Les mélanomes

ORDONNANCE : La prise en charge d’un retraité atteint d’un mélanome malin

Jean M. a subi une exérèse d’un mélanome malin. Cette tumeur est apparue sur un nævus existant, situé au niveau de la hanche gauche. Le dermatologue qui le suit à l’hôpital lui a prescrit un interféron alfa. Le patient est aussi suivi par son généraliste pour une hypercholestérolémie et un adénome de la prostate.

LES PRESCRIPTIONS

Docteur Marc Nanto

Dermatologue

Centre hospitalier

2, place du Marché

94130 Nogent-sur-Marne

Tél. : 01 41 29 75 78

94 3 99999 8

Le 14 avril 2004

Jean M.

74 ans, 72 kilos, 1 m 78

-#gt; Roféron-A 3 MUI/0,5 ml : 3 MUI par voie sous-cutanée ou intramusculaire 3 fois par semaine

-#gt; Efferalgan 1 g comprimé effervescent : 1 cp 3 fois par jour

qsp 1 mois à renouveler 2 fois

Ordonnance du médecin généraliste

-#gt; Tahor 10 mg : 1 comprimé le soir

-#gt; Omix : 1 gélule le matin

qsp 1 mois à renouveler 2 fois

LE CAS

Ce que vous savez du patient

– Jean M., marié, est âgé de 74 ans. Il a la peau claire mais bronze assez facilement (phototype 3). Il y a 2 semaines, on lui a retiré un mélanome malin. Depuis un an, il est traité pour une hypercholestérolémie modérée et une hypertrophie prostatique bénigne. Monsieur M. n’a pas d’antécédents familiaux de mélanome. Il ne fume pas.

Ce dont le patient se plaint

– Monsieur M. dit n’avoir jamais abusé du soleil. Il regrette d’avoir attendu 2 mois avant de consulter un dermatologue après la modification de l’aspect du nævus en cause. Cette lésion le grattait. Il craint l’apparition d’un autre mélanome et de métastases.

Ce que le dermatologue lui a dit

– Le dermatologue lui a prescrit l’interféron pour limiter le risque de récidive. Il lui a demandé de lui signaler les éventuels effets indésirables du traitement et de lui apporter ses analyses (bilan hépatique, lipidique et NFS) tous les mois.

Ses analyses

– Histopathologie de la tumeur : épaisseur d’1,8 mm, envahit le sommet des papilles dermiques.

– Ionogramme sanguin normal.

– Bilan rénal normal.

– Bilan hépatique normal.

DÉTECTION DES INTERACTIONS

Les deux ordonnances n’engendrent pas d’interaction médicamenteuse.

Néanmoins, des effets indésirables peuvent s’additionner :

– au niveau hépatique, à cause de Roféron-A et Tahor, d’où un risque d’augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines pour le Roféron-A. S’y ajoute la métabolisation hépatique du paracétamol ;

– au niveau général, la coadministration de Roféron-A et d’Omix entraîne une majoration potentielle de l’asthénie.

ANALYSE DES POSOLOGIES

Les posologies des deux ordonnances sont correctes.

AVIS PHARMACEUTIQUE

La modification de l’aspect d’un nævus a motivé la consultation de Jean M.

-#gt; Le patient a subi une exérèse. Son mélanome a pu être « stadifié ».

La mono-immunothérapie par l’interféron alfa vise à réduire le risque de récidive.

La mise en place de Roféron-A est conforme à l’autorisation de mise sur le marché. S’il est bien toléré, il sera maintenu 18 mois. Sa prescription initiale est hospitalière, valable un an. Son renouvellement n’est pas restreint.

Le mécanisme essentiel de l’activité antitumorale de Roféron-A demeure mal connu. En traitement adjuvant à faible dose, il a pour but de prolonger l’intervalle libre sans récidive en cas de tumeur d’épaisseur supérieure à 1,5 mm, sans métastase ganglionnaire ou à distance, après exérèse.

-#gt; Efferalgan permet d’atténuer le syndrome pseudo-grippal dû à l’interféron. Cet effet indésirable apparaît chez la majorité des patients. Il est marqué au début du traitement puis une certaine tolérance s’installe au-delà du 2e mois.

-#gt; Tahor inhibe l’HMG-CoA-réductase. Associé à un régime, il contrôle l’hypercholestérolémie modérée dont souffre Jean M.

-#gt; Les propriétés d’Omix se traduisent par une relaxation du muscle lisse de la prostate et de l’urètre. Il augmente le débit urinaire et améliore les syndromes obstructifs.

INITIATION DU TRAITEMENT

-#gt; Toute lésion cutanée suspecte de mélanome doit être retirée. La guérison dépend de la précocité du diagnostic et du traitement.

La biopsie exérèse doit emporter la tumeur entière et ses berges ; la marge saine est de 2 cm pour les mélanomes dont l’épaisseur se situe entre 1,1 et 2 mm.

L’exérèse est suivie d’un examen histopathologique pour confirmer le diagnostic et mesurer l’épaisseur (indice de Breslow) ainsi que le niveau d’invasion (niveau de Clark). L’indice de Breslow permet de déterminer le pronostic et le traitement.

-#gt; L’initiation de l’interféron alfa implique un contrôle :

– de la NFS à cause de l’effet myélosuppresseur de l’interféron,

– des fonctions hépatique et rénale (transaminases, créatininémie…).

-#gt; Jean M. a été éduqué à l’hôpital pour l’auto-injection sous-cutanée de Roféron-A.

-#gt; Fatigue, fièvre, frissons, perte de l’appétit, myalgies, céphalées, arthralgies et sueurs sont les signes d’un syndrome pseudo-grippal. Il évolue sur 4 à 8 heures immédiatement après les injections d’interféron. La prise de paracétamol permet de l’atténuer. Jean M. doit donc prendre, comme expliqué à l’hôpital, 1 g de paracétamol 30 minutes avant l’injection de Roféron-A, 1 g 2 heures après l’injection et 1 g dans les 24 heures qui suivent (le lendemain matin).

