Signifor

Indication

Signifor est indiqué dans le traitement de la maladie de Cushing chez les adultes pour qui la chirurgie n’est pas envisageable ou a échoué.

Mode d’action

Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine injectable. Comme les hormones peptidiques naturelles, le pasiréotide exerce son activité en activant les récepteurs à la somatostatine. Ces derniers sont particulièrement exprimés dans les tissus tumoraux endocrines qui sécrètent une quantité excessive d’hormones, dont l’ACTH dans la maladie de Cushing. Leur stimulation dans les cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l’ACTH, entraîne l’inhibition de cette sécrétion. (voir aussi « Les hormones antéhypophysaires », pages 62-63.)

Posologie

• La dose initiale préconisée est de 0,6 mg de pasiréotide en sous-cutanée deux fois par jour (auto-injection). Si la dose de 0,6 mg est bien tolérée, une augmentation à 0,9 mg peut être envisagée. A contrario, l’apparition d’effets indésirables peut nécessiter une réduction temporaire de la dose par paliers de 0,3 mg deux fois par jour.

• Le bénéfice est évalué après 2 mois de traitement. Chez les patients qui présentent une diminution du taux de cortisol libre urinaire, le traitement est poursuivi tant qu’il apporte un bénéfice. En l’absence de réponse après 2 mois, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Contre-indication

Signifor ne doit pas être administré en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Grossesse et allaitement

En l’absence de données, le pasiréotide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

L’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par Signifor.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques ont été : diarrhée, nausées, douleurs abdominales, lithiase biliaire, réactions au site d’injection, hyperglycémie, diabète, fatigue et augmentation de l’hémoglobine glyquée.

Interactions médicamenteuses

Le pasiréotide peut diminuer la biodisponibilité relative de la ciclosporine. Une adaptation de la dose de ciclosporine peut être nécessaire en cas d’association.

Une surveillance clinique de la fréquence cardiaque est recommandée en cas d’association du pasiréotide avec des médicaments à effet bradycardisant et la prudence est requise en cas d’association avec des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT.

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques oraux peuvent être nécessaires en cas de coadministration avec du pasiréotide.

Conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Surveillance particulière

• Le statut glycémique doit être évalué avant l’instauration du traitement par pasiréotide. L’autosurveillance de la glycémie et/ou les dosages de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les 2 à 3 premiers mois et régulièrement ensuite, si nécessaire. Une surveillance de la glycémie à jeun doit être réalisée à 4 semaines de traitement et une mesure de l’hémoglobine glyquée 3 mois après la fin du traitement.

• La fonction hépatique doit être contrôlée avant l’instauration du traitement et après 1, 2, 4, 8 et 12 semaines, puis quand cela est cliniquement indiqué.

• L’intervalle QT et un ECG doivent être mesurés avant l’instauration de Signifor, puis à 1 semaine de traitement puis si nécessaire.

• L’hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant le début du traitement et surveillées régulièrement pendant le traitement.

• Il est nécessaire de surveiller et d’informer les patients sur les signes et symptômes associés à l’hypocortisolisme (faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie…).

• Une échographie de la vésicule biliaire est recommandée avant l’instauration du traitement puis tous les 6 à 12 mois.

• Quand cela est cliniquement indiqué, la fonction hypophysaire doit être surveillée avant l’instauration du traitement et régulièrement pendant le traitement.

FICHE TECHNIQUE

Solution injectable en ampoules de 1 ml.

→ Pasiréotide 0,3 mg, boîte de 60 ampoules, 3 382,06 €, AMM : 34009 222351 4 1.

→ Pasiréotide 0,6 mg :

– Boîte de 6 ampoules, 405,04 €, AMM : 34009 222 352 0 2,

– Boîte de 60 ampoules, 3 753,27€, AMM : 34009 222 356 6 0.

→ Pasiréotide 0,9 mg, boîte de 60 ampoules, 4 124,49 €, AMM : 34009 222 360 3 2.

Novartis 01 55 47 60 00

LA MALADIE DE CUSHING

→ Qu’est-ce que c’est ?

