Xalkori

Indications

Xalkori est indiqué dans le traitement des adultes ayant déjà reçu au moins un traitement pour un cancer du poumon non à petites cellules avancé et porteur de la mutation ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Mode d’action

Le crizotinib est un inhibiteur sélectif du récepteur à activité tyrosine-kinase ALK et de ses variants oncogéniques. La molécule inhibe de façon puissante et sélective la croissance des lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK. Elle induit leur apoptose. L’efficacité antitumorale du crizotinib est dose-dépendante et est liée à l’inhibition de la phosphorylation des protéines de fusion ALK dans des tumeurs.

Posologie

Xalkori s’administre à raison de 250 mg deux fois par jour, en continu, jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une trop grande toxicité. En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être rattrapée dans la limite des 6 heures qui précèdent l’heure habituelle de la prise suivante. Au-delà, la dose oubliée doit être sautée.

En fonction de la tolérance individuelle, une diminution de dose peut être envisagée à 200 mg deux fois par jour. Si cette posologie est toujours mal tolérée par le patient, la dose doit alors être réduite à 250 mg par jour en prise unique.

Contre-indications

Insuffisance hépatique sévère.

Grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par Xalkori et pendant au moins 90 jours après son arrêt. La spécialité ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la mère ne le justifie. Les femmes enceintes ou tombant enceinte au cours du traitement par crizotinib, ou les hommes traités partenaires d’une femme enceinte, doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus. L’allaitement est également proscrit au cours du traitement.

Par ailleurs, les fécondités masculine et féminine pourraient être affectées par le traitement. Avant l’instauration, il est recommandé, quel que soit le sexe du patient traité, de s’informer quant à la préservation de la fertilité.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Xalkori sont des neutropénies, une diminution de l’appétit, des neuropathies, des dysgueusies, des troubles digestifs (vomissements, nausées, diarrhées, constipation), de la fatigue, des œdèmes et une augmentation des ALAT. De façon très fréquente, peuvent aussi apparaître des étourdissements et des troubles de la vision pouvant gêner la conduite ou l’utilisation de machines requérant l’attention.

Interactions médicamenteuses

L’administration concomitante de crizotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (inhibiteurs de protéase, antifongiques azolés, macrolides) doit être évitée, tout comme celle avec le pamplemousse ou son jus (diminution des concentrations plasmatiques de crizotinib).

Il convient également d’éviter d’associer Xalkori à de puissants inducteurs CYP3A (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis…) et aux substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite (cisapride, ciclosporine, dérivés de l’ergot de seigle, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus…).

Surveillance particulière

Un bilan hépatique doit être réalisé deux fois par mois au cours des deux premiers mois de traitement puis une fois par mois si nécessaire. Les symptômes d’une éventuelle pneumonie interstitielle doivent être surveillés chez les patients sous Xalkori, en particulier au cours des 2 premiers mois de traitement. Les patients à risque d’allongement de l’intervalle QT (antécédents, prédisposition ou médicaments pouvant l’allonger) doivent périodiquement faire réaliser un électrocardiogramme et un dosage électrolytique.

FICHE TECHNIQUE

Boîte de 60 gélules, 5777,10 €.

→ Crizotinib 200 mg pour une gélule blanc et rose, AMM : 34009 267625 6 8.

→ Crizotinib 250 mg pour une gélule rose, AMM : 34009 267627 9 7.

Pfizer 01 58 07 30 00

LE CANCER DU POUMON

Qu’est-ce que le cancer du poumon ?

Le cancer primitif du poumon, cancer bronchique ou cancer bronchopulmonaire, débute le plus souvent au niveau des cellules des bronches. Selon la nature des cellules atteintes (aspect au microscope et origine cellulaire, sensibilité aux traitements…), on distingue les cancers « à petites cellules » et les cancers « non à petites cellules ». Les cancers « non à petites cellules » sont les plus fréquents (environ 80 % des cancers du poumon) et sont eux-mêmes divisés en 3 sous-groupes : le carcinome épidermoïde (40 %), l’adénocarcinome bronchique (40 %) et le carcinome à grandes cellules (20 %). Les cancers « à petites cellules » représentent environ 20 % des cancers bronchiques et sont dits « agressifs » (risque important de métastases).

Le cancer du poumon en chiffres

Le cancer du poumon représente la première cause de décès par cancer en France et dans le monde. Son pronostic est mauvais puisque la survie à 5 ans n’est que d’environ 15 % : ceci s’explique en partie par le diagnostic souvent tardif. Le cancer du poumon est généralement diagnostiqué autour de 65 ans et est plus fréquent chez l’homme que chez la femme, même s’il est en forte augmentation chez la femme du fait du tabagisme. Si l’exposition au tabac représente le principal facteur de risque (elle est en cause dans environ 85 % des cancers bronchiques), d’autres substances sont incriminées, notamment le radon, l’amiante, les goudrons…

La mutation ALK

La « mutation ALK » est présente chez 3 à 5 % des patients atteints de cancer du poumon « non à petites cellules », ALK étant un récepteur à tyrosine-kinase. La mutation ALK, qui favorise la prolifération tumorale, est surtout retrouvée chez des patients jeunes, non fumeurs ou fumant peu (moins de 10 paquets-année) ayant un adénocarcinome.

Delphine Guilloux

L’AVIS DE LA HAS

→ Service médical rendu important.

→ Amélioration modérée du service médical rendu (ASMR III) par rapport au docétaxel ou au pemetrexed.

→ Population cible estimée à environ 630 patients par an.

DÉLIVRANCE

→ Liste I.

→ Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

→ Remb. SS à 100 %.

→ Surveillance particulière pendant le traitement.

L’AVIS DU PHARMACOLOGUE Denis Richard, hôpital Laborit (Poitiers)

Crizotinib : viser la mutation ALK

L’AMM conditionnelle du crizotinib a été obtenue au vu de deux études non comparatives :

• L’étude 1001, de phase I/II, ayant inclus 121 sujets, était conçue comme une étude d’escalade de dose chez des patients présentant une tumeur ALK +, quel qu’en soit le type. Des résultats favorables ayant été observés sur le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), il a été recruté davantage de patients souffrant de ce type de tumeur. S’agissant de ces 121 patients initiaux, l’étude a livré un pourcentage de réponse objective de 60,3 % et une médiane de survie sans progression de 9,2 mois.

• Le pourcentage de réponse objective de l’étude 1005, de phase II, ayant inclus 255 patients, a été de 53,3 %, avec une médiane de survie sans progression de 8,5 mois et une durée médiane de traitement de 42,9 semaines.

L’AMM du médicament a été octroyée au vu d’une étude comparative versus chimiothérapie par docétaxel ou pemetrexed, randomisée et ouverte, ayant inclus 347 patients à un stade avancé de CPNPC ALK + et en échec à une ligne de traitement par chimiothérapie. Le crizotinib s’est révélé supérieur au comparateur avec une médiane de survie sans progression de 7,7 mois versus 3 mois, un pourcentage de réponse objective de 65,3 % versus 19,5 % et une amélioration de la qualité de vie (fatigue, dyspnée, insomnie…). La survie globale n’a pas différé entre les deux bras : 28 % versus 27 %.

L’iatrogénie observée dans le bras crizotinib a porté avant tout sur une élévation des transaminases, des embolies pulmonaires et une neutropénie, justifiant la surveillance imposée pendant le traitement.

Administrée par voie orale, cette chimiothérapie a un effet positif sur l’organisation du système de soins : hospitalisations évitées, prise en charge en consultation et non en hôpital de jour.