L’épilepsie de l’enfant

ORDONNANCE : Une fillette sous valproate débute un traitement par lamotrigine

Frédérique, 9 ans, 30 kg, souffre d’une « épilepsie-absences » diagnostiquée depuis quatre mois. La prise de valproate de sodium a amélioré mais n’a pas supprimé ces absences, tant à l’école qu’à la maison. De plus, la fillette a pris 2 kilos depuis le début du traitement.

ORDONNANCE

Docteur Paul Lelond

Neurologue

2, place du Théâtre

94130 Nogent-sur-Marne

Tél. : 01 41 29 75 78

94 3 99999 8

Le 19 mai 2005

Frédérique A..

9 ans, 30 kilos

-#gt; Micropakine LP : une dose 200 mg + une dose 250 mg soit 450 mg matin et soir, 1 mois

-#gt; Lamictal : 4 mg en une prise le matin pendant 15 jours puis 9 mg en une prise le matin pendant les 15 jours suivants si tout va bien

LE CAS

Ce que vous savez de la patiente

– Frédérique (30 kg) est âgée de 9 ans et souffre d’absences typiques, caractérisées par une suspension brève d’activité avec rupture de contact. Elle est traitée depuis quatre mois par du valproate de sodium, à la posologie de 30 mg/kg/jour depuis 2 mois. Elle tolère bien le valproate mais la monothérapie à cette dose est insuffisante.

Sa grand-mère vous a dit la semaine dernière qu’elle était inquiète car Frédérique avait encore des absences.

La fillette n’aime pas avaler des comprimés. Elle préfère les microgranules qu’elle mélange avec un yaourt.

Ce dont se plaint la jeune patiente et son entourage

– Le système d’administration de Micropakine est compliqué et Frédérique a vidé le flacon l’autre jour par mégarde car elle n’avait pas remis le système sur la position 0.

Ce que le médecin lui a dit

– Le pharmacien va certainement être troublé par l’ordonnance, mais c’est volontairement qu’il a prescrit du Lamictal avec la Micropakine. Cette association permettra de diminuer encore les absences de Frédérique, ce qui devrait améliorer ses résultats scolaires. Cependant, il faut être patient. Il n’y aura pas de résultats avant 1 à 2 mois.

DÉTECTION DES INTERACTIONS

Il est déconseillé d’associer la lamotrigine et l’acide valproïque en raison du risque majoré de réactions cutanées graves.

Par ailleurs, le valproate de sodium entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine par diminution de son métabolisme hépatique. Si l’association s’avère nécessaire, il convient d’exercer une surveillance clinique étroite.

ANALYSE DES POSOLOGIES

– Micropakine

La posologie du valproate de sodium n’a pas été modifiée et reste à une posologie d’entretien de 30 mg/kg/jour en deux prises. Pour permettre d’administrer la dose de 450 mg, il faut utiliser la présentation de Micropakine LP 0,33 g/g, tube de 45 g, munie des 5 pistons : 50, 150, 200, 250 et 350 mg.

– Lamictal

La posologie de lamotrigine correspond à la posologie d’initiation de traitement, à savoir 0,15 mg/kg/j en une prise pendant les deux premières semaines puis 0,3 mg/kg/j en une prise les deux semaines suivantes. Cette posologie est volontairement faible car le valproate inhibe le métabolisme de la lamotrigine (effet inhibiteur enzymatique).

AVIS PHARMACEUTIQUE

-#gt; Le niveau d’interaction du classement des interactions médicamenteuses de l’Afssaps (« association déconseillée ») relève de l’analyse du bénéfice/risque. Il doit attirer l’attention des professionnels de santé sur le suivi strict des règles de prescription et de dispensation pour éviter des effets indésirables potentiellement graves.

