapie préventive est indispensable en cas de neutropénie fébrile. Les facteurs de croissance hématopoïétiques et les mesures hygiénodiététiques constituent aussi les bases du traitement.La chimiothérapie agissant essentiellement sur les cellules à croissance rapide, elle n’épargne pas les cellules normales à division rapide comme les polynucléaires neutrophiles.

La neutropénie qui en découle est un des effets indésirables les plus courants de la chimiothérapie.

La prise en charge thérapeutique passe par l’utilisation d’une antibiothérapie préventive à large spectre en cas de neutropénie fébrile et l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques.

Antibiothérapie préventive

– Classiquement, en cas de neutropénie fébrile, une antibiothérapie à large spectre est mise en oeuvre sans attendre les résultats biologiques des prélèvements. Son instauration est une urgence.

A l’heure actuelle une bithérapie est proposée, généralement par voie veineuse. Elle comporte le plus souvent une céphalosporine de troisième génération ou l’association amoxicilline-acide clavulanique et une quinolone. On peut aussi avoir recours à une bithérapie associant une céphalosporine de troisième génération et un aminoside.

u L’utilisation de chimiothérapies néphrotoxiques telles que les sels de platine est une contre-indication relative à l’utilisation des aminosides.

u L’évaluation de la réponse à l’antibiothérapie se fait à la 72e heure. En cas d’aggravation clinique avant la 72e heure et/ou en cas de présence d’un germe résistant au traitement, l’antibiothérapie est adaptée au plus vite avec rajout d’un antibiotique et/ou remplacement des traitements précédents.

Facteurs de croissance hématopoïétiques

Le facteur de croissance granulocytaire, G-CSF (ou granulocyte colony-stimulating factor), est une glycoprotéine composée de 174 acides aminés. Il est libéré par les macrophages, les cellules endothéliales et les fibroblastes en réponse à diverses stimulations.

Les médicaments

– Trois facteurs de croissance hématopoïétiques obtenus par génie génétique sont actuellement commercialisés.

u Le filgrastim (Neupogen) et le pegfilgrastim (Neulasta) sont des facteurs de croissance G-CSF recombinants humains non glycosylés. Ils sont synthétisés par des cellules ovariennes de hamster chinois. Par rapport à la molécule naturelle, ils possèdent un acide aminé surnuméraire. Le pegfilgrastim est une forme conjuguée à une molécule de polyéthylène-glycol. Il en résulte une durée d’ action prolongée de la molécule du fait de la diminution de sa clairance rénale.

– Le lénograstime (Granocyte) est un facteur de croissance recombinant humain glycosylé.

– Ces médicaments miment l’action du G-CSF humain : ils agissent spécifiquement sur certaines cellules-souches de la moelle osseuse, les CFU (colony forming units), stimulant spécifiquement la croissance et le développement de la lignée neutrophile.

Indications

– Neupogen, Granocyte et Neulasta sont indiqués dans les neutropénies sévères intervenant au cours de chimiothérapies cytotoxiques afin d’en réduire la durée et les complications associées.

u Neupogen et Granocyte sont aussi indiqués dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle ainsi que dans la mobilisation des cellules-souches hématopoïétiques dans le sang périphérique.

Cette dernière indication est réalisée en cas de chimiothérapie particulièrement myélosuppressive : elle consiste à provoquer la mobilisation des cellules-souches progénitrices afin de les prélever et de les autotransfuser au patient ultérieurement.

– Enfin, Neupogen est aussi indiqué dans le traitement des neutropénies sévères congénitales et dans le traitement des neutropénies persistantes chez les patients infectés par le VIH.

Schémas thérapeutiques

– Quel que soit le G-CSF utilisé, le traitement débute au plus tôt 24 heures après la fin de la perfusion du médicament cytotoxique.