-#gt; Un bilan hépatique avait été effectué lors de la mise en place de Tahor.

-#gt; Jean M. ne présentait aucune contre-indication à la prescription de tamsulosine.

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

-#gt; Roféron-A 3 MUI (interféron alfa-2a)

– Cytokine.

– Indiqué dans le mélanome malin de stade II (index de Breslow #gt; 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse.

– La posologie recommandée est alors de 3 MUI en sous-cutané ou en intramusculaire 3 fois par semaine pendant 18 mois, en débutant au plus tard 6 semaines après l’exérèse.

-#gt; Efferalgan 1 g (paracétamol)

– Antalgique antipyrétique (palier I de l’OMS).

– Indiqué notamment dans le traitement symptomatique des douleurs d’intensité légère à modérée et/ou des états fébriles.

– La dose est de 1 comprimé matin, midi et soir. La dose maximale est de 4 g par jour.

-#gt; Tahor 10 mg (atorvastatine)

– Hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant.

– Indiqué notamment pour réduire les hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb) en complément d’un régime assidu et adapté.

– La posologie usuelle est de 10 à 20 mg par jour dans les hypercholestérolémies modérées. Elle peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour dans les formes sévères.

-#gt; Omix (tamsulosine)

– Alphabloquant.

– Indiqué dans le traitement de certaines manifestations fonctionnelles de l’hypertrophie bénigne de la prostate.

– La posologie est de 1 gélule par jour.

SUIVI DU TRAITEMENT

Surveillance clinique

-#gt; Jean M. doit revoir son dermatologue tous les 3 mois pendant 5 ans (une fois le Roféron-A arrêté), puis tous les 6 mois pendant les 5 années suivantes et ensuite une fois par an toute sa vie. Le risque de récidive est très important les 2 premières années. Il décroît lentement ensuite pour les mélanomes dont l’indice de Breslow est compris entre 1,5 et 4 mm.

Une autosurveillance doit aussi être régulièrement réalisée par le patient lui-même, aidé de son entourage.

Tous les nævi présents sur le corps du patient sont observés pour détecter leur évolution éventuelle.

-#gt; L’hypertrophie bénigne de la prostate nécessite un suivi surtout clinique, la durée optimale d’un traitement par l’alphabloquant n’étant pas connu. Omix est maintenu tant qu’il améliore l’état du patient.

Tolérance du Roféron-A

Les effets indésirables induits par Roféron-A sont réversibles à son arrêt, d’où la nécessité d’un examen clinique mensuel pour apprécier l’impact de l’asthénie, du syndrome pseudo-grippal et de l’anémie éventuelle sur la qualité de vie du patient, et pour rechercher des signes de dépression aiguë (effet indésirable qui apparaît souvent dans les 3 premiers mois de traitement).

Surveillance biologique

Roféron-A et Tahor impliquent des contrôles biologiques réguliers, d’autant plus que Jean M., âgé de plus de 65 ans, est susceptible de devenir insuffisant rénal et/ou hépatique (selon l’OMS).

Pour la fonction hépatique, sont pratiqués des dosages réguliers :

-#gt; des transaminases avant et pendant le traitement, chaque mois pendant 15 mois puis tous les 3 mois ;

-#gt; de la créatine-phosphokinase en cas de myalgies ou de faiblesse musculaire survenant sous Tahor ;

-#gt; du bilan lipidique pour contrôler l’efficacité de la statine.

La fonction rénale (kaliémie, créatininémie) est régulièrement vérifiée de même que la NFS, avant et pendant le traitement par Roféron-A.

PLAN DE PRISE CONSEILLÉ-#gt; Roféron-A 3 MUI : l’injection se pratique en sous-cutané en fin de journée.-#gt; Efferalgan 1 g : dissoudre le comprimé effervescent dans un verre d’eau avant d’avaler la solution. Prise indifférente par rapport aux repas.-#gt; Tahor 10 mg : avaler le comprimé avec un verre d’eau indifféremment par rapport au repas.-#gt; Omix : prendre la gélule à heure fixe, de préférence à la fin d’un petit déjeuner consistant (ou à la fin d’un autre repas). La gélule doit être avalée avec un verre d’eau.

CONSEILS AU PATIENT

Suivre le traitement

– Respecter rigoureusement les posologies et la durée du traitement. Insister sur l’importance des examens biologiques et cliniques réguliers.

– Eviter l’automédication.

– Contacter le médecin en cas de : insomnie, troubles de la vision, éruption ou rash cutané, prurit, signes d’infection (Roféron-A), douleurs musculaires (statine)…

Savoir s’observer

– Rappeler l’importance de l’autosurveillance régulière des nævi.

– Réexpliquer la règle de l’ABCDE (Asymétrie, Bords irréguliers, Couleur non homogène, Diamètre égal ou supérieur à 6 mm, Evolution).

– Bien se protéger du soleil.

Gérer Roféron-A

– Conserver Roféron-A entre 2 et 8 °C, à l’abri de la lumière.

– Vérifier l’aptitude du patient à s’auto-injecter Roféron-A.

– Sortir la seringue préremplie du réfrigérateur 30 minutes avant l’injection.

– Changer de site d’injection sous-cutané à chaque fois et lui suggérer de les noter pour être sûr d’en changer à chaque fois.

– Rassurer : les effets indésirables du Roféron-A sont transitoires et réversibles à l’arrêt du traitement.

– Sensibiliser l’entourage au risque de troubles du comportement.

– Limiter la prise d’alcool.

