Le système rénine-angiotensine

• Le système rénine-angiotensine (SRA) est un système endocrine mettant en jeu deux enzymes : la rénine (d’origine rénale) et l’enzyme de conversion (d’origine essentiellement pulmonaire). Leur action successive sur l’angiotensinogène (précurseur synthétisé par le foie) entraîne la production d’un peptide vasoactif : l’angiotensine II.

• Ces éléments sont aussi exprimés, en petite quantité mais dans leur globalité, directement au sein de nombreux organes (cerveau, hypophyse, cœur, reins, etc), où ce système participe à de nombreuses fonctions cellulaires.

Angiotensine II : une cible clé en cardiologie

• L’angiotensine II est un octapeptide essentiel au maintien de l’homéostasie hydrosodée et à la régulation de la pression artérielle. Elle se fixe sur des récepteurs spécifiques dont il existe deux types :

– le récepteur AT1, notamment exprimé dans le cœur, les vaisseaux sanguins et les reins, explique l’essentiel des actions de l’angiotensine ;

– le récepteur AT2, peu impliqué dans le maintien de la pression artérielle, n’est pas la cible spécifique de médicaments commercialisés.

• La stimulation du récepteur AT1 induit deux réponses permettant de comprendre l’essentiel de l’effet des médicaments actifs sur le SRA :

– une augmentation de la sécrétion d’aldostérone, à l’origine d’une réabsorption par le rein de chlorure de sodium (NaCl) et d’eau (effet antidiurétique) avec augmentation de la volémie sanguine ;

– une contraction des artères et des veines.

• Trois familles de médicaments ciblant de façon exclusive le SRA et s’opposant in fine à l’action de l’angiotensine ? II sont disponibles : les inhibiteurs de la rénine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II ou sartans).

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

• Agissant comme des leurres pour l’enzyme de conversion dont ils bloquent le site actif, les IEC empêchent la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II. Leurs DCI se terminent en -pril.

• La majorité des IEC sont des prodrogues : ils subissent une conversion enzymatique plasmatique ou hépatique avant d’exercer leur effet. Seuls le captopril et le lisinopril sont directement actifs.

• Principales indications

L’hypertension artérielle essentielle (HTA), en monothérapie ou en association. Il existe des associations fixes à un diurétique ou à un inhibiteur calcique. Les IEC sont particulièrement indiqués en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche, d’insuffisance cardiaque associée, de diabète et d’insuffisance rénale.

L’insuffisance cardiaque, en monothérapie ou en association (bêtabloquant, antialdostérone). Le traitement est initié avec une dose faible, le soir, le patient étant allongé pour limiter le risque d’hypotension, puis cette dose est augmentée progressivement pour atteindre la posologie maximale tolérée.

• Contre-indications. Elles se limitent à : une sténose des artères rénales (bi- ou unilatérale) car l’angiotensine joue un rôle essentiel au maintien de la filtration glomérulaire (les IEC réduisent encore plus la perfusion rénale, d’où un risque d’insuffisance rénale aiguë) ; des antécédents d’œdème angioneurotique (voir encadré ci-contre). Le zofénopril est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.

ARA II (sartans)

• Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II empêchent l’action de celle-ci sur ses cibles. Certains sont également des prodrogues. Ils respectent la stimulation AT2. Leurs DCI se terminent en -sartan.

• Profil d’action et de tolérance : il est proche de celui des IEC.

• Principales indications. Dans l’HTA, l’ANSM recommande de ne prescrire les ARA II qu’en deuxième intention chez le patient ayant une toux sous IEC. Candésartan, valsartan et losartan sont aussi indiqués dans le traitement de l’insuffisance cardiaque avec dysfonction ventriculaire gauche, en cas d’intolérance aux IEC ou en association avec ceux-ci en cas de persistance des symptômes. Le bénéfice de ce traitement est moins certain qu’avec les IEC : ils sont prescrits aux doses maximales tolérées dans cette indication. L’association IEC + ARA II n’est indiquée qu’en cas d’intolérance aux antagonistes de l’aldostérone.

Inhibiteurs de la rénine

• Un seul médicament inhibe directement la rénine : l’aliskirène (Rasilez et dans Rasilez HCT en association à l’hydrochlorothiazide).

• Indication. Un index thérapeutique moins favorable que celui des IEC ou des ARA II (accidents vasculaires cérébraux, hyperkaliémie sévère) explique qu’il relève du traitement de seconde ligne de l’HTA après échec des autres classes d’antihypertenseurs.

• A savoir. Son association à un IEC ou à un ARA II est contre-indiquée chez le patient diabétique ou insuffisant rénal. Le jus de pamplemousse diminue fortement son efficacité.

Sources : Goodman & Gilman (2011, 12^e édition). The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapitre 26 : « Renin and Angiotensin » ; Vidal Recos (actualisation juillet 2013).

MÉDICAMENTS DU SRA : QUELLE IATROGÉNIE ?

Les principaux effets indésirables de ces traitements sont l’hypotension, l’insuffisance rénale, l’hyperkaliémie et l’angio-œdème (œdème angioneurotique).

• Le risque d’hypotension est majoré par la déplétion hydrique, quelle qu’en soit l’origine (vomissements, diarrhées, dialyse, régime hyposodé, diurétiques). Transitoire, il s’observe surtout en début de traitement et peut être limité par une prise au coucher, notamment chez le sujet âgé.

• Une possible augmentation de la kaliémie par action indirecte sur l’aldostérone explique que les IEC soient hyperkaliémiants. Il est suggéré d’effectuer une surveillance régulière de la kaliémie (et de la créatininémie), par exemple 1 à 2 semaines après instauration du traitement ou augmentation de dose, puis après 3 mois, puis tous les 6 mois. Ceci explique que l’association au potassium (médicaments, substituts salins supplémentés en KCl) ou aux diurétiques d’épargne potassique soit déconseillée. De même, la prudence s’impose en cas d’association aux AINS (risque d’hyperkaliémie).

• L’œdème angioneurotique se traduit par une œdématisation du visage, des lèvres, de la gorge, de la langue. Il impose l’arrêt immédiat du traitement. Résultant d’une inhibition de la dégradation des bradykinines qui augmentent la perméabilité vasculaire et sont vasodilatatrices, il survient chez 0,1 à 0,5 % des patients sous IEC, le plus souvent en début de traitement. Il est plus rare avec les ARA II et l’aliskirène. L’association IEC/inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (ou DPP-4 ou gliptines, antidiabétiques oraux) augmente ce risque.

• Les IEC exposent à un risque spécifique de toux sèche réfractaire du fait de l’augmentation des taux des bradykinines. Les sartans n’induisent pas cet effet indésirable.

• L’ANSM a signalé en juillet 2013 la survenue d’entéropathies sévères sous olmésartan (Alteis, AlteisDuo, Olmetec, Coolmetec et dans Axeler et Sévikar) plusieurs mois voire plusieurs années après le début du traitement. Il est recommandé de prendre l’avis d’un gastroentérologue devant des signes évocateurs (diarrhée chronique sévère, perte de poids, etc.).