L’excrétion des médicaments

Quelles sont les voies d’excrétion des médicaments ?

• Les médicaments et/ou leurs métabolites sont essentiellement éliminés par deux organes : le rein (émonctoire urinaire, le plus important) ou le foie (émonctoire biliaire et fécal).

• Quelques médicaments ont une excrétion mixte (ex. : tétracycline : rein 50 %/foie 50 % ; digoxine : rein 75 %/foie 25 % ; éthosuximide : rein 20 %/foie 80 %).

• Les autres voies d’excrétion sont de moindre importance : sueur, salive (possibilité de dosages), larmes, sécrétions sexuelles, air expiré (anesthésiques généraux, eucalyptol), phanères (cheveux, poils, ongles : intérêt toxicologique), lait.

Comment est réalisée l’excrétion urinaire ?

L’excrétion urinaire repose sur trois processus souvent conjugués : filtration, sécrétion, réabsorption.

• Filtration glomérulaire. La filtration du sang au niveau des glomérules des reins constitue le mécanisme essentiel de l’excrétion des médicaments. Elle dépend de leur poids moléculaire ( 50 kDa : passage variable), de leur fixation aux protéines plasmatiques (qui augmentent le poids) et du débit de filtration. La filtration concerne donc avant tout les molécules de faible masse, chargées électriquement (hydrosolubles), peu liées aux protéines.

• Sécrétion. Certaines molécules sont sécrétées dans l’urine par des systèmes actifs (consommant de l’énergie), saturables, pouvant donner lieu à compétition (ex. : la compétition entre des médicaments comme les AINS, les diurétiques, le méthotrexate et l’acide urique, en sa défaveur, peut entraîner une hyperuricémie). Cette sécrétion concerne notamment les bêtalactamines, les diurétiques thiazidiques, les AINS, les IEC, les agents de contraste pour urographie (d’où leur intérêt pour le diagnostic radiologique), les alcaloïdes tels que la morphine ou la quinine, des psychotropes, les antialdostérones, etc.

• Une partie des molécules filtrées subit une réabsorption tubulaire, parfois active pour les médicaments (ex : alphaméthyldopa, lithium) mais plus généralement passive (ex.: éthosuximide, fibrates). Un médicament ionique, hydrosoluble, tend à rester dans l’urine, aqueuse : une modification du pH urinaire peut donc augmenter l’excrétion de certains médicaments qui, rendus ainsi ioniques, sont moins facilement réabsorbés.

Comment est réalisée l’excrétion hépatique ?

• Les médicaments captés dans le sang par les hépatocytes sont excrétés dans la bile au terme d’un métabolisme plus ou moins complexe.

• Pour passer dans la bile, ils sont préalablement fixés à une molécule (acide glycuronique notamment) qui en augmente l’hydrosolubilité (= conjugaison).

• Libéré dans la lumière intestinale avec le flux biliaire, ces médicaments et/ou leurs métabolites sont éliminés dans les fèces.

• L’excrétion biliaire peut suppléer partiellement, pour divers médicaments, à une excrétion urinaire insuffisante (par exemple en cas d’insuffisance rénale).

Qu’est-ce que le « cycle entérohépatique » ?

• Le terme de « cycle entérohépatique » désigne le parcours en boucle de certains médicaments qui, captés par le foie, échappent néanmoins à l’excrétion fécale.

• Conjugué puis excrété par voie biliaire dans l’intestin, hydrolysé par la flore bactérienne, le médicament est réabsorbé sous forme libre au travers de la muqueuse intestinale puis passe dans le sang.Son excrétion est ainsi ralentie (digoxine, stéroïdes, diclofénac, morphine).

• Ce cycle peut être à l’origine d’un effet pharmacologique « rebond » puisque le médicament, une fois dans le sang, agit à nouveau sur ses cibles.

• Le médicament réabsorbé finit majoritairement par être éliminé dans l’urine.

Quels sont les facteurs susceptibles de perturber l’excrétion ?