– La dose d’Efferalgan ne doit pas excéder 4 g par jour. Tenir compte de l’apport sodé de la forme effervescente.

Avoir une hygiène de vie

– Eviter le jus de pamplemousse (interaction avec Tahor).

– Rappeler les mesures hygiénodiététiques améliorant le risque cardiovasculaire global :

– limiter la consommation d’alcool,

– limiter les apports sodés (6 g/j),

– suivre un régime hypolipidique et hypoglucidique : apport de moins de 300 mg de cholestérol par jour, privilégier les graisses végétales polyinsaturées,

– pratiquer une activité physique régulière et adaptée (marche).

Protéger sa prostate

– Maintenir un apport hydrique suffisant (1,5 l/jour) pour éviter le risque d’infection urinaire.

– Eviter les aliments irritants sur le plan prostatique et pelvien (épices, vin blanc, bière…).

Par L. Chorfa-Bakir Khodja, A. Windpassinger, C. Jerphanion et Pr J. Calop, CEEPPPO, CHU de Grenoble

PATHOLOGIE : Qu’est-ce qu’un mélanome ?

Le mélanome est une tumeur cutanée maligne développée aux dépens des mélanocytes. Il se distingue du carcinome cutané qui se développe aux dépens des cellules de l’épiderme. Pouvant toucher le sujet jeune, le mélanome est aussi le cancer qui a le plus grand potentiel métastasant. Son dépistage précoce est la clé du pronostic.

ÉPIDÉMIOLOGIE

Le mélanome est un problème important de santé publique. C’est le cancer le plus fréquent chez l’homme entre 20 et 35 ans et chez la femme entre 20 et 25 ans.

L’incidence du mélanome croît depuis plusieurs décennies. Elle double environ tous les 10 ans dans les pays à population essentiellement blanche depuis 50 ans.

En France, elle est de 5 à 10 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants. En moyenne, 6 000 nouveaux cas de mélanome sont diagnostiqués chaque année.

Elle est plus élevée dans l’ouest avec 11,4 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants. L’incidence du mélanome varie selon :

-#gt; la latitude (l’ensoleillement) et les caractéristiques ethniques des populations. Chez les sujets blancs, l’incidence est supérieure à celle des sujets à peau foncée ;

-#gt; l’âge : le mélanome peut toucher tous les âges. Exceptionnel chez l’enfant, il est plus fréquent chez le sujet âgé.

La mortalité est de 1,2 à 1,5 par an pour 100 000 Français. Elle a moins tendance à augmenter que l’incidence, probablement parce que le diagnostic est plus précoce.

PHYSIO-PATHOLOGIE

Un mélanome apparaît lorsque les mélanocytes dégénèrent. Les mélanocytes tumoraux produisent du pigment mélanique en excès puis ils forment des thèques.

Les mélanomes ont d’abord une progression horizontale en « tache d’huile » au-dessus de la membrane basale (phase sans risque).

Survient ensuite la progression verticale, au début micro-invasive dans le derme superficiel, puis invasive avec une pénétration profonde dans le derme et l’hypoderme (phase à haut pouvoir métastatique).

FACTEURS DE RISQUE

– Le soleil

Le rôle des expositions solaires intermittentes et reçues dans l’enfance est majeur. Le mélanome est en effet plus fréquent chez les personnes ayant eu de nombreux coups de soleil ou ayant des loisirs extérieurs (voile…) ou adeptes des cabines à UV.

Les mélanomes du sujet âgé survenant en fin de vie et sur des zones exposées en permanence témoignent du rôle joué par les expositions cumulatives chroniques.

Il est maintenant acquis que les UVA comme les UVB peuvent induire des cancers cutanés.

– La prédisposition familiale

Les facteurs génétiques interviennent au moins autant que le soleil. Dans environ 10 % des mélanomes se retrouve un contexte de mélanome familial, défini comme la survenue d’au moins deux mélanomes sur trois générations. Plusieurs gènes sont probablement impliqués. Sont transmises génétiquement la capacité à produire des nævi (le risque augmente avec le nombre) et la sensibilité au soleil qui s’exprime par le phototype. Les antécédents personnels de mélanome sont aussi un facteur de risque.

– L’immunodépression

Les personnes immunodéprimées ont plus de risque de développer un mélanome.

– Les précurseurs

La fréquence de mélanomes développés sur nævi préexistants est inconnue. On admet que la majorité naît de novo et que le risque de transformation maligne de petits nævi communs est quasi nul. Seuls les grands nævi congénitaux (supérieurs à 5 cm) ou d’apparition précoce dans la vie ont un risque plus élevé (entre 5 et 10 %) et sont considérés comme des précurseurs.

DIAGNOSTIC

Le diagnostic du mélanome est anatomoclinique.

Diagnostic clinique

Un mélanome est suspecté devant toute tache cutanée, habituellement pigmentée, brune ou noire, acquise récemment ou préexistante. Celle-ci doit attirer l’attention du patient, de son entourage ou du dermatologue du fait de son histoire ou de son évolution rapide.

-#gt; Un mélanome se situe dans la majorité des cas sur la surface cutanée (visage, épaules, avant-bras, mains). Il est beaucoup plus rarement situé sur les muqueuses (nez, bouche, vulve) ou dans l’oeil.

-#gt; La règle de l’ABCDE (voir p 9), qui recense les caractéristiques orientant vers le diagnostic clinique de mélanome, est la base de l’analyse morphologique d’une lésion cutanée.

-#gt; Un prurit, un picotement, une ulcération ou un saignement doivent aussi attirer l’attention.

Diagnostic histologique

-#gt; Toute tache suspecte à l’examen clinique doit être enlevée et soumise à un examen histopathologique.

-#gt; La biopsie-exérèse doit être complète : la « tumeur » est retirée en entier avec ses berges. Seules les lésions de trop grande taille dont l’exérèse totale serait mutilante autorisent une simple biopsie.

