Ces médicaments qui font peur

Vous êtes sûr que je ne vais pas en mourir ? » « Avec ce qu’on lit dans les journaux… Tous ces médicaments qui tuent ou qui donnent des maladies ! » Vos clients s’inquiètent. Il faut dire que l’actualité de ces derniers mois leur a donné matière à réflexion : retrait précipité de la cérivastatine suite à l’annonce d’une cinquantaine de morts aux Etats-Unis, annonce de convulsions sous Zyban, d’accidents cardiaques après la prise de Viagra, controverse sur les effets indésirables des anti-cox-2, procès retentissants suite à l’administration du vaccin contre l’hépatite B… La presse grand public se fait de plus en plus l’écho des effets secondaires des médicaments, intérêt accru pour la santé oblige. L’influence des effets indésirables des spécialités sur les cotations en Bourse n’y est pas étrangère non plus : même les journaux économiques se penchent sur la pharmacovigilance !

Dans son numéro bilan de janvier 2002, Prescrire a tout de même dénombré 14 retraits de médicaments en 2001 pour des raisons de pharmacovigilance. Un nombre en augmentation ces dernières années. Pourtant le Dr Jacques Caron, président de la Commission nationale de pharmacovigilance et directeur du centre de pharmacovigilance de Lille, note pour sa part une stabilité des retraits. Les problèmes de pharmacovigilance sont à l’origine de moins de 2 % d’entre eux. La plupart sont dus à des stratégies industrielles (médicament obsolète, plus rentable, regroupements de laboratoires…). En 2000, les centres régionaux de pharmacovigilance ont recueilli 17 063 effets indésirables dont 7 853 qualifiés de graves. Une trentaine de lettres d’information a été adressée l’an dernier aux professionnels de santé concernant des mesures de pharmacovigilance. « La pharmacovigilance est de plus en plus performante, avance Hélène Peyrière, attachée au Centre régional de pharmacovigilance de Montpellier, elle laisse passer moins de choses, mais la médiatisation des retraits s’accroît. »

Selon Haleh Bagheri, praticien hospitalier au centre régional de Toulouse, les nouveaux médicaments sont particulièrement observés, surtout s’ils sont très médiatisés, car une consommation importante au début de la commercialisation peut révéler leurs effets indésirables, d’autant plus qu’ils sont souvent utilisés en dehors des conditions évaluées. La pharmacovigilance doit toujours être accrue dans les six premiers mois de commercialisation.

« Tout nouveau médicament nécessite une pharmacovigilance attentive, rappelle Jacques Caron, en particulier s’il s’agit de produits innovants, ouvrant le champ d’une nouvelle classe pharmacologique comme les anti-cox-2 en ville ou les anti-TNF-alpha à l’hôpital, ou encore s’il s’agit de produits dont les propriétés pharmacologiques attirent l’attention et incitent à une surveillance particulière comme le bupropion. » De plus, dès qu’une augmentation de notifications concernant un médicament est constatée l’attention des centres régionaux de pharmacovigilance est éveillée. Ainsi, un an après sa commercialisation, la lévofloxacine (Tavanic) a fait l’objet d’une mise en garde sur le risque de survenue de problèmes tendineux accru par l’association à une corticothérapie et chez les sujets de plus de 65 ans.

Ces effets doivent-ils vraiment faire peur ? Ne sont-ils pas inhérents à l’efficacité des médicaments ? « Bien que les études cliniques précédant l’AMM soient bien conduites, elles sont effectuées sur une population de patients relativement ciblés et peu nombreux. Dans ces conditions, le profil de sécurité d’un médicament peut parfois radicalement se modifier dans le cadre de la prescription », explique Jacques Caron. Les effets indésirables font donc partie des aléas de la vie du médicament. Et il faut continuer la surveillance tout au long de sa commercialisation.

La prise de décision d’un retrait tient compte non seulement des effets indésirables et de leur gravité, mais aussi de l’intérêt du principe actif dans la classe thérapeutique, de la sévérité de la pathologie, de l’existence ou non d’alternatives et du nombre de personnes traitées. « Par exemple, certains antihistaminiques H1 ayant pu exceptionnellement entraîner des effets indésirables cardiaques graves étaient indiqués dans des pathologies bénignes comme la rhinite, alors que la classe pharmacologique bénéficiait d’alternatives dénuées de cet effet. Il existe alors un décalage entre l’indication et le risque. Un même risque pour un médicament efficace contre le sida sera jugé acceptable », détaille Jacques Caron. Autre exemple d’actualité : toutes les spécialités contenant des sels de fluor viennent d’être retirées le 15 janvier. Selon l’Afssaps, « le rapport efficacité/sécurité s’est révélé défavorable notamment par rapport aux traitements alternatifs existants ». Mais pour ces médicaments « discrets et anciens », les médias ne se mobiliseront probablement pas !