L’excrétion des médicaments peut être modifiée par des paramètres physiologiques ou pathologiques, par exemple :

• Age. L’excrétion rénale et hépatique des médicaments varie aux âges extrêmes de la vie. Chez le sujet âgé notamment, il faut prendre en compte la diminution de la perfusion sanguine rénale et hépatique, la diminution de la masse et de l’activité enzymatique du foie, etc.

• Au niveau rénal. L’insuffisance rénale modifie avant tout l’excrétion des médicaments en réduisant le débit de filtration glomérulaire. Ayant notamment une origine physiologique, pathologique (HTA, diabète, syndrome néphrotique), toxique ou iatrogène (néphrotoxiques), elle peut imposer de suppléer par dialyse à l’émonctoire urinaire défaillant.

• Au niveau hépatique. L’excrétion biliaire des médicaments est modifiée par de nombreux phénomènes, dont :

– une insuffisance hépatocellulaire (d’origine infectieuse, toxique…) ;

– la capacité intrinsèque du foie à métaboliser le médicament (génétique) ;

– la fixation des médicaments aux protéines plasmatiques (seule la fraction libre des médicaments est captée puis métabolisée, et donc éliminée dans la bile).

• Au niveau cardiaque. L’insuffisance cardiaque modifie le débit sanguin hépatique et donc la clairance des médicaments excrétés par cet organe. Elle réduit également la clairance rénale en modifiant la perfusion sanguine ou en réduisant la filtration glomérulaire.

Quels paramètres caractérisent l’excrétion des médicaments ?

L’excrétion d’un médicament est quantifiée par divers paramètres dont :

• La clairance. La clairance est définie par le volume de plasma épuré du médicament par unité de temps, après passage dans un organe épurateur (ou pour l’organisme entier). Elle s’exprime en unité de volume/unité de temps.

– Clairance rénale. L’efficacité de l’émonctoire urinaire est appréciée par deux formules permettant de calculer la clairance de la créatinine (métabolite physiologique de la créatine musculaire éliminé par voie urinaire comme l’est un médicament) à partir de la créatininémie dosée au laboratoire. La formule de Cockcroft et Gault impose de connaître l’âge et le poids du patient. La formule MDRD ne nécessite de connaître que l’âge : elle est, de plus, plus précise chez le sujet âgé ou obèse.

L’excrétion rénale est normale lorsque cette clairance est comprise entre 80 et 120 ml/min.

– Clairance hépatique. Il n’existe pas de corrélation entre l’excrétion biliaire d’un composé physiologique et celle des médicaments car le métabolisme hépatique varie considérablement selon la nature des composés qui y sont détoxifiés.

• La demi-vie d’élimination (T 1/2). Temps requis pour éliminer la moitié de la dose du médicament présente dans l’organisme. Elle est allongée notamment en cas de retard à l’excrétion.

L’excrétion des médicaments en pratique

• Chez l’insuffisant rénal, la posologie d’un médicament excrété par le rein sous forme active ou sous forme de métabolites toxiques doit être réduite pour éviter une accumulation avec possibilité de surdosage ou d’intoxication.

• Les médicaments excrétés par le foie nécessitent de même une adaptation posologique chez l’insuffisant hépatique, mais il faut, de plus, prendre en compte les capacités de détoxification du foie (systèmes enzymatiques).

• Il est possible de modifier de deux façons différentes la posologie d’un médicament chez un patient insuffisant rénal ou insuffisant hépatique :

– réduire la dose en maintenant identique le rythme d’administration ;

– augmenter l’intervalle d’administration entre les doses.

• Des médicaments peuvent faire l’objet d’une contre-indication totale ou partielle, ou encore de précautions d’emploi liées à l’efficacité de l’émonctoire urinaire ou biliaire du patient (et donc, notamment, à l’âge de ce dernier).

• Un contrôle régulier des taux plasmatiques des médicaments à marge thérapeutique étroite peut s’avérer nécessaire en cas de risque d’accumulation par insuffisance de leur excrétion.

Sources : Golan D.E. et al. (2005), Principles of pharmacology, Lippincott Williams & Wilkins ; Rowland M. (2007), Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics : concepts and applications, Lippincott Williams & Wilkins.