-#gt; L’examen histologique de l’ensemble de la pièce permet d’affirmer la nature mélanocytaire de la tumeur. Il permet d’éliminer les autres tumeurs pigmentées.

PRONOSTIC

-#gt; L’indice de Breslow est le meilleur indicateur pronostique. Il consiste à mesurer l’épaisseur de la tumeur sur la coupe histologique. Il existe une corrélation presque linéaire entre l’épaisseur et la mortalité. Une tumeur d’épaisseur inférieure à 0,75 mm est de bon pronostic tandis qu’une tumeur d’épaisseur supérieure à 2 mm est de mauvais pronostic.

-#gt; Le niveau d’invasion selon Clark est basé sur le franchissement ou non des barrières anatomiques. Plus l’envahissement est profond, plus le pronostic est grave.

-#gt; Une ulcération clinique ou histopathologique a une valeur péjorative. De même que l’âge avancé, le sexe masculin et certaines topographies.

-#gt; Un autre marqueur pronostique fiable est le « ganglion sentinelle », le premier ganglion relais contrôlé histologiquement après repérage par scintigraphie et colorimétrie.

-#gt; Le mélanome malin est une des tumeurs les plus envahissantes et les plus métastasiantes. Le diagnostic doit être précoce : plus un mélanome est découvert tardivement, plus il risque d’être invasif (phase verticale) et de donner des métastases.

Au stade de tumeur primaire, le diagnostic précoce et une exérèse correcte sont les clés d’un bon pronostic. Au stade de métastases à distance, les patients sans atteinte viscérale ou avec un seul site viscéral ont une survie plus prolongée que ceux qui développent de nombreuses métastases viscérales.

FORMES ANATOMOCLINIQUES

– Mélanome nodulaire

Représentant 10 à 20 % des mélanomes, il s’observe à tout âge et à l’âge mûr. Plus fréquent chez l’homme, il siège de préférence sur le tronc, la tête et le cou.

-#gt; C’est une lésion nodulaire polypoïde bleu noirâtre, de taille variable ; 5 % de ces mélanomes sont dépourvus de pigmentation.

-#gt; Il croît rapidement en quelques mois. Une ulcération spontanée est de mauvais pronostic.

– Mélanome superficiel extensif

Mélanome le plus fréquent en Europe (60 à 70 % des cas), il s’observe surtout chez l’adulte jeune.

-#gt; Il siège plus volontiers sur les jambes chez la femme et sur le tronc chez l’homme.

-#gt; La lésion est une tache mélanique de couleur variable du brun au noir, avec des zones plus claires et des nuances du rouge au bleu.

Elle reste plane ou légèrement surélevée, parfois hyperkératosique. -#gt; Elle s’étend horizontalement jusqu’à plusieurs centimètres, pendant des mois, voire des années. La phase d’invasion verticale en profondeur qui suit assez rapidement se manifeste par la formation d’un nodule saillant qui peut suinter ou saigner.

– Lentigo malin

Ce mélanome sur mélanose précancéreuse de Dubreuil (5 à 10 % des cas) est l’apanage des personnes âgées. Survenant après 50 ans, plus volontiers chez la femme, il siège de préférence sur le visage. Il est exceptionnel sur le dos des mains, les avant-bras ou la jambe.

-#gt; Il correspond à des zones cutanées atrophiques dégradées par des expositions solaires régulières pendant des années.

-#gt; Il débute par une tache brune de type lentigo, qui s’étend progressivement avec les ans jusqu’à plus de 6 cm de diamètre. Il a des bords irréguliers déchiquetés, est polychrome allant du brun clair au noir très foncé avec des zones achromiques.

-#gt; Après 10 ans en moyenne, chez environ 5 % des personnes, apparaît une infiltration en profondeur qui se traduit par des nodules.

– Mélanome acral

Il représente 2 à 10 % des cas. Situé sur les paumes, les plantes et les ongles, il est plus fréquent chez les Orientaux et les Noirs. L’âge moyen est de 50 à 60 ans. Il correspond à 50 % des mélanomes du pied. Autour de l’ongle, le panaris mélanique de Hutchinson peut débuter par une coloration noirâtre, longitudinale de la tablette unguéale.

– Formes cliniques particulières

-#gt; Rares, les mélanomes des muqueuses sont plus fréquents chez les sujets à peau jaune ou noire. Ils touchent les muqueuses buccales, nasales, oesophagiennes, trachéales et vaginales. Ils sont de diagnostic plus difficile et de pronostic plus sombre.

-#gt; Les mélanomes achromiques (environ 5 %) ont un diagnostic souvent tardif ce qui aggrave le pronostic. Ils sont dépourvus de pigmentation et sont souvent repérés au stade de tumeur bourgeonnante.

-#gt; Le mélanome de l’enfant est rare. Il peut être confondu histologiquement avec le nævus de Spitz (tumeur mélanocytaire bénigne rare). Il peut survenir sur un nævus pigmentaire congénital ou sur Xeroderma pigmentosum (maladie génétique due à une hypersensibilité aux UV).

-#gt; Un mélanome malin peut aussi être révélé par des métastases cutanées, ganglionnaires ou viscérales (foie, poumons, reins).

ÉVOLUTION

-#gt; Excepté au stade de mélanome in situ intraépidermique de très faible épaisseur, tout sujet est exposé au risque de récidives et de métastases.

-#gt; En dehors du traitement chirurgical du mélanome primitif voire des métastases ganglionnaires, aucun traitement n’a d’effet déterminant sur ces risques.

-#gt; Au stade métastatique, la dissémination est multiple et ubiquitaire. Elle touche plus fréquemment les tissus mous, la peau, les tissus sous-cutanés, les ganglions, les poumons, souvent le système nerveux central, le tube digestif, le foie, le squelette. Cette dissémination survient d’emblée ou après un stade régional (60 % des cas).