Le syndrome de Cushing se caractérise par l’apparition de symptômes liés à un excès durable en hormones à action glucocorticoïde. On parle de syndrome de Cushing exogène ou iatrogène lorsque cet excès d’hormones est lié à une prise de corticoïdes de synthèse. On parle en revanche de syndrome de Cushing endogène, lorsque l’hormone en excès est le cortisol. La sécrétion du cortisol par les glandes surrénales est sous le contrôle de l’ACTH, elle-même sécrétée par l’hypophyse. Le syndrome de Cushing endogène peut être ACTH-dépendant (85 % des cas), c’est-à-dire causé par une hypersécrétion d’ACTH et donc de cortisol, ou encore ACTH-indépendant. Dans ce cas, la sécrétion surrénalienne de cortisol est autonome et entraîne la suppression de la sécrétion d’ACTH. La maladie de Cushing, provoquée par l’apparition d’un adénome au niveau de l’hypophyse, entraînant une hypersécrétion d’ACTH est la principale cause du syndrome de Cushing.

→ Qui touche-t-elle ?

La prévalence de la maladie de Cushing serait d’environ 4 personnes atteintes pour 100 000 habitants. C’est une maladie qui touche principalement les femmes, la prédominance féminine n’étant pas valable pour les autres causes de syndrome de Cushing.

→ Quels sont les symptômes ?

Quelle qu’en soit la cause (maladie de Cushing ou autre), le syndrome de Cushing se manifeste par un certain nombre de signes dont les plus caractéristiques sont l’obésité facio-tronculaire (prise de poids localisée essentiellement au niveau du visage et du tronc), des signes d’hypercatabolisme musculaire, osseux et cutané ou encore, chez l’enfant, un retard de croissance associé à une prise de poids. D’autres symptômes sont plus ou moins présents : HTA, fatigue, troubles du SNC, troubles hormonaux…

Delphine Guilloux

L’AVIS DE LA HAS

→ Service médical rendu important.

→ Amélioration mineure du service médical rendu (ASMR IV).

→ Population cible estimée entre 370 et 920 patients par an.

DÉLIVRANCE

→ Liste I.

→ Remb. SS à 100 %.

→ Prescription réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou médecine interne.

→ Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

L’AVIS DU PHARMACOLOGUE Denis Richard, hôpital Laborit (Poitiers)

Pasiréotide : progrès faible pour de rares patients

• Le pasiréotide (Signifor) est le premier médicament bénéficiant en France d’une AMM dans le traitement de la maladie de Cushing, lorsque la chirurgie a échoué ou ne peut être envisagée (le kétoconazole reste prescrit en ATU nominative).

• L’étude pivot B2305 de phase III, randomisée, en double-aveugle, a évalué sur 12 mois l’efficacité de deux doses du médicament (0,6 et 0,9 mg x 2/j, voie SC) sur 162 patients. Puisqu’il était impossible de recourir à un comparateur actif, ou, pour raison éthique, à un bras placebo, l’étude a comparé deux schémas posologiques de ce même médicament.

Seuls 48 % des patients ont mené l’étude à son terme, les nombreux arrêts de traitement ont été principalement liés à la survenue d’événements indésirables (troubles du métabolisme glucidique, anomalies hépatiques). A 6 mois, 14,6 % d’entre eux ont été répondeurs dans le bras 0,6 mg et 26,3 % dans le bras 0,9 mg : seul ce bras a satisfait au critère d’efficacité principal (normalisation du taux moyen de cortisol libre urinaire, sans augmentation de dose avant 6 mois). A 6 mois toujours, la proportion de patients contrôlés était de 15,9 % dans le bras 0,6 mg et de 28,8 % dans l’autre bras. 90 % des patients non contrôlés au cours des 2 premiers mois de traitement le sont restés à 6 et 12 mois.

• Une étude observationnelle sera initiée en 2014 pour préciser l’efficacité et la tolérance à long terme du traitement. Le plan de gestion des risques (PGR) prévoit d’ores et déjà de surveiller les risques importants identifiés (hypocortisolisme, hyperglycémie, bradycardie, allongement du QT, lithiase biliaire…) ou potentiels (troubles thyroïdiens, pancréatite, diminution des hormones GH/IGF-1…). A l’heure qu’il est, on ignore l’impact du pasiréotide sur la morbi-mortalité des patients traités et sur leur qualité de vie.