« On n’admet pas un risque supérieur à efficacité égale »

Le retrait de certains médicaments ou la restriction d’utilisation découle parfois aussi directement d’un mésusage, d’un détournement ou d’une utilisation hors AMM, comme dans les cas du Rohypnol ou du Survector.

La moitié des pharmaciens interrogés par le Club OCP pense également que le non-respect de l’AMM par les prescripteurs est en cause dans les problèmes de pharmacovigilance (voir ci-dessus). Mais la grande majorité (61 %) incrimine la pression commerciale des laboratoires.

Des cas sont restés célèbres comme les anorexigènes dont les obèses sont les plus rares consommateurs. « La plupart de ces principes actifs très médiatisés ne sont intéressants financièrement pour l’industrie que si leur cible est élargie bien au-delà des indications. C’est le cas également du Viagra », dénonce le Dr Marc Girard, expert judiciaire et consultant en pharmacovigilance. Mais Bruno Toussaint, généraliste et directeur de la rédaction de Prescrire, nuance : « En général, si des dérapages sont constatés suite au mésusage d’un médicament, des mises en garde sont divulguées dans un premier temps. C’est le cas du cisapride. Pour la cérivastatine c’est différent : l’AMM a été accordée alors que son efficacité n’a pas été prouvée supérieure ni même égale à celle des statines existantes, et il a été fait le pari que ses effets indésirables ne seraient pas plus importants. C’est là que ça a coincé, car leur nature sur le muscle était bien la même mais la fréquence et la gravité étaient augmentées. Le laboratoire a pesé de tout son poids et de toute sa force de vente pour élargir la cible… et le marché, et en quelques semestres on a vu ce que cela donnait ! Pour le Zyban c’est pareil, le jeu n’en vaut pas la chandelle car il est peu efficace et ses effets indésirables sont importants. De plus il existe déjà des substituts nicotiniques beaucoup moins toxiques. »

« Pourtant les prescriptions hors AMM ne constituent pas toujours une mauvaise utilisation car les médecins ont accès à des publications de recherches sur l’utilisation des médicaments, mais les lourdeurs administratives font que la modification d’AMM arrive dans un délai plus tardif », explique Haleh Bagheri.

De même les mesures de pharmacovigilance sont parfois prises avec une lenteur démesurée. Prescrire le dénonçait dans son numéro d’avril 2001 en se basant sur l’exemple de l’Atrium, exposant à des risques d’hépatites – constatées en 1997 -, ce qui a entraîné une restriction de ses indications dans le sevrage alcoolique, mais la suspension d’AMM n’a été effective que début 2001. Exemple similaire, le neuroleptique Droleptan (dropéridol), auteur de troubles du rythme cardiaque graves, après avoir subi diverses mesures a été retiré en 2001. La commercialisation de l’amineptine (Survector) n’a été arrêtée qu’en 1999 après plusieurs années d’observation de cas de pharmacodépendance… Seule la cérivastatine a connu un retrait rapide… mais considéré comme précipité !

« S’il existe un problème brutal et aigu avec un médicament, le retrait doit tout de même être immédiat, explique Hélène Peyrière. En revanche, si l’effet est moins grave, une enquête est réalisée conduisant éventuellement à des mises en garde envoyées aux professionnels de santé. Si le problème n’est pas résolu ou si la réévaluation du rapport bénéfice/risque est insuffisant ou défavorable, une restriction d’indication ou un retrait est alors envisagé. Cela a été le cas l’an dernier de tous les produits contenant du phénobarbital (en dehors des spécialités contre l’épilepsie) en raison d’éruptions bulleuses graves. » De plus, « on n’admet pas un risque supérieur à efficacité égale », souligne Haleh Bagheri.

Mais peser le pour et le contre est difficile. Il faut s’appuyer sur de nombreux paramètres. Les laboratoires mettent des coups de projecteur sur les avantages de leurs produits et les publications ne font pas toujours des analyses complètes. Avec l’arrivée des anti-cox-2 les effets digestifs des autres AINS ont été montrés du doigt mais les études sont désormais moins tranchées. « Certaines conclusions restent floues, souligne Bruno Toussaint. Leur action antalgique est équivalente à celle des AINS, mais sur les effets indésirables digestifs bénins et au niveau cardiovasculaire les conclusions ne sont pas très claires. » Ce qui pose le problème de la diffusion de l’information.