Par le Dr Béatrice Paillat

THÉRAPEUTIQUE : Comment traiter les mélanomes ?

La diminution de la mortalité et de la morbidité liées au mélanome passe obligatoirement par des actions de prévention, dans la mesure où le traitement chirurgical ne peut être radical que durant la phase de tumeur primitive ou éventuellement de métastases locorégionales.

TRAITEMENT CHIRURGICAL

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Exérèse

La chirurgie de la tumeur primitive incarne le traitement de choix du mélanome.

-#gt; La taille de la marge d’exérèse, indispensable pour limiter le risque métastatique locorégional et améliorer la survie, varie en fonction du type histopronostique du mélanome. Ainsi, la marge est de 1 cm pour un mélanome d’épaisseur inférieure à 1 mm, de 2 cm pour un mélanome d’épaisseur de 1,1 à 2 mm, et de 3 cm pour un mélanome dont l’épaisseur dépasse 2,1 mm.

-#gt; Pour les mélanomes du visage, des pieds et des mains, ces larges marges peuvent s’avérer mutilantes. Le chirurgien doit alors trouver un compromis entre résultat thérapeutique, résultat fonctionnel et esthétique, en fonction de chaque situation. Dans le cas très particulier où le patient serait inopérable, la radiothérapie ou la cryothérapie peuvent être proposées.

-#gt; Concernant les métastases locorégionales, la chirurgie reste là aussi le traitement de choix, si le nombre de lésions le permet. Elle améliore le confort du patient sans que son action sur la prolongation de la survie n’ait été prouvée.

-#gt; Pour les métastases à distance, l’indication chirurgicale est discutée en fonction de l’évolutivité de la maladie. Elle permet d’obtenir une rémission complète et durable en cas de lésion unique ou en petit nombre groupées, chez des patients ayant une forme lentement évolutive. La chirurgie peut aussi être envisagée à titre de confort, pour lever une compression médullaire par exemple.

Curage ganglionnaire

Le curage ganglionnaire prophylactique est un traitement adjuvant de la tumeur primitive.

-#gt; Si le curage systématique est considéré comme inutile aujourd’hui car il n’a pas démontré d’intérêt en termes de survie ou de délai de récidive, la technique du curage guidé est plus controversée. Elle s’appuie sur l’exérèse du ganglion dit « sentinelle », qui correspond au relais ganglionnaire le plus proche de la tumeur primitive, et dont le repérage s’effectue en peropératoire à l’aide d’un colorant. Elle présente l’avantage d’un repérage des micrométastases ganglionnaires pour lesquelles un curage est nécessaire. Mais le ganglion sentinelle étant aussi le point de départ de la mise en place des défenses immunitaires, il n’est pas certain que cela améliore la survie des patients.

-#gt; En revanche, cette technique chirurgicale prend toute son importance au stade de métastases ganglionnaires. Dans ce cas, le curage de l’aire atteinte est le traitement de référence, aucun autre traitement n’ayant fait preuve de sa supériorité.

INTERACTIONS AVEC LA CHIMIOTHÉRAPIE

TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX

Le traitement médicamenteux repose sur l’utilisation de l’immunothérapie et des chimiothérapies. L’une comme l’autre ne présentent que peu d’intérêt après exérèse d’un mélanome primitif (stade I) en termes de gain de survie.

Immunothérapie

-#gt; L’interféron alpha-2 est une cytokine physiologique dotée d’une activité immunomodulatrice et antiproliférative. Elle active les lymphocytes cytotoxiques et les cellules natural killer. Les effets indésirables habituels sous ce type de traitement sont un syndrome pseudo-grippal (pris en charge par du paracétamol), une alopécie, une sécheresse cutanée, des nausées, des vomissements ou des diarrhées, un retentissement hématologique, des dysthyroïdies et des complications psychiatriques (dépression).

-#gt; L’interféron alfa-2a (Roféron-A) est indiqué dans le mélanome malin de stade II selon la classification du Comité américain du cancer (index de Breslow #gt; 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse. L’utilisation de Roféron-A à la dose de 3 millions d’unités trois fois par semaine durant 18 mois a permis de retarder les récidives.

Dans les essais sur le mélanome de stade I, il a permis d’augmenter la survie. Cependant, au bout de trois ans ce bénéfice s’amenuise.

-#gt; L’interféron alfa-2b (Introna) est un traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie mais considérés à haut risque de rechute systémique (par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques). En traitement adjuvant du curage ganglionnaire, le schéma 20 MUI/m2 par jour en intraveineuse de J1 à J5 chaque semaine pendant 4 semaines, suivi de 10 MUI/m2 en sous-cutané trois fois par semaine durant 11 mois d’Introna, apporte un bénéfice de survie d’une année, mais au prix d’une forte toxicité, parfois de décès, et d’un impact lourd sur la qualité de vie. De récents résultats montrent que ce bénéfice diminue avec le temps.

-#gt; D’après la littérature, il est impossible à l’heure actuelle de recommander une immunothérapie adjuvante aussi bien après exérèse de la tumeur primitive qu’après curage ganglionnaire. L’intérêt réel de l’immunothérapie apparaît au stade de mélanome métastatique. A ce stade, l’interféron alpha-2 donne un taux de réponse de l’ordre de 15 % mais avec une durée de réponse courte.

-#gt; L’interleukine 2 (aldesleukine-Proleukin, réservé à l’usage hospitalier) par voie intraveineuse donne des résultats supérieurs, avec 15 à 25 % de réponse dont 5 % de réponse complète mais au prix d’une toxicité importante. Il s’agit d’une utilisation hors AMM.