La première réaction du pharmacien est de s’étonner de cette prescription. Toutefois, cette association, quoique risquée, peut permettre d’avoir de bons résultats cliniques. Le suivi clinique du patient par des spécialistes et l’augmentation progressive des doses permettent de gérer en grande partie le risque d’éruption cutanée grave. Les manifestations cutanées surviennent généralement dans les huit premières semaines du traitement (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell pouvant mettre en jeu le pronostic vital) et sont favorisées par des posologies initiales trop élevées ainsi qu’une augmentation trop rapide des doses.

Dans le cas présent, la prescription est faite par un neurologue et les posologies sont en adéquation avec une initiation de traitement.

-#gt; Ce que sait la maman de la jeune patiente

« Le neurologue m’a prévenue que l’ordonnance vous rendrait perplexe et que c’était normal. Mais il nous a expliqué que c’était pour le bien de Frédérique, que nous devons l’appeler immédiatement en cas de troubles cutanés. Il a d’ailleurs fait une lettre pour le médecin traitant. »

En conséquence, il faut rassurer la patiente : elle ne doit pas s’affoler si quelqu’un d’autre que son médecin ou son pharmacien lui indique que l’association est déconseillée. Une posologie de lamotrigine plus élevée aurait fait appeler le prescripteur car la posologie initiale recommandée ne doit pas être dépassée.

INITIATION DU TRAITEMENT

La posologie de lamotrigine dépend essentiellement des molécules associées.

-#gt; Lorsqu’elle est administrée avec du valproate de sodium, la demi-vie de la lamotrigine atteint des valeurs moyennes de 45 à 50 heures contre 7 heures en cas d’association avec un inducteur enzymatique. De ce fait, la lamotrigine est initiée à une posologie volontairement faible de 0,15 mg/kg/j pendant les deux premières semaines puis 0,3 mg/kg/j pendant les deux semaines suivantes.

-#gt; La titration de la lamotrigine se fera ensuite par paliers de 0,3 mg/kg au maximum toutes les une à deux semaines, pour atteindre une posologie de 1 à 5 mg/kg/j en une ou deux prises, en fonction de la réponse thérapeutique. Une fois atteinte la dose d’équilibre et en cas d’efficacité de l’association sur les absences, il est probable que le neurologue diminuera la posologie du valproate de sodium à la posologie minimale efficace pour prévenir notamment la prise de poids chez cette fillette.

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

-#gt; Micropakine LP (valproate de sodium)

– Antiépileptique.

– Indiqué chez l’enfant en monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique dans le traitement des épilepsies généralisées ou partielles, et en prévention des convulsions fébriles lorsqu’elle est nécessaire.

– La posologie initiale est de 10 à 15 mg/kg/jour en une ou deux prises. La posologie d’entretien est habituellement de 30 mg/kg/jour. Chez un patient déjà sous traitement antiépileptique, la dose d’entretien est obtenue par paliers en deux semaines environ. Chez les patients non traités par ailleurs, les paliers se succèdent tous les 2 à 3 jours.

-#gt; Lamictal (lamotrigine)

– Antiépileptique.

– Indiqué à partir de 2 ans en association à un autre traitement antiépileptique, dans le traitement des épilepsies généralisées ou partielles. Son utilisation en monothérapie dans les mêmes indications n’a d’AMM qu’à partir de 12 ans.

– La posologie doit toujours être instaurée de façon progressive. Elle dépend du traitement antiépileptique associé.

– En association avec le valproate de sodium, la posologie initiale est limitée à 0,15 mg/kg/jour en une prise pendant les deux premières semaines, puis à 0,30 mg/kg/jour pendant les deux semaines suivantes. La posologie d’entretien habituelle est de 1 à 5 mg/kg par jour, en une ou deux prises, sans dépasser 200 mg/jour. Elle doit être atteinte par paliers de 0,30 mg/kg au maximum, toutes les une à deux semaines.