– Granocyte se présente sous la forme d’une poudre. La solution injectable doit être reconstituée avec le solvant fourni avant l’administration. La posologie de Granocyte classiquement utilisée est de une injection de 150 µg/m2/jour, dose d’efficacité équivalente à 5 µg/kg/jour pour le traitement des neutropénies chimio-induites. L’administration préconisée est la voie sous-cutanée, la voie intraveineuse en perfusion étant utilisée dans les autres indications.

Le traitement est poursuivi jusqu’à ce que le nadir attendu (moment où le taux des polynucléaires neutrophiles est le plus bas) soit dépassé et que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit revenu à un niveau stable, compatible avec l’arrêt du traitement. Au maximum, il dure 28 jours.

Granocyte 13 est utilisé chez le patient dont la surface corporelle est inférieure à 0,7 m2. Granocyte 34 est indiqué chez les sujets ayant une surface corporelle allant jusqu’à 1,8 m2. En pratique, la totalité de la solution reconstituée de Granocyte 13 convient généralement à la dose à administrer chez un enfant. La totalité de la solution reconstituée de Granocyte 34 correspond à la dose à administrer à un adulte.

– Neulasta se présente en seringue préremplie. La posologie est de une injection unique de 6 mg en sous-cutané à chaque cycle de chimiothérapie.

– Après chimiothérapie cytotoxique, Neupogen s’utilise à raison de une injection de 0,5 MU/kg/jour, soit 5 µg/kg/j en sous-cutané ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée car l’administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l’effet de Neupogen. Comme pour Granocyte, le traitement est poursuivi jusqu’à normalisation du taux des polynucléaires neutrophiles.

– A la suite de l’administration des facteurs de croissance, une augmentation transitoire des polynucléaires neutrophiles est observée un à deux jours après le début du traitement. Cependant, pour obtenir une réponse durable le traitement doit être maintenu les jours suivants.

– Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal ou l’insuffisant hépatique pour chacun de ces médicaments.

– Neulasta et Neupogen doivent être conservés au réfrigérateur, Granocyte se conserve à température ambiante.

– Les patients peuvent s’injecter eux-mêmes les médicaments par voie sous-cutanée après avoir été informés préalablement des modalités d’administration

– L’administration des G-CSF chez la femme enceinte doit tenir compte du risque potentiel pour le foetus. L’allaitement est déconseillé durant le traitement.

Modalités de prescription

Les facteurs de croissance hématopoïétiques sont des médicaments à prescription initiale hospitalière valable trois mois. Dans cet intervalle, le renouvellement peut être effectué par tout médecin.

Effets indésirables

– L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la douleur osseuse (> 10 % des cas). Elle peut être contrôlée par l’administration d’antalgiques classiques. Il est souhaitable d’effectuer une surveillance de la densité osseuse, d’autant que le traitement risque d’être renouvelé à chaque séance de chimiothérapie.

– Des douleurs et réactions au point d’injection, des céphalées sont possibles. Des perturbations biologiques des enzymes hépatiques peuvent survenir (élévation des transaminases, gammaGT et/ou des phosphatases alcalines). Le plus souvent, elles disparaissent à la fin du traitement.

– De rares cas de réactions allergiques et de troubles respiratoires ont été décrits.

– Des cas généralement asymptomatiques d’une augmentation du volume de la rate ont été rapportés (très rares cas de rupture splénique).

Stratégie thérapeutique

Des règles de bases à suivre scrupuleusement sont établies pour la conduite de ce type de traitement.

– Le traitement par G-CSF est débuté généralement 24 à 72 heures après la fin de la chimiothérapie.

Il est arrêté lorsque les polynucléaires neutrophiles passent au-dessus de 1 000 ou 1 500 par mm3, après passage du nadir.

Aucune utilisation concomitante de la chimiothérapie n’est admise.

– La durée moyenne d’utilisation des facteurs de croissance est de 3 à 7 jours voire jusqu’à 10 à 14 jours.

– En pratique, d’après les recommandations actuelles, ils sont utilisés en prophylaxie primaire dès la première cure de chimiothérapie lorsqu’il existe un risque élevé de neutropénie fébrile (on parle généralement d’un risque supérieur ou égal à 20 %).