Chimiothérapies

Aucune chimiothérapie adjuvante n’est indiquée après exérèse d’un mélanome primitif, pas même une thermochimiothérapie adjuvante au melphalan (Alkéran à usage hospitalier). Il en est de même après curage ganglionnaire, où elles n’offrent strictement aucun gain en termes de survie.

-#gt; La chimiothérapie s’inscrit dans le traitement du mélanome uniquement au stade métastatique.

-#gt; A ce stade, la dacarbazine (Déticène) est toujours considérée aujourd’hui comme le médicament de référence en monothérapie. Indiqué dans les mélanomes malins, ce médicament alkylant affecte la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des bases puriques, après activation métabolique au niveau hépatique.

La dose par cure est de 2,4 à 4,5 mg/kg par jour administrés durant 4 à 5 jours. Les taux de réponse attendus sous traitement sont de 15 à 23 %, mais avec uniquement 5 % de rémission complète. La durée de réponse est courte, de l’ordre de 3 à 6 mois, 1 à 2 % des patients seulement présentant une réponse stable dans le temps.

-#gt; Le témozolomide (Témodal) est un agent alkylant au même titre que la dacarbazine. Son efficacité est similaire en termes de réponse attendue et de rémission complète. Il présente l’avantage par rapport au Déticène d’une administration orale.

Ce médicament aujourd’hui indiqué uniquement dans le traitement des gliomes malins devrait obtenir l’AMM dans le mélanome métastatique d’ici quelques mois.

-#gt; Trois autres classes de médicaments cytotoxiques possèdent une activité en monothérapie dans le mélanome, mais avec des taux de réponse encore plus faibles, de l’ordre de 10 à 20 %. Il s’agit des nitroso-urées (fotémustine, lomustine), du cisplatine de la famille des alkylants et des alcaloïdes de la pervenche (vindésine, vincristine).

Parmi eux, la fotémustine (Muphoran), indiquée en cas de mélanome malin disséminé, est utilisée surtout en cas de métastases cérébrales, son taux de réponse aux alentours des 25 % lui conférant cette préférence. Le schéma retenu et validé par l’AMM est une monothérapie de 100 mg/m2 à J1, J8 et J15 puis en entretien tous les 28 jours, ou une association à la dacarbazine. Dans ce dernier cas, la fotémustine est perfusée avant la dacarbazine afin de prévenir les risques de détresse respiratoire aiguë.

-#gt; Plusieurs schémas de polychimiothérapie sont proposés dans la littérature (hors AMM) bien qu’à ce jour aucune étude n’ait permis de démontrer la supériorité des polychimiothérapies par rapport aux monothérapies.

La quasi totalité de ces polychimiothérapies a pour dénominateur commun la dacarbazine à laquelle s’ajoutent, en différents protocoles, la vindésine, le cisplatine, l’interféron alfa, la lomustine, la bléomycine, la vincristine ou le témozolomide.

RADIOTHÉRAPIE

La radiothérapie peut être proposée à titre complémentaire en cas de chirurgie ganglionnaire incomplète.

-#gt; Ses meilleures indications sont de type palliatif pour les métastases osseuses hyperalgiques, les métastases cutanées ou ganglionnaires inopérables ou pour les métastases cérébrales.

-#gt; Dans le cas de métastases cérébrales isolées, le meilleur contrôle des symptômes neurologiques serait obtenu par une exérèse suivie d’une irradiation.

PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES

Les perspectives thérapeutiques sont essentiellement axées sur la vaccination.

– Vaccination

Plusieurs protocoles d’étude de vaccination thérapeutique commencent à se développer.

-#gt; La vaccination antitumorale par des antigènes tumoraux.

Un des vaccins prometteurs comporte une protéine semblable à l’antigène de surface du mélanome.

Injecté au patient porteur d’un mélanome en association à de l’interleukine 2, il permet d’induire une réponse immunitaire spécifique qui se traduit par une diminution de 50 % des tumeurs sur tous les sites affectés chez 43 % des patients versus, 17 % de réduction lorsque l’on utilise l’interleukine 2 seule.

-#gt; De nouvelles techniques de génie génétique permettant d’améliorer l’approche vaccinale, par transfection de gènes, soit dans la cellule tumorale, soit dans les lymphocytes T cytotoxiques. Deux produits sont actuellement en essai, utilisant un vecteur adénoviral, et porteurs d’une cytokine appropriée directement injecté dans la tumeur. L’un associe le gène de l’interleukine 2 au vecteur, et le second associe l’interféron gamma.

– Immunothérapie

Côté immunothérapie, Virulizin est un nouvel immunomodulateur qui exercerait une activité antitumorale. Il rehausserait la réponse immunitaire contre les tumeurs. Il s’agit d’une substance naturelle dérivée de la bile bovine, faisant l’objet d’études de phase III dans de nombreuses indications aux Etats-Unis. Elle a une autorisation d’utilisation dans le traitement du mélanome au Mexique.

Par Frédéric Chauvelot

CONSEILS AUX PATIENTS

Sensibiliser toutes les personnes à risques

-#gt; Les personnes à peau claire de phototype 1 et 2.

-#gt; Les personnes présentant plus de 15 grains de beauté dont le diamètre est supérieur à 5 mm.

-#gt; Les personnes ayant un antécédent personnel de mélanome.

-#gt; Les familles à mélanome : un facteur héréditaire est retrouvé dans 10 % des cas.

-#gt; Les adultes ayant souffert de coups de soleil dans l’enfance : des expositions de courte durée mais intense avant l’âge de 15 ans se révèlent plus dangereuses qu’une exposition permanente et progressive.

Lutter contre les idées reçues

-#gt; Les mélanomes ne concernent pas seulement les personnes « couvertes » de grains de beauté. Les peaux uniformes ne sont pas à l’abri et représentent deux tiers des cas.