SUIVI DU TRAITEMENT

– Suivi biologique

-#gt; Surveillance de la fonction hépatique en raison des effets indésirables hépatiques du valproate de sodium pendant les six premiers mois de traitement (dosage du taux de prothrombine). Une élévation modérée, transitoire et sans gravité des transaminases hépatiques peut survenir en début de traitement.

-#gt; Concentrations plasmatiques en antiépileptiques : leur dosage est rarement nécessaire.

– Suivi clinique

-#gt; L’utilisation d’un carnet de suivi des crises permet d’en connaître la fréquence.

-#gt; Surveillance des éruptions cutanées : elles surviennent généralement dans les huit premières semaines de traitement et peuvent être graves.

PLAN DE PRISE CONSEILLÉ-#gt; Micropakine : la molette doit être sur la position 0. Retourner le tube, tourner la mollette jusqu’à la position 1, taper doucement avec le doigt pour remplir le dispositif doseur, puis tourner la mollette jusqu’à la position 2. Retourner le tube et le placer au-dessus du yaourt. Tourner la mollette jusqu’à la position 3 pour verser les granulés. Remettre la molette jusqu’à la position O pour le stockage. -#gt; Lamictal 2 et 5 mg : dissoudre les comprimés dans un peu d’eau. Il est également possible de les mâcher ou de les avaler avec un peu d’eau, au choix de l’enfant.

CONSEILS À LA PATIENTE

Concernant le Lamictal

– Suivre l’initiation progressive

Rappeler que l’efficacité de ce « nouveau » médicament ne pourra pas être jugée avant d’être arrivé à une posologie de l’ordre de 2 mg/kg /j, c’est-à-dire pas avant trois mois. La période de titration de la lamotrigine est indispensable pour éviter les effets indésirables.

– Vigilance sur les éruptions cutanées

En cas de survenue d’une éruption cutanée, contacter immédiatement le médecin généraliste si le neurologue n’est pas joignable. Il pourra être nécessaire d’arrêter le traitement par la lamotrigine.

– Ne pas déconditionner les comprimés à l’avance

Ne pas sortir les comprimés de lamotrigine de leur blister pour les mettre dans un pilulier car ce sont des comprimés dispersibles qu’il faut protéger de l’humidité.

Concernant la Micropakine

– Prise sur un aliment froid

S’assurer que l’administration se fait bien au cours du repas, en saupoudrant les microgranules sur un aliment mou ou une boisson, froid ou à température ambiante (yaourt, jus d’orange, compote…).

Rappeler qu’en cas de prise avec un liquide, des granulés pouvant rester collés sur les parois du verre, il est recommandé de rincer le verre avec un peu d’eau et de la boire.

– Utilisation du système doseur

Micropakine LP doit être administré exclusivement avec le dispositif doseur fourni dans le conditionnement. Entre les utilisations, le dispositif doseur doit être en position de stockage (position 0).

Le piston correspondant à la dose prescrite doit être inséré dans le dispositif doseur, puis le dispositif emboîté sur le tube, à la place du bouchon, jusqu’à utilisation complète du tube.

En raison de la posologie (450 mg par prise), il paraît judicieux, pour éviter les manipulations source d’erreur, de dispenser deux flacons, l’un étant préparé avec le piston 200 mg et l’autre avec le piston 250 mg. Noter la date d’ouverture sur le tube. La conservation peut se faire pendant 75 jours après ouverture.

Il est probable que, dès le mois prochain, le neurologue prescrive Micropakine sous forme de sachets (100 et 250 mg), plus simples d’utilisation. Cette nouvelle présentation est en cours de commercialisation.

– Matrice retrouvée dans les selles

La matrice inerte des granulés n’est pas absorbée par le tube digestif ; elle est éliminée dans les selles, il est donc normal de l’y retrouver sous forme de points blancs.

Diététique

Micropakine est responsable de la prise de poids, mais Frédérique doit limiter sa consommation de sucreries, éviter de grignoter entre les repas et surveiller son poids une fois par semaine pour éviter un surpoids trop important.

