Revolade

Mode d’action

L’eltrombopag est un antihémorragique. Il agit comme agoniste des récepteurs à la TPO, la principale cytokine impliquée dans la régulation de la production de plaquettes. Revolade interagit avec la partie transmembranaire du récepteur et induit un signal qui augmente la synthèse plaquettaire. L’eltrombopag est un TPO-mimétique sans analogie de séquence avec la TPO endogène, ce qui limite ses effets indésirables.

Indications

Revolade est indiqué chez l’adulte splénectomisé souffrant de purpura thrombopénique immunologique chronique, réfractaire aux autres traitements, notamment les corticoïdes et les immunoglobulines. Il peut également être administré en seconde intention chez l’adulte non splénectomisé lorsque la chirurgie est contre-indiquée. Le but du traitement par eltrombopag n’est pas de normaliser le taux de plaquettes mais de le maintenir au-dessus du seuil induisant un risque hémorragique (50 000 plaquettes/l).

Posologie

Il est recommandé d’instaurer le traitement par Revolade à la dose de 50 mg par jour en une prise, excepté chez les patients originaires d’Extrême-Orient (Chine, Japon, Taïwan ou Corée), pour lesquels cette dose initiale doit être réduite de moitié.

La dose quotidienne est ensuite adaptée individuellement en fonction du taux plaquettaire du patient, sans dépasser 75 mg/jour. Les ajustements doivent être faits par paliers de 25 mg (quelle que soit l’origine ethnique du patient) et un délai de deux semaines doit être respecté entre chaque modification de dose afin d’évaluer la réponse plaquettaire de la posologie en cours.

Le traitement doit être interrompu si le taux plaquettaire cible n’est pas atteint après 4 semaines de traitement à la posologie quotidienne de 75 mg d’eltrombopag. La prise se fait par voie orale, indifféremment par rapport aux repas. Le comprimé doit être avalé avec un verre d’eau à distance de quatre heures de toute prise de calcium (produits laitiers) ou d’autres cations polyvalents (antiacides, compléments minéraux…).

Contre-indications

Outre l’hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients, Revolade n’a pas de contre-indication.

Grossesse et allaitement

Revolade n’est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.

Un risque ne peut être exclu chez l’enfant allaité par une mère traitée par eltrombopag.

Un choix doit être fait entre l’allaitement et le traitement.

Effets indésirables

L’événement indésirable le plus fréquemment observé chez les patients traités par Revolade au cours des essais cliniques a été les céphalées (plus d’un cas sur 10).

Les autres effets fréquents (entre un sur 10 et un sur 100) ont été des insomnies, des paresthésies, des troubles ophtalmologiques (cataracte, sécheresse oculaire), digestifs (nausées, troubles du transit, douleurs abdominales), dermatologiques (éruption, prurit, alopécie), musculosquelettiques (douleurs musculaires, articulaires ou osseuses), de la fatigue et des œdèmes périphériques. Des perturbations du bilan hépatique peuvent également apparaître.

Interactions médicamenteuses

L’administration de Revolade augmente les concentrations plasmatiques de certaines statines. En cas de coadministration avec l’eltrombopag, une réduction de la posologie de statine doit être envisagée et une surveillance attentive d’éventuels effets indésirables liés aux statines doit être mise en place.

A l’inverse, la coadministration de l’association lopinavir/ritonavir avec Revolade peut diminuer les concentrations d’eltrombopag. Le taux de plaquette doit donc être étroitement surveillé au moment de l’instauration ou de l’arrêt d’un traitement par lopinavir/ritonavir chez un patient traité par Revolade.

Surveillance

• Avant l’instauration du traitement, un bilan hépatique doit être réalisé ainsi qu’un frottis de sang périphérique afin d’établir le profil initial des anomalies morphologiques cellulaires.

• Pendant le traitement :

Un hémogramme complet ainsi qu’un frottis de sang périphérique sont nécessaires toutes les semaines jusqu’à obtention d’un taux de plaquette stabilisé au-dessus de 50 000/l pendant 4 semaines consécutives, puis tous les mois.

Un bilan hépatique doit être effectué toutes les deux semaines avant stabilisation du taux plaquettaire à sa valeur cible, puis tous les mois.

Une surveillance ophtalmologique régulière s’impose pour rechercher l’apparition ou l’aggravation d’une cataracte.

• A l’arrêt du traitement, le taux plaquettaire doit être surveillé de façon hebdomadaire pendant 4 semaines afin de surveiller la survenue éventuelle d’une nouvelle baisse (le traitement est suspensif et ne garantit pas l’absence de rechute après son arrêt).

FICHE TECHNIQUE

Eltrombopag 25 mg pour un comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe.

→ Boîte de 14 comprimés, 518,09 €, AMM : 374 585.8.

→ Boîte de 28 comprimés, 1 010,54 €, AMM : 374 586.4.