-#gt; Les mélanomes recouverts de poils peuvent aussi dégénérer.

-#gt; Les mélanomes ne se situent pas seulement sur les endroits exposés au soleil. Bien que les plus fréquents se développent au niveau des jambes et du dos respectivement chez les femmes et les hommes, ils peuvent apparaître sur le corps, les ongles, le cuir chevelu, les organes génitaux.

-#gt; Le pronostic vital d’un mélanome n’est pas forcément mauvais. La guérison s’avère possible en cas de détection précoce. D’où l’importance d’une surveillance rapprochée des grains de beauté.

Conseiller une visite chez le dermatologue

-#gt; Profiter de la Journée de dépistage gratuit du 6 mai 2004.

-#gt; Une fois par an pour les peaux à risque.

-#gt; Systématiquement par mesure de contrôle pour les personnes dont un parent proche est victime d’un mélanome.

-#gt; Tous les 6 mois pendant les premières années après la découverte d’un mélanome de stade I, puis régulièrement tout au long de la vie.

Alerter en cas de signes révélateurs

Il ne faut pas hésiter à inciter à consulter un dermatologue lorsque les patients évoquent la transformation ou l’apparition d’un nouveau grain de beauté.

Les signes inquiétants se résument à travers la règle ABCDE : A comme Asymétrie, B comme Bords irréguliers, C comme Couleurs différentes, D comme Diamètre supérieur ou égal à 6 mm, E comme Evolution (forme, aspect, saignement).

Informer avant une exérèse

L’exérèse d’un grain de beauté se réalise sous anesthésie locale ou générale. Elle est profonde, souvent jusqu’au-dessus du muscle. Mieux vaut prévenir les patients qui ne s’attendent pas à l’ampleur de l’intervention et se retrouvent face à une plaie importante.

Les répercussions psychologiques et esthétiques de l’exérèse méritent d’être prises en compte.

Se protéger du soleil

La protection solaire est l’acte de prévention essentiel du mélanome.

-#gt; Préférer la protection vestimentaire aux crèmes filtrantes : paréos et tee-shirts restent le meilleur moyen d’éviter les coups de soleil.

-#gt; Utiliser une crème solaire très haute protection (40 à 100 selon les types de peau) en cas d’exposition solaire.

Renouveler l’application toutes les deux heures et après les baignades.

-#gt; Ne jamais s’exposer entre 11 et 16 heures, au moment où l’index solaire est au plus haut.

Attention aux enfants !

Immature, fine et sèche, la peau des enfants est extrêmement fragile. Chez les nourrissons, la mélanogenèse est incomplète et incapable d’exercer son rôle photoprotecteur. L’exposition solaire est une contre-indication chez les bébés. Par ailleurs, les études épidémiologiques ont montré la relation entre les expositions dans l’enfance et le risque de développer un mélanome à l’âge adulte.

Il semble donc utile de :

-#gt; mettre en garde les mamans : protéger les enfants l’été sur la plage mais aussi pendant les promenades, les jeux… ;

-#gt; limiter la durée d’exposition pour préserver le capital solaire. On estime qu’à 18 ans on a reçu la moitié de la radiation solaire de toute une vie ;

-#gt; recommander le port du chapeau et du tee-shirt pour jouer dehors en été.

Mettre en garde contre les effets secondaires

-#gt; L’immunothérapie (interféron) peut entraîner un syndrome pseudo-grippal après les injections. Conseiller la prise de paracétamol en prévention.

-#gt; Vigilance sous cisplatine : outre les nausées et vomissements, il peut causer des troubles de l’audition, du système rénal.

Par Myriam Loriol

L’AVIS DU SPÉCIALISTE

« Encore beaucoup de malades à dépister ! »

Gérard Rousselet, dermatologue, est président du Syndicat national des dermato-vénéréologues

La Journée nationale de dépistage des cancers de la peau aura lieu le 6 mai 2004*. Quel est le rôle des officinaux ?

Les pharmaciens doivent mettre en avant l’affiche annonçant la journée de dépistage. Ils doivent inciter leurs patients à y participer, plus particulièrement les gens qui ont un grand nombre de nævi sur tout le corps (plus d’une vingtaine) ou ceux qui ont un cas de cancer cutané dans leur famille. Etant donné le succès de cette journée de dépistage anonyme et gratuit, il est possible que certains patients ne puissent avoir de consultation précisément ce jour-là. Mais il est important que toutes les personnes dites à risque voient un dermatologue : une surveillance annuelle, voire tous les 2 ans, leur est recommandée. Et toute modification suspecte sur la peau nécessite d’être montrée rapidement. Les pharmaciens sont des acteurs de santé privilégiés pour répondre aux interrogations des patients, les orienter vers une consultation spécialisée, attirer leur attention sur l’importance de l’autosurveillance. Le Syndicat national des dermatovénéréologues se bat pour que le dépistage des mélanomes soit pris en charge au même titre que celui du cancer du sein, du côlon ou de la prostate. Il y a encore beaucoup de malades à dépister ! Mais en continuant ces actions, aidés de tous les professionnels de santé, nous pouvons espérer que le nombre de cancers cutanés baissera.

* Renseignements au 08 92 70 05 99 ou sur http://www.syndicatdermatos.org.

Le Dr Gérard Rousselet, interrogé par Véronique Pungier

POUR EN SAVOIR PLUS

INTERNET

Site du Syndicat national des dermatovénéréologues

http://www.syndicatdermatos.org

Le Syndicat national des dermatovénéréologues est également connu de tous par son engagement dans le Plan Cancer. Il organise depuis 7 ans la Journée nationale de dépistage anonyme et gratuit des cancers de la peau. Sur son site, il propose à l’aide de dessins explicites et d’outils simples comment s’autosurveiller en huit étapes. Un questionnaire composé de 21 questions permet au visiteur de savoir s’il est ou non un sujet à risque de cancer cutané. Le syndicat affiche également ses « 10 commandements » pour affronter le soleil.