En cause : une certaine diffusion de l’information

« Souvent les messages sont véhiculés par des leaders d’opinion liés étroitement à l’industrie, dénonce Marc Girard. Concernant les hypocholestérolémiants par exemple, il existe un débat mondial sur leur utilité dont on n’entend peu parler en France car tous les services de lipidologie sont sponsorisés par les laboratoires. » Pourtant ils sont parmi les médicaments les plus vendus. « En prévention secondaire ils ont leur utilité mais en prévention primaire ils n’ont jamais montré une efficacité supérieure à un régime convenablement conduit et on en revient au mésusage. De la même façon, pour le THS, l’industrie développe un argumentaire pour expliquer qu’il est bon pour toutes les femmes ; bien sûr elle souhaite une cible la plus large possible, d’où l’intérêt des « indications en prévention », mais il faut réfléchir et ne pas entraîner les gens dans des traitements dont ils n’ont pas besoin. »

Cette stratégie de lobbying des laboratoires décrite par Marc Girard est détaillée par Florence Amalou dans son Livre noir de la pub paru aux éditions Stock. Une stratégie qui selon elle se déroule en deux temps. Mettre en lumière les symptômes de la maladie afin d’« éduquer » le consommateur et que celui-ci fasse pression sur le médecin pour obtenir le médicament qui nécessite une prescription. « Nous remarquons aujourd’hui une dérive liée à une certaine pression médiatique, car au lieu que le corps médical sélectionne le traitement le mieux adapté à chaque patient, c’est le contraire : les patients réclament un produit précis au médecin. Au risque d’un élargissement de cible trop rapide », ajoute Frédéric Bassi, responsable des affaires pharmaceutiques chez Bayer. La médiatisation, amplifiée par le marketing des laboratoires, crée la demande, comme pour le Prozac, le Viagra, le Propecia, le Zyban…, avec le risque de multiplier les situations d’apparition des effets secondaires.

D’ailleurs l’opinion publique se sensibilise de plus en plus aux effets indésirables des médicaments, allant jusqu’à s’associer afin d’attaquer les fabricants. « Tout se passe comme si les Français découvraient tardivement qu’un médicament peut parfois être dangereux ! », s’étonne Jacques Caron. « C’est toute l’ambivalence de notre société civile qui veut les bénéfices sans les risques », renchérit Frédéric Bassi.

Les professionnels de santé ont du mal à se défendre contre la promotion et les arguments des laboratoires qui sont une de leurs principales sources d’information. Et l’Afssaps, seule autorité sanitaire à pouvoir marquer les limites, a du mal à contrôler le discours des fabricants. « Il est important que les professionnels de santé aient une autonomie de pensée par rapport aux producteurs de biens de santé, préconise Marc Girard. Il faut généraliser le concept de l’evidence based medicine [lire ci-contre] qui fournit le cadre conceptuel pour inventorier les sources d’information pertinentes et en hiérarchiser la validité. »

« Mais il est compliqué d’avoir des données documentées en France », constate Bruno Toussaint. Car les enquêtes officielles restent confidentielles, et même lors de la publication de mises en garde par l’Afssaps les éléments précis de pharmacovigilance ne sont pas détaillés. Difficile dans ces conditions de faire la part des choses dans le trop-plein d’informations divulguées.

Face à la surmédiatisation de certains lancements de médicaments comme Celebrex, Vioxx, Viagra, Zyban…, le message est souvent déformé ou entendu de façon tronquée. « C’est aux médecins et aux pharmaciens de remettre les pendules à l’heure, argumente Bruno Toussaint. Il ne faut pas sous-estimer le poids de la parole du professionnel de santé pour le patient, mais il doit s’appuyer sur des informations étayées. C’est toute la force du face/face par rapport à l’écrit. L’industrie utilise cette technique avec la visite médicale en soutien des publicités dans la presse professionnelle. Face aux campagnes de masse orchestrées il faut se défendre sur un autre terrain : les professionnels de santé, pharmaciens aussi bien que médecins, ont le bénéfice de la proximité. »

Les patients ont du mal à intégrer le risque inhérent à la prise d’un médicament censé les soigner, même s’ils comprennent implicitement la notion de balance bénéfice/risque. En effet la toxicité d’une thérapeutique anticancéreuse est acceptée car il n’existe pas d’alternative et la pathologie est mortelle. En revanche les médicaments préventifs doivent être sans danger car leur bénéfice reste hypothétique.

Participez à la pharmacovigilance pour gagner en crédibilité

« On assiste à une prise de conscience des effets indésirables de la part des patients, observe Bruno Toussaint. Et il est indispensable de leur expliquer la balance avantages/inconvénients d’un traitement. C’est un peu long la première fois mais c’est indispensable. Le patient décide alors en connaissance de cause si sa pathologie mérite le risque d’effets indésirables. Cela conduit souvent à une simplification des ordonnances par élimination des thérapeutiques qui ne sont pas indispensables. Il faut une réévaluation régulière du traitement avec le patient en fonction de l’observance, des effets secondaires qu’il ressent… » « Il est nécessaire de discuter des risques au cas par cas », insiste Jacques Caron. « Il faudrait responsabiliser les patients. Par exemple, combien lisent la notice ? Pourtant y sont indiqués les principaux effets secondaires nécessitant de revoir son médecin ou de consulter son pharmacien », suggère Frédéric Bassi. Aux laboratoires aussi d’améliorer la clarté et la simplicité des notices en collaboration avec les patients, en plus des autorités de santé.