Eltrombopag 50 mg pour un comprimé pelliculé marron, rond et biconvexe.

→ Boîte de 14 comprimés, 1 010,54 €, AMM : 374 588.7.

→ Boîte de 28 comprimés, 1 995,43 €, AMM : 374 589.3.

GlaxoSmithKline : 01 39 17 80 00

LE PURPURA THROMBOPÉNIQUE IMMUNOLOGIQUE

→ Qu’est-ce que c’est ?

Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie hématologique dépourvue de malignité. Il se traduit par une baisse du taux de plaquettes pouvant atteindre des valeurs inférieures à 10 000/µl de sang (normale comprise entre 150 000 et 400 000/µl). Deux mécanismes physiopathologiques sont en cause : une destruction auto-immune des plaquettes, doublée d’un défaut de synthèse plaquettaire du fait notamment d’un taux de thrombopoïétine endogène anormalement bas. Le PTI est une maladie « orpheline » qui touche environ 12 000 patients en France, dont 800 nouveaux cas chaque année, indépendamment de l’âge et du sexe. Bien que d’origine inconnue, elle n’est toutefois pas génétique.

→ Quels sont les signes cliniques ?

Dans la majorité des cas, les symptômes hémorragiques apparaissent pour des taux plaquettaires inférieurs à 30 000/µl (ecchymoses, pétéchies, saignements nasaux, gingivaux ou bulles hémorragiques sur la muqueuse buccale). Des saignements plus graves peuvent avoir lieu exceptionnellement pour des thrombopénies plus sévères. Une fatigue est très souvent présente. Le diagnostic est posé par élimination, le plus souvent suite à l’apparition de symptômes, ou de façon fortuite lors d’un bilan sanguin réalisé pour une autre raison.

→ Quelle est l’évolution ?

Trois périodes sont identifiées dans l’évolution du PTI. Il est qualifié de « nouvellement diagnostiqué » dans les 3 mois qui suivent le diagnostic, puis de « persistant » entre 3 et 12 mois (une rémission spontanée est alors possible), et enfin de « chronique » au-delà de 12 mois (la probabilité de rémission ou de guérison spontanée est alors très faible ; c’est à ce stade qu’une splénectomie peut être envisagée). Le taux de mortalité peut atteindre 10 % chez les réfractaires aux traitements, y compris la splénectomie.

G.G.

DÉLIVRANCE

→ Liste I.

→ Médicament soumis à prescription hospitalière.

→ Prescription réservée aux spécialistes en hématologie et en médecine interne.

→ Surveillance particulière pendant le traitement.

→ Remb. SS à 65 %.

L’AVIS DU PHARMACOLOGUE Denis Richard, hôpital Laborit (Poitiers)

Eltrombopag : une administration aisée

La TPO humaine recombinante est d’une efficacité insuffisante et induit des anticorps neutralisants de réactivité croisée avec la TPO endogène (risque de thrombocytopénie prolongée). Les TPO-mimétiques sans homologie de séquence avec la TPO endogène tels que le romiplostim (Nplate) et l’eltrombopag (Revolade) se fixent sélectivement sur le récepteur de la TPO et respectent ceux de l’EPO, de l’inlerleukine-4, du G-CSF.

L’avis de la HAS repose sur plusieurs études, dont :

• une étude randomisée en double aveugle contre placebo sur 197 patients, montrant que 52 % des sujets sont répondeurs à 26 semaines (versus 17 % sous placebo), avec un nombre d’épisodes de saignements significativement réduit ;

• l’étude REPEAT montrant que 34 des 48 répondeurs à un premier cycle le sont à deux cycles successifs reçus ensuite ;

• l’étude EXTEND, sur 201 sujets, montrant que 79 % des patients ont atteint un nombre de plaquettes ≥ à 50 000/µl et 86 % un nombre ≥ à 30 000/µl au moins une fois.

Comme Nplate, Revolade bénéficie d’une bonne tolérance.

Des études en cours positionneront ces TPO-mimétiques par rapport aux corticoïdes, azathioprine, vincristine, danazol, ciclosporine, mycophénolate, rituximab (en dernière ligne)…, qui restent peu spécifiques et avec des index thérapeutiques médiocres

Il n’existe pas de comparaison directe entre les deux TPO-mimétiques, dont l’efficacité thérapeutique semble comparable. Quelques auteurs suggèrent que les études d’interactions liées à l’eltrombopag sont insuffisantes et que ce médicament pourrait exposer à un risque d’accidents thromboemboliques supérieur à celui du romiplostim. Mais l’administration de Revolade est plus simple que celle de Nplate.

L’AVIS DE LA HAS

→ Service médical rendu important.

→ Revolade partage l’ASMR II du romiplostim (Nplate).

→ La population cible est estimée à 1 820 patients.