Par Brice Berdugo, Nicolas Janus et Olivier Bourdon, pharmaciens, pharmacie de l’hôpital Robert-Debré et pharmacie clinique de l’université René-Descartes, Paris-V

PATHOLOGIE : Qu’est-ce que l’épilepsie de l’enfant ?

L’épilepsie se définit par la répétition chronique de crises épileptiques au cours de la vie d’un individu. La crise traduit un dysfonctionnement neuronal lié à une activité excessive et paroxystique (décharge soudaine et brève) des cellules nerveuses cérébrales. Elle dure de quelques secondes à quelques minutes.

ÉPIDÉMIOLOGIE

Il est difficile de parler d’épilepsie au singulier car il n’y a pas une mais des épilepsies, qui se différencient par leur cause, leur expression clinique et leur évolution. Tous syndromes confondus, l’épilepsie représente, après les céphalées, l’affection chronique la plus fréquente chez l’enfant. Sa prévalence est comprise entre 4,4 et 9/1 000. Le risque d’apparition d’une épilepsie est maximal durant l’enfance : 50 % des épilepsies se manifestent avant 10 ans et 75 % avant 20 ans. Au total, environ 250 000 jeunes de moins de 20 ans sont concernés par une forme d’épilepsie en France.

PHYSIO-PATHOLOGIE

– Activité électrique

Dans des conditions de fonctionnement normal, les neurones sont organisés en réseaux complexes, en état d’équilibre permanent entre les mécanismes excitateurs et inhibiteurs. Chaque neurone possède une activité électrique correspondant à des modifications du potentiel de membrane, déterminé par des mouvements d’ions (calcium, sodium, chlorure, potassium…) à travers des canaux ioniques spécifiques.

Les flux de calcium et de sodium produisent une dépolarisation de la cellule qui devient hyperexcitable. Les flux de potassium et de chlore entraînent une hyperpolarisation la rendant moins excitable.

– Neurotransmetteurs impliqués

L’ouverture des canaux est modulée par la libération dans la fente synaptique de neurotransmetteurs :

-#gt;l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), neuromédiateur inhibiteur, interagit sur les canaux chlorure et potassium. En augmentant la perméabilité au chlorure, il provoque une hyperpolarisation ;

-#gt; le glutamate, neuromédiateur excitateur, module les canaux calcium et sodium (voir page 8).

La crise survient lorsque certains réseaux de neurones échappent aux processus de contrôle physiologique pour différentes raisons :

– perturbation du fonctionnement de certains canaux ioniques transmembranaires ;

– connections synaptiques aberrantes ;

– déficit de la neuromédiation inhibitrice du GABA ;

– excès de la neuromédiation excitatrice du glutamate.

Le fonctionnement simultané d’un ensemble de neurones provoque une décharge qui perturbe l’équilibre cérébral. A chaque zone du cerveau est associée une fonction spécifique. Selon la zone affectée par la décharge, les manifestations de la crise diffèrent.

CLASSIFICATION DES SYNDROMES

La classification des syndromes épileptiques repose sur différents critères.

– Selon le type de crise

-#gt; La crise partielle est liée à une activité anormale d’une zone localisée du cerveau et peut être secondaire à une lésion cérébrale. Elle est simple quand elle ne s’accompagne pas de troubles de la conscience. Elle est complexe lorsqu’il existe une perturbation de la conscience au début ou au décours de la crise.

-#gt; La crise généralisée correspond à une extension de l’activité anormale à l’ensemble du cortex. Elle peut survenir d’emblée ou être secondaire à une crise partielle.

– Selon l’étiologie

On distingue l’épilepsie idiopathique, sans cause sous-jacente, liée à une prédisposition génétique connue ou supposée, l’épilepsie symptomatique, toujours secondaire à une lésion cérébrale identifiée, et l’épilepsie cryptogénique dans laquelle l’imagerie est normale mais la symptomatologie clinique et/ou électrique est en faveur d’une lésion.