LIVRES

Conférence de consensus : suivi des patients opérés d’un mélanome de stade I

http://www.anaes.fr

Une conférence de consensus datée de 1995, toujours d’actualité, porte sur le thème des mélanomes. Elle détaille le suivi des patients opérés d’un mélanome de stade I (mélanome in situ). La démarche centrale chez ces patients demeure la surveillance clinique très régulière du malade nu. Le rythme des consultations dermatologiques dépend de l’épaisseur du premier mélanome opéré. Sans oublier l’autosurveillance effectuée par le patient lui-même et/ou son entourage pour lequel un dépistage est préconisé.

Classification des mélanomes

En France, les mélanomes sont habituellement classés selon leur degré d’envahissement. Selon les pays, il existe de nombreuses autres classifications.

– Stade I : tumeur primitive.

– Stade II : extension locorégionale :

– stade IIa : métastase(s) en transit caractérisée(s) par la présence de nodules satellites au voisinage de la tumeur ou dans la zone cicatricielle après exérèse ;

– stade IIb : métastase(s) ganglionnaire(s) régionales.

– Stade III : atteinte métastatique à distance.

Diagnostic différentiel

Au moindre doute, l’exérèse-biopsie doit être faite.

– Le diagnostic différentiel se pose d’abord avec les tumeurs pigmentées. Il doit écarter les autres tumeurs noires, beaucoup plus fréquentes que le mélanome :

– les nævi irrités ou enflammés et les nævi « cliniquement atypiques », très fréquents. Ils posent problème car ils répondent souvent aux même critères que les mélanomes débutants (critères A, B, C) ;

– les nævi bleus dont la couleur est homogène ;

– les carcinomes basocellulaires tatoués, identiques par leur aspect perlé ;

– les kératoses séborrhéiques (différentes par leur surface mate, quadrillée, avec des microkystes) ;

– les angiomes thrombosés, à différencier d’un petit mélanome nodulaire ;

– la tumeur glomique (petit angiome nodulaire cutané douloureux) ;

– les histiocytofibromes pigmentés (palpation en pastille).

– Les mélanomes achromiques, particulièrement au niveau du pied, doivent être différenciés de la verrue et du botryomycome.

La règle de l’ABCDE

L’association d’une tache pigmentaire cutanée à l’un ou plusieurs des cinq critères suivants peut orienter vers le diagnostic clinique de mélanome.

– Asymétrie : seule une partie de la lésion change d’aspect.

– Bords irréguliers : ils sont souvent encochés ou polycycliques avec prolongements en coulée d’encre.

– Couleur polychrome hétérogène : la lésion présente des nuances variant du brun au noir avec aussi des zones décolorées blanches ou inflammatoires rouges, ou cicatricielles bleutées.

– Diamètre qui s’élargit ou est supérieur à 6 mm.

– Evolution de la lésion : elle s’étend, se modifie et/ou son épaisseur augmente.

Cet outil est également utilisable par tout un chacun. L’observation d’un ou plusieurs de ces signes par un patient ou son entourage doit l’inciter à consulter le plus rapidement possible un dermatologue.

Contre-indications

– Interféron alfa : affection cardiaque sévère préexistante, insuffisance rénale ou hépatique ou médullaire sévère, épilepsie ou atteinte du SNC, hépatite chronique évoluée ou décompensée, cirrhose hépatique, troubles thyroïdiens décompensés.

– Dacarbazine* : grossesse, allaitement.

– Témozolomide* : grossesse, allaitement, aplasie ou neutropénie sévère.

– Cisplatine*, fotémustine, lomustine* : grossesse, allaitement.

– Vindésine* : grossesse, allaitement, dyspnée ou bronchospasme lors d’une précédente administration, neutropénie, thrombopénie, infections, neuropathies périphériques.

– Vincristine : grossesse, allaitement, neuropathie périphérique.

– Bléomycine : grossesse, allaitement, insuffisance respiratoire sévère.

* Réservé à l’usage hospitalier.

Un suivi régulier après l’exérèse

Après exérèse d’un mélanome primitif, le patient est soumis à une surveillance particulière afin de dépister d’éventuelles récidives. Ce suivi effectué en ambulatoire est défini par une conférence de consensus datée de 1995. Il est associé à une autosurveillance régulière.

– Une surveillance clinique tous les 6 mois pendant 2 ans puis annuelle pendant 5 ans est préconisée en cas de mélanome in situ (stade I).

– Pour un mélanome dont l’épaisseur est inférieure à 1,5 mm, la surveillance clinique semestrielle est maintenue pendant 10 ans avant de devenir annuelle à vie.

– Pour un mélanome d’épaisseur supérieure à 1,5 mm, la surveillance clinique intervient tous les 3 mois pendant 5 ans, puis tous les 6 mois pendant les 5 années suivantes. Une surveillance annuelle à vie est ensuite recommandée.

Effets indésirables de « haut grade »

L’intensité des effets indésirables des chimiothérapies est cotée en grade de 0 à 4 (intensité nulle à très forte intensité). Dans le traitement des mélanomes, les effets de haut grade (c’est-à-dire de forte et très forte intensité) sont l’apanage de la dacarbazine, du témozolomide, du cisplatine, de la fotémustine et de la lomustine.

– Pour la dacarbazine, il s’agit de nausées, de vomissements, d’anorexie et de constipation ;

– pour le témozolomide, de leuconeutropénies et de thrombopénies ;

– pour le cisplatine, de nausées, de vomissements, de nécrose tubulaire, d’insuffisance rénale aiguë, d’acouphènes et de surdité ;

– pour la fotémustine et la lomustine, de leucopénie et de thrombopénie.