« A l’officine, il faut encourager la surveillance des effets indésirables, quitte à placer un pense-bête dans les rayons pour avoir à l’esprit de mettre en garde le patient par rapport aux effets indésirables et prévisibles ou inattendus, ce qui pourra être l’occasion d’une notification et donc d’un dialogue supplémentaire », propose Bruno Toussaint. Cette démarche pourra aussi constituer un signal pour déclencher une enquête officielle de pharmacovigilance.

Pour Lynn Moati, chargée de pharmacovigilance chez AstraZeneca, « la pharmacovigilance est un bon créneau à prendre pour le pharmacien qui y gagnera en crédibilité et pourra développer son rôle d’éducateur et de conseiller de la santé ».

S’appuyer sur les preuves pour décider

L’evidence-based medicine (médecine fondée sur les preuves ou les niveaux de preuves, en français) se définit comme « l’utilisation consciencieuse, explicite et judicieuse des meilleures preuves actuelles pour justifier la prise de décision dans le traitement de chaque patient ». Cette démarche, prônée par le Dr Marc Girard, comporte quatre étapes :

1- formuler clairement le problème clinique à résoudre ;

2- chercher dans la littérature les articles pertinents et validés en visant l’exhaustivité ;

3- évaluer de façon critique la validité et l’application des données obtenues ;

4- en déduire par un raisonnement transparent une conduite utile en pratique.

5- Pour en savoir plus sur l’evidence-based medicine et apprendre à avoir une lecture critique des études et publications scientifiques, plongez-vous dans Savoir lire un article médical pour décider, du Dr Trisha Greenhalgh, paru aux éditions RanD.

Questions à… Gisèle Mor *

Bâtonnier de l’ordre des avocats, diplômée de victimologie, spécialisée en droit des personnes, avocate dans le cadre de l’affaire du vaccin contre l’hépatite B.

La loi de mai 98 sur la responsabilité du fait de produits défectueux prévoit que tout intervenant de la chaîne du médicament peut être mis en cause au même titre que le fabricant. Le pharmacien est-il réellement exposé, n’étant pas le plus solvable ?

Si l’on considère deux exemples récents, celui de l’hépatite B et de la cérivastatine, le pharmacien n’est pas en cause. C’est essentiellement le producteur. Mais dans le cas particulier d’un fabricant qui n’aurait pas de siège social en France, on pourrait être tenté de se retourner vers le pharmacien ou le médecin pour obtenir réparation financière.

Médecin et pharmacien ont une obligation d’information vis-à-vis des consommateurs. Est-ce l’angle d’attaque le plus plausible ?

Attention, on parle ici de responsabilité sans faute ! Un manquement au devoir d’information n’est donc même pas indispensable. Mais en matière d’obligation d’information, une jurisprudence de la Cour de cassation dit que c’est au médecin de prouver qu’il a bien donné l’information au patient. On pourrait concevoir une mise en cause du pharmacien sous cet angle dans le cas des génériques ou de produits non prescrits.

Le médicament est un domaine particulier où le risque zéro n’existe pas…

C’est une vraie question d’éthique, effectivement. Mais si l’on prend l’exemple de la cérivastatine, on peut toujours se poser la question de savoir s’il était réellement nécessaire pour certains malades d’utiliser ce produit. La médecine souffre actuellement d’un défaut de facilité. Le médecin n’est pas formé pour dire à un malade : « Je n’ai pas de réponse à votre problème. » On a éduqué les gens à ne jamais sortir de chez le médecin sans ordonnance et les médecins à ne jamais les laisser partir sans ordonnance. Il y a actuellement une surmédicalisation à laquelle l’industrie est loin d’être étrangère.

Quel rôle peut jouer le pharmacien en la matière ?

Souvent, le pharmacien ne fait pas de déclaration de pharmacovigilance. Or il aurait tout intérêt à notifier ne serait-ce que pour se protéger. Car contrairement aux idées reçues – « une déclaration laisserait entendre que je connaissais le risque encouru et cela peut se retourner contre moi » -, la déclaration de pharmacovigilance peut au contraire constituer un jour un argument à l’encontre d’un fabricant et peut permettre de reporter la faute sur ce dernier. Celui-ci ne peut alors plus se retrancher derrière le « risque de développement » – c’est-à-dire avancer qu’au moment de la mise en circulation du produit, l’état des connaissances scientifiques ne permettait pas de prévoir le risque – pour s’exonérer.

Propos recueillis par François Silvan

* Auteur de « La responsabilité du fait des produits pharmaceutiques et la protection des victimes », aux éditions Eska.