ÉPILEPSIES PARTIELLES

– Epilepsies idiopathiques

Dépendantes de l’âge, elles guérissent le plus souvent spontanément avant l’adolescence. Elles ont en commun le début des crises après 18 mois, la brièveté et la rareté des crises (parfois fréquentes au début de l’évolution, mais pendant une courte période), l’absence de troubles du développement neurologique ou cognitif au cours de l’évolution.

-#gt; L’épilepsie à pointes centrotemporales.

Décrite en 1958, c’est la plus fréquente des épilepsies partielles bénignes (20 % des épilepsies d’enfants en âge scolaire), atteignant préférentiellement le garçon (65 % des cas). L’âge de début se situe entre 3 et 13 ans avec un pic entre 8 et 10 ans.

Les manifestations intéressent la face et la bouche. On observe une paresthésie unilatérale de la langue, des lèvres, de l’intérieur des joues puis des convulsions unilatérales cloniques, toniques ou tonicocloniques, puis un arrêt de la parole. Elles surviennent pendant le sommeil ou au réveil. Les crises peuvent durer 1 à 2 minutes. Elles sont bénignes et ne justifient pas de traitement.

-#gt; L’épilepsie à paroxysmes occipitaux

Elle débute à l’âge de 7 ans avec des extrêmes entre 2 et 17 ans. Dans un tiers des cas, des antécédents familiaux sont retrouvés. La sémiologie distingue des signes visuels (phosphènes), des crises motrices et des vomissements. Les crises disparaissent à la puberté.

-#gt; L’épilepsie psychomotrice bénigne

Elle se traduit par des crises à sémiologie affective, avec un comportement de peur soudaine associé à des mouvements de mâchonnement, de déglutition. L’enfant s’exprime par des cris, des hurlements. Il peut se plaindre de douleurs abdominales.

Les crises durent 1 à 2 minutes et apparaissent la nuit et/ou le jour. L’évolution est bonne et sans aucune séquelle intellectuelle.

– Epilepsies symptomatiques ou cryptogéniques

-#gt; L’épilepsie partielle continue progressive

Rare, elle débute entre 8 mois et 10 ans. Deux syndromes sont décrits : celui de Kojesnikow de type 1 (crises convulsives généralisées ou unilatérales) et celui de Rasmussen (crises partielles cloniques fréquentes avec dégradation de l’état neurologique).

-#gt; Les épilepsies classées selon la localisation cérébrale du foyer

On distingue les épilepsies du lobe frontal, du lobe temporal, du lobe pariétal, du lobe occipital, avec chacunes leurs particularités.

ÉPILEPSIES GÉNÉRALISÉES

– Epilepsies idiopathiques

Les crises sont généralisées d’emblée et se définissent par des myoclonies, des absences, des crises généralisées tonicocloniques.

-#gt; Les myoclonies

Il s’agit de secousses musculaires brèves, bilatérales et symétriques qui prédominent au niveau des membres supérieurs, bras et ceintures scapulaires. Leur intensité est variable et peut aller jusqu’à la chute lorsque les secousses sont massives.

-#gt; Les absences

Ce sont des suspensions brèves et brutales de conscience de 5 à 10 secondes. L’enfant arrête l’activité en cours, est figé, les yeux dans le vague. Le rythme respiratoire peut se ralentir, surtout lorsque les absences sont prolongées. L’« épilepsie-absences » est la plus connue des épilepsies de l’enfant et la plus fréquente chez les filles.

-#gt; La crise généralisée tonicoclonique (grand mal)

Il s’agit d’une épilepsie débutant entre 3 et 11 ans, à prédominance masculine (60 %). La fréquence de survenue est habituellement rare.

Chez le grand enfant, la crise débute par une perte de connaissance entraînant parfois une chute traumatique.