– En prophylaxie secondaire (chez les patients ayant fait une neutropénie au cours d’un cycle précédent), ils sont utilisés lorsqu’une réduction de la dose-intensité de l’anticancéreux est préjudiciable à la survie.

– En traitement curatif, l’utilisation des G-CSF se limite aux patients ayant une neutropénie fébrile et des signes de gravité majeurs telles qu’une infection tissulaire avérée (pneumopathie…) ou un risque septique.

Mécanisme d’action des facteurs de croissance G-CSF

– Dans la moelle osseuse, les cellules-souches multipotentes ont la capacité de s’autorenouveler et de se différencier. Elles donnent naissance à des cellules précurseurs ou progéniteurs. Parmi ces précurseurs, les cellules-souches myéloïdes CFU sont à l’origine de la synthèse des différentes cellules sanguines.

– Le G-CSF stimule la différenciation des cellules précurseurs vers la lignée granulocytaire neutrophile. Il active la transformation des CFU-G en polynucléaires neutrophiles. Il augmente aussi la capacité migratrice des polynucléaires neutrophiles matures et leur activité phagocytaire.

conseils aux patients

Reconnaître les signes d’une éventuelle infection

– L’infection peut se manifester à travers différents symptômes : fièvre (température supérieure à 38,3 °C ou supérieure ou égale à 38 °C depuis au moins une heure), frissons, gorge irritée, toux, essoufflement, douleur dans la poitrine, sueurs (notamment la nuit). Il est impératif de prendre régulièrement sa température.

– Une rougeur, un écoulement ou une douleur au niveau d’un cathéter, une rougeur ou une douleur au niveau de la peau (notamment après une coupure), des aphtes, des ulcérations ou des plaques blanches dans la bouche, une douleur dentaire, des douleurs ou des brûlures urinaires, une diarrhée persistante doivent également alerter le patient.

– L’apparition d’un de ces symptômes doit conduire à contacter rapidement le médecin.

Respecter des mesures d’hygiène

– Rassurer le patient, une neutropénie de courte durée est généralement compatible avec une vie normale. Toutefois, pour prévenir tout risque d’infection, recommander au patient de prendre quelques précautions.

– Eviter les contacts avec des personnes enrhumées, grippées ou qui souffrent de maladies infectieuses (varicelle, herpès…).

– Bien se couvrir pour sortir. Eviter les transports en commun, les bains de foule, les séances de piscine.

– Etre prudent au cours de certaines activités : porter des gants de protection pour le ménage et le jardinage pour se protéger des coupures ou des brûlures. Ne pas marcher pieds nus.

-Ne pas toucher les animaux domestiques ni leurs excréments. Eviter tout contact avec l’eau stagnante (vases, humidificateurs).

– Prendre une douche ou un bain tous les jours. Se laver les mains plusieurs fois par jour, notamment avant les repas et après avoir été aux toilettes. Conseiller aux patientes d’utiliser des serviettes hygiéniques plutôt que des tampons.

– Maintenir une bonne hygiène buccale : se brosser les dents trois fois par jour à l’aide d’une brosse à dents souple, bien nettoyer matin et soir les appareils dentaires.

Conseiller de consulter un dentiste avant de débuter une chimiothérapie ou une radiothérapie afin de soigner un trouble dentaire éventuellement présent.

– Faire attention en se coupant les ongles. Ne pas tirer sur les cuticules, ni les couper.

– Utiliser un rasoir électrique propre plutôt qu’une lame de rasoir.

– Ne pas toucher ou triturer des boutons.

– De manière générale, faire de l’exercice de façon régulière et bien se reposer.

Surveiller son alimentation

– Indiquer au patient les aliments à éviter en cas de neutropénie : les crustacés, le lait cru et les fromages au lait cru, les oeufs durs, la charcuterie à la coupe, les pâtisseries à la crème du commerce, la mayonnaise, la mousse au chocolat, la consommation de légumes ou de fruits crus non épluchés. Privilégier les fruits et légumes crus qui s’épluchent et qui sont préparés au dernier moment.

