L’acide valproïque

Mécanisme d’action

Stimulation des transmissions gabaergiques

• Le mécanisme d’action de l’acide valproïque n’est que partiellement connu. Il renforcerait les transmissions inhibitrices gabaergiques en inhibant la Gaba (acide γ-aminobutyrique) transaminase, enzyme impliquée dans les dégradations physiologiques de Gaba dans les fentes synaptiques, d’où une augmentation des taux de Gaba cérébral.

• L’acide valproïque inhibe également les canaux sodiques voltages-dépendants des neurones glutamatergiques, bloquant ainsi l’entrée de sodium dans ces cellules. Cela a pour effet d’inhiber la libération de glutamate dans les fentes synaptiques et de diminuer l’excitabilité neuronale.

Indications

Epilepsie généralisée ou partielle

• L’acide valproïque est indiqué chez l’adulte et l’enfant dans toutes les formes d’épilepsie, généralisées ou partielles, en monothérapie ou en association à d’autres anticonvulsivants. Il est également indiqué dans la prévention des récidives de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles.

• L’augmentation des taux cérébraux de Gaba est aussi mise à profit (hors autorisation de mise sur le marché) pour traiter certaines douleurs neurogènes.

Pharmacocinétique

Inhibiteur enzymatique

• Absorption : l’absorption intestinale de l’acide valproïque est rapide et complète et sa biodisponibilité per os avoisine les 100 %.

• Distribution : il passe bien la barrière hématoencéphalique et diffuse dans le cerveau.

• Métabolisme : fortement métabolisé par le foie, essentiellement par glucuronoconjugaison, il n’est pas inducteur mais inhibiteur enzymatique, contrairement à de nombreux anticonvulsivants. Il ne diminue donc pas l’efficacité des œstroprogestatifs.

• Elimination : éliminé majoritairement par voie rénale sous forme de métabolites inactifs, sa demi-vie est de 15 à 17 heures en moyenne ; la concentration plasmatique d’équilibre est atteinte en 3 à 4 jours (5 demi-vies).

Effets indésirables

Tératogènes et neurodéveloppementaux

• L’acide valproïque multiplie le risque de malformatif au cours de la grossesse par 3 ou 4, le portant à 10 % : spina-bifida, dysmorphies faciales, fentes labiales ou palatines, malformations cardiaques, rénales et anomalies des membres. Il peut en outre induire dans 30 à 40 % des cas des troubles neurodéveloppementaux graves (autistiques, psychomoteurs, diminution des capacités verbales, etc.) chez les enfants nés de mère traitée.

• Les autres effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs (diminués par une administration préférentielle au cours des repas), une prise de poids par effet orexigène, des tremblements dose-dépendants, une baisse de la vigilance et une somnolence, des irrégularités menstruelles.

• Il peut induire une toxicité cutanée (exceptionnellement sévère à type de nécrolyse épidermique toxique), une alopécie (réversible), un lupus (rare).

• Des troubles hématologiques (thrombopénie, agranulocytose) peuvent survenir, ainsi que des atteintes hépatiques (le plus souvent lors des six premiers mois de traitement) ou pancréatiques létales faisant déconseiller la consommation d’alcool pendant le traitement.

• Une augmentation du risque de dépression et de troubles du comportement a été observée chez des patients traités par antiépileptiques.

Principales interactions

Méfloquine et millepertuis contre-indiqués

• Son association à la méfloquine ou au millepertuis est contre-indiquée (risque de convulsions).

• L’association à la lamotrigine est déconseillée (risque majoré de toxidermies sévères), de même que celle aux antibiotiques de la famille des pénems (risque de convulsions).

• L’association à de nombreux autres médicaments fait l’objet de précautions d’emploi.

Contre-indications

Hépatite et femmes sans contraception

• L’acide valproïque est contre-indiqué en cas d’hépatite aiguë ou chronique comme d’antécédent personnel ou familial d’hépatite.

• Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique de l’épilepsie. Son utilisation, en dernier recours, chez la femme en âge de procréer, impose une contraception efficace (voir encadré).

Surveillance

Bilan hépatique

Biologique : le dosage sanguin de l’acide valproïque présente un intérêt pour vérifier l’observance du traitement, mais aussi en cas de polythérapie anticonvulsivante ou de survenue d’effets indésirables. Du fait des risques hépatiques et hématologiques, la surveillance de la numération formule sanguine (NFS), de l’international normalized ratio (INR) et le dosage des transaminases sont recommandés en début de traitement.

Clinique : des signes évocateurs d’une hépatotoxicité (anorexie, asthénie, douleurs abdominales, vomissements, selles décolorées) imposent une consultation. La survenue de troubles de l’humeur doit être rapidement signalée au médecin.

Sources : « Valproate de sodium (sauf comme régulateur de l’humeur) » et « Valprotate de sodium comme régulateur de l’humeur », Collège national de pharmacologie médicale, pharmacomedicale.org ; « Gabamimétiques indirects », pharmacorama.com ; « Valproate et grossesse », dossiers thématiques, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ; Thésaurus des interactions médicamenteuses, ANSM, octobre 2020 ; meddispar.fr ; Base de données publique des médicaments.

PRESCRIPTION ET DÉLIVRANCE

L’acide valproïque, le valpromide et le divalproate de sodium sont des médicaments à prescription restreinte chez l’adolescente et la femme en âge de procréer. La prescription initiale est réservée aux neurologues, aux psychiatres et aux pédiatres. Les ordonnances initiales, valables 1 an, et de renouvellement (possible par tout médecin) doivent être présentées conjointement à chaque délivrance avec le formulaire d’accord de soins signé par la patiente et dans lequel le prescripteur atteste que la patiente bénéficie d’une contraception efficace.

Les documents d’information pour le pharmacien et ceux à remettre à la patiente peuvent être téléchargés sur le site de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Pour les hommes, il n’y a pas de restriction des modalités de prescription et de délivrance.

Valpromide et divalproate de sodium : des prodrogues de l’acide valproïque

Le valpromide ou dipropylacétamide est métabolisé dans l’organisme en acide valproïque. Le divalproate de sodium est composé d’une molécule de valproate de sodium et d’acide valproïque dans un rapport 1/1. Ces prodrogues de l’acide valproïque sont indiquées dans le traitement des épisodes maniaques des troubles bipolaires.

L’effet stimulant sur les transmissions gabaergiques inhibitrices et l’effet inhibiteur sur les transmissions excitatrices glutamatergiques de l’acide valproïque permettent en effet une action thymorégulatrice.

Ces prodrogues présentent le même profil d’effets indésirables que l’acide valproïque et partagent les mêmes contre-indications formelles au cours de la grossesse. Leur utilisation chez la femme en âge de procréer nécessite impérativement une contraception.