Se succèdent :

– une phase tonique de 10 à 20 secondes : le corps se raidit (blocage respiratoire avec cyanose) ;

– une phase clonique de 30 secondes à 2 minutes avec secousses musculaires (clonies) rythmiques, généralisées, symétriques, avec parfois une morsure de la langue ;

– une phase de relâchement musculaire avec fréquemment une perte d’urine, une respiration ample, bruyante ;

– un sommeil postcritique de quelques minutes à trois heures.

– Epilepsies symptomatiques ou cryptogéniques

-#gt; Le syndrome de Lennox-Gastaut

C’est une épilepsie sévère et fréquente de l’enfant entre 3 et 5 ans, qui associe des crises atoniques ou atonomyocloniques, des crises toniques, un arrêt ou une régression psychomotrice ainsi qu’un ralentissement du développement des acquisitions intellectuelles.

-#gt; Le syndrome de West

C’est une épilepsie grave et fréquente du nourrisson (début entre 4 et 7 mois), qui touche le plus souvent le garçon et entraîne une stagnation ou une régression psychomotrice. Le pronostic est sévère avec un retard mental dans 70 à 80 % des cas.

ÉTIOLOGIES

Malgré les progrès en biologie moléculaire et les moyens d’investigation existants, l’origine des crises demeure dans 60 % des cas inconnue.

Parmi les causes connues.

– Les épilepsies partielles lésionnelles représentent 25 à 40 % des épilepsies de l’enfant. Les lésions peuvent provenir de séquelles de souffrance anté- ou périnatale, d’un accident vasculaire cérébral, d’un hématome cérébral, d’un traumatisme crânien, d’une malformation, d’une tumeur cérébrale ;

– Les épilepsies généralisées symptomatiques représentent 10 à 15 % des épilepsies de l’enfant. Elle apparaissent lors de maladies neurologiques évolutives, de lésions anoxo-ischémiques anté- ou périnatales étendues ;

– Les facteurs génétiques représentent 40% des épilepsies et recouvrent des épilepsies associées à des anomalies chromosomiques, à une maladie neurologique héréditaire.

DIAGNOSTIC

Analyse des crises

Le diagnostic repose sur l’analyse rigoureuse des symptômes cliniques présentés lors de la crise ou à son début par les parents, l’entourage ou par celui qui les a vécus. Il doit tenir compte :

– de l’âge de survenue des premières crises,

– de leur type (chute, sursaut, manifestation motrice, sensitive avec ou sans rupture de contact),

– des circonstances de survenue (sommeil, éveil, photosensibilité).

Examen clinique

Il comporte :

– la courbe de croissance céphalique (micro- ou macrocéphalie) ;

– l’examen du rachis (recherche d’une malformation) ;

– l’examen des membres (recherche d’une paralysie) ;

– l’étude du développement moteur ;

– la recherche de signes de surcharge viscérale : hépatomégalie, splénomégalie.

ÉVOLUTION

– Epilepsies partielles

Elles guérissent souvent spontanément avant l’adolescence.

-#gt; L’épilepsie à pointes centrotemporales est bénigne. Dans 20 % des cas, les crises peuvent être fréquentes, persistantes malgré le traitement mais sans influence sur le pronostic qui est toujours bon.

-#gt; L’épilepsie à paroxysmes occipitaux : dans 60 % des cas le contrôle des crises est obtenu d’emblée en monothérapie. Les crises disparaissent à la puberté.

-#gt; Les épilepsies partielles lésionnelles sont contrôlées en partie par les traitements. Dans certains cas, le pronostic s’avère très mauvais. Du fait de l’existence d’une lésion, le risque de récidive est présent tout au long de la vie.

– Epilepsies généralisées

-#gt; Les myoclonies : le traitement, très efficace, doit être poursuivi très longtemps, parfois à vie.

-#gt; L’épilepsie-absences : les absences disparaissent sous traitement adapté ou persistent après la puberté (6 % des cas). Le pronostic intellectuel est bon.