– S’assurer que la nourriture (notamment les viandes et les poissons) est bien cuite. Eviter de consommer des aliments préparés depuis plus de 24 heures.

– Adopter un régime alimentaire équilibré et suffisamment riche en calories.

Prévenir et traiter la mucite

u Les troubles au niveau de la bouche sont fréquents en cas de chimiothérapie ou de radiothérapie : sensation de bouche sèche, infection fongique ou virale, altération ou modification du goût. Ils sont favorisés par la sécheresse de la bouche induite par les traitements.

La mucite est l’un des plus courants de ces troubles. Elle peut conduire à la survenue d’ulcérations ou d’aphtes.

– Le risque de survenue d’une mucite dépend de la chimiothérapie administrée, de la dose, de la durée du traitement.

Selon la gravité de la mucite, il peut être nécessaire de réduire les doses de la chimiothérapie voire de la stopper temporairement.

– En prévention, une bonne hygiène dentaire est indispensable. Il est également conseillé de se rincer la bouche fréquemment et de boire régulièrement pour maintenir une hydratation suffisante.

A titre préventif, il est souvent recommandé de sucer des glaçons pendant une ou deux heures, en débutant avant la perfusion de chimiothérapie.

– En cas de survenue d’une mucite, pour limiter l’inconfort et les douleurs, recommander au patient de prendre des repas légers et fréquents plutôt que des repas importants. Eviter les aliments pouvant provoquer des microlésions de la muqueuse, acides (tomates, vinaigre…) ou épicés. Supprimer l’alcool. Couper la nourriture en petits morceaux ou privilégier des aliments mous ou mixés. L’utilisation d’une paille permet d’éviter que les boissons n’entrent en contact avec les muqueuses lésées.

– Des bains de bouche bicarbonatés sont fréquemment prescrits.

Concernant les injections

La solution injectable Granocyte doit être reconstituée avant administration. Neulasta et Neupogen se présentent en seringue préremplie.

Penser à changer chaque jour de sites d’administration.

documentez-vous

Document

Dossier du CNHIM, « Anticancéreux : utilisation pratique », 5e édition, 2004

Ce dossier du Centre national hospitalier d’information sur le médicament s’adresse à tous les professionnels de santé désireux de faire le point sur les médicaments anticancéreux et leur utilisation pratique. Plusieurs chapitres sont abordés, depuis l’administration et la manipulation des anticancéreux jusqu’à la description des principes des traitements (classification et mécanismes d’action, polychimiothérapie, associations chimiothérapie-radiothérapie, thérapie cellulaire et thérapie génique, interactions médicamenteuses en cancérologie…). C’est dans le chapitre « Prévention et traitement des principaux effets indésirables liés au cancer et à son traitement » qu’est détaillée la prise en charge de la mucite, des infections et de la myélotoxicité. Autres effets indésirables abordés : l’alopécie, la cardiotoxicité, les nausées et vomissements, la stérilité, le traitement de la douleur et des hypercalcémies.

Site internet

http://www.sor-cancer.fr

Le site Standards Options & Recommandations est une mine d’informations pour les professionnels de santé mais aussi les patients et leurs proches. Pour les patients, différents guides sont téléchargeables sur certains cancers (de l’enfant, du sein, de la prostate, des ovaires, du poumon…), les examens (IRM, scanner…), la douleur, la fatigue, la nutrition entérale. Celui sur la chimiothérapie explique le déroulement d’un traitement, les différents effets secondaires possibles (leurs traitements et leurs préventions) et donne des conseils sur la vie au quotidien, le retour à domicile entre deux cures… A la fin du guide figurent des fiches détaillées sur, entre autres, l’utilisation du casque réfrigérant, la gestion de la fatigue ainsi que sur les essais thérapeutiques. Quant aux professionnels de santé, ils ont accès à des documents d’aide à la décision médicale.

Ce qu’il faut retenir

– La neutropénie est un effet indésirable fréquent des patients sous chimiothérapie ou radiothérapie. Une neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles inférieurs à 500 par mm3) expose à un risque infectieux majeur.

– Une neutropénie fébrile (température supérieure à 38,3 °C ou à 38 °C durant au moins 1 heure) nécessite une prise en charge rapide des patients. Le traitement comporte l’association de deux antibiotiques, habituellement une céphalosporine de troisième génération ou de l’amoxicilline/acide clavulanique et une quinolone.

– La NFS permet de suivre l’évolution de la neutropénie. Si nécessaire, un traitement par facteurs de croissance G-CSF est mis en place.

– Neupogen (filgrastim), Granocyte (lénograstime) et Neulasta (pegfilgrastim) sont des médicaments à prescription initiale hospitalière valable trois mois. L’administration, généralement par voie sous-cutanée, s’effectue 24 heures au moins après la fin de la chimiothérapie.

Neulasta s’administre à raison d’une injection sous-cutanée par cycle de chimiothérapie. Neupogen et Granocyte s’administrent quotidiennement jusqu’à normalisation du taux des polynucléaires neutrophiles.

– En prévention des complications infectieuses, des mesures d’hygiène strictes doivent être suivies par tous les patients neutropéniques.

Les médicaments prescrits

Granocyte 34 (lénograstime) injection sous-cutanée (33,6 MUI pour 1 ml)

– Cytokine G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou facteur de croissance granulocytaire.

– Indiqué entre autres dans la réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique.

– Posologie : 150 mg/m2 /jour, dose d’efficacité équivalente à 5 mg/kg/jour. Le traitement débute au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie.

Cortancyl 20 mg (prednisone)

– Glucocorticoïde, indiqué entre autres dans le traitement des nausées et des vomissements ainsi que des poussées oedémateuses et inflammatoires en cas de traitement antinéoplasique.

– Posologie usuelle : 0,35 à 1,2 mg/kg/jour. Des doses plus élevées peuvent être utilisées.

Dafalgan 500 mg (paracétamol)

– Antalgique-antipyrétique indiqué dans le traitement symptomatique des affections douloureuses et/ou des états fébriles.

– Posologie : 3 à 4 g par jour. Un intervalle d’au moins 4 heures doit être respecté entre les prises.

CONTACTER LE MÉDECIN

Informé par le pharmacien de la plainte de la patiente, le médecin faxe une ordonnance comportant du Triflucan et un bain de bouche.

LES CHIFFRES

– Une neutropénie de 3 à 4 jours engendre un épisode fébrile dans 10 à 40 % des cas.

– Une neutropénie excédant 7 à 10 jours est à l’origine d’un épisode fébrile dans quasiment tous les cas.

– La fièvre chez le patient neutropénique a une origine infectieuse dans 95 % des cas.

La toxicité hématologique induite par les traitements anticancéreux

– La destruction porte sur les cellules-souches hématopoïétiques en voie de différenciation. Elle est rapidement visible pour les polynucléaires neutrophiles dont la durée de vie est brève. Elle atteint ensuite les plaquettes (thrombopénie) et en dernier lieu les érythrocytes dont la durée de vie est longue (anémie).

-La toxicité hématologique est réversible, non cumulative et dose-dépendante, sauf pour les nitroso-urées (carmustine, lomustine, fotémustine), la mitomycine C, le busulfan et les sels de platine.

– L’association de plusieurs médicaments myélotoxiques majore la toxicité hématologique.

– La radiothérapie anticancéreuse est aussi à l’origine d’une myélotoxicité.

Exemples de protocoles connus pour être fortement neutropéniants

– CAE (cyclophosphamide, doxorubicine, étoposide) : il est indiqué dans le cancer du poumon à petites cellules.

– A/NCVBP (doxorubicine ou mitoxantrone, cyclophosphamide, vindésine, bléomycine, prednisone).

– VAPEC-B (vincristine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, prednisone).

– VNCOP-B (étoposide, cyclophosphamide, mitoxantrone, bléomycine, prednisone, vincristine).

– COPBLAM (vincristine, bléomycine, procarbazine, doxorubicine, cyclophosphamide, prednisone) indiqué dans le lymphome non hodgkinien.

Source : dossier du Centre national d’information sur le médicament, « Anticancéreux : utilisation pratique », 5e édition, 2004.

point de vue

« L’utilisation des G-CSF est très hétérogène »Pourquoi les facteurs de croissance ne sont-ils pas systématiquement prescrits à chaque protocole de chimiothérapie ?

Il n’y a pas actuellement en France de recommandations officielles sur l’utilisation des G-CSF en prévention des neutropénies chimio-induites. Celles qui existent ont été élaborées, d’une part par l’ASCO (1), d’autre part par l’EORTC (2) en 2006. L’utilisation des G-CSF est en fait très hétérogène, les prescripteurs se fiant à l’AMM. Certains oncologues les utilisent beaucoup, dès le premier traitement et de manière systématique, d’autres nettement moins, ce qui est notre cas. D’une part, ces traitements ont un coût élevé. D’autre part, peu de neutropénies se compliquent de fièvre. De plus, on ne connaît pas de façon formelle à long terme les effets secondaires liés à leur utilisation. Certaines études relatent une augmentation du risque de leucémie aiguë. En pratique, outre le cas des essais thérapeutiques utilisant un protocole intensif, on les emploie généralement chez les patients dont le cancer est potentiellement curable et qui doivent si possible recevoir leur protocole de chimiothérapie de façon optimale. Pour les patients incurables, on préfère diminuer la posologie du traitement ou espacer les cycles pour limiter cette complication. De toute façon, il faut s’adapter aux facteurs de risque connus de neutropénie fébrile (âge, type de maladie, traitement antérieur…).

Sur quelle durée sont-ils généralement utilisés ?

Tous les protocoles de chimiothérapie sont neutropéniants, de façon plus ou moins intense. Le but n’est donc pas de supprimer totalement la neutropénie mais d’en limiter la profondeur et la durée du nadir pour éviter une infection ou une neutropénie longue risquant de décaler le cycle suivant. En pratique, une durée de 5 à 6 jours suffit le plus souvent à corriger cette neutropénie. Les différents G-CSF sont considérés comme équivalents, Neulasta ayant l’avantage d’offrir aux patients un meilleur confort avec une seule injection.

(1) American Society of Clinical Oncology. (2) European Organisation for Research and Treatment of Cancer.

Contre-indications

– Pour tous : administration dans le but d’augmenter les doses de chimiothérapies cytotoxiques au-delà des schémas posologiques établis.

– Granocyte : patients souffrant de néoplasie myéloïde autre qu’une leucémie aiguë myéloïde de novo et patients âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo et/ou souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable.

– Neulasta : < 18 ans.

– Neupogen : neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) avec anomalies cytogénétiques.

Délivreriez-vous ces ordonnances ?

Ordonnance 1 : OUI. Mais contrairement à Kytril (granisétron), la dispensation de Neupogen ne nécessite pas une ordonnance d’exception. Une prescription initiale hospitalière est néanmoins nécessaire (comme pour les autres facteurs de croissance G-CSF). Elle est valable 3 mois. La durée maximale que peut couvrir la prescription hospitalière est également de 3 mois. Le renouvellement est possible par tout médecin dans cet intervalle. Ici, l’ordonnance émanant d’un service hospitalier, elle pourra être délivrée et renouvelée.

Ordonnance 2 : OUI. Granocyte (lénograstime) ne requiert pas d’adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale. La posologie de Xeloda a bien été adaptée par le médecin (une réduction de 25 % de la posologie de capécitabine est nécessaire chez cette patiente, soit 950 mg/m2 au lieu de la posologie usuelle de 1 250 mg/m2). Toutefois, aucune précision quant au début du traitement par Granocyte n’est indiquée. Dans tous les cas, un délai de 24 heures au moins doit être respecté entre la fin de la chimiothérapie et l’injection de Granocyte 34.