-#gt; L’épilepsie généralisée tonicoclonique : la réponse au traitement est de bonne qualité. S’il s’agit de l’épilepsie myoclonique juvénile (entre 12 et 18 ans), l’évolution est favorable au prix d’un traitement par valproate de sodium, avec une rechute quasi constante à l’arrêt du traitement.

-#gt; Les épilepsies généralisées lésionnelles ont un pronostic variable.

Par Nathalie Hervé, pharmacienne, en collaboration avec le Dr Jean-Michel Pedespan, unité de neuropédiatrie, CHU Pellegrin de Bordeaux

THÉRAPEUTIQUE : Comment traiter l’épilepsie de l’enfant ?

Le traitement repose sur deux axes : stopper les crises en cours, en utilisant les anti convulsivants à action immédiate, et prévenir les crises par l’utilisation d’un traitement chronique. La stratégie thérapeutique consiste à trouver la bonne combinai son d’antiépileptiques et de l’adapter au mieux au patient.

MÉCANISME D’ACTION

Les mécanismes d’action des antiépileptiques sont très variables voire inconnus. La plupart des molécules agissent sur les principaux mécanismes provoquant la crise. Ainsi, les antiépileptiques vont diminuer l’activité excitatrice nerveuse ou au contraire augmenter les effets inhibiteurs de certains neurotransmetteurs. Les antiépileptiques peuvent aussi agir directement sur des récepteurs des cellules nerveuses en modifiant les flux ioniques en sodium, potassium ou calcium.

La plupart des principes actifs ont plusieurs mécanismes complexes voire inconnus, mais les molécules les plus récentes sont de plus en plus spécifiques.

OÙ AGISSENT LES PRINCIPAUX ANTIÉPILEPTIQUES ?Le phénomène épileptique peut se concevoir comme un déséquilibre entre système excitateur, dont le principal neuromédiateur au sein du système nerveux central est le glutamate, et système inhibiteur, dont le principal neuromédiateur est le GABA (acide gamma amino-butyrique). Les molécules antiépileptiques agissent au niveau des synapses glutamatergiques et gabaergiques.

LES ANCIENS ANTIÉPILEPTIQUES

Quatre principes actifs majeurs ont été très largement utilisés à la fin du siècle dernier : valproate de sodium, carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital. Ces molécules constituent le groupe de référence des antiépileptiques et sont encore très utilisées. Quelques benzodiazépines (diazépam, clonazépam…) sont également parfois prescrites.

Valproate

Le valproate de sodium est un antiépileptique à très large spectre. Il constitue la monothérapie de première intention de référence et peut être associé à de nombreux autres antiépileptiques. Son efficacité, sa bonne tolérance et les nombreuses formes galéniques existantes en font un médicament très maniable. Le valproate est un inhibiteur enzymatique qui peut entraîner un surdosage de certains médicaments associés. En intraveineuse, il est utilisable pour l’état de mal.

Carbamazépine

La carbamazépine est un principe actif de référence dans le traitement des épilepsies partielles en raison de son efficacité et de sa bonne tolérance. Son effet inducteur enzymatique, notamment vis-à-vis des contraceptifs, pose problème.

Phénytoïne

La phénytoïne est un antiépileptique très efficace, souvent utilisé dans l’état de mal épileptique. Cependant c’est un principe actif peu maniable du fait de ses paramètres pharmacocinétiques (cinétique non linéaire) et de sa marge thérapeutique étroite. La posologie optimale est prescrite d’emblée et des contrôles plasmatiques sont réalisés toutes les trois semaines pendant les trois premiers mois.

Phénobarbital

Le phénobarbital est actif sur toutes les épilepsies, sauf l’absence. Cette efficacité est contrebalancée par ses effets indésirables (troubles cutanés, excitation et un grand nombre de troubles chroniques). Le phénobarbital étant un inducteur enzymatique, il engendre de nombreuses interactions médicamenteuses qui limitent son utilisation.

Pour ces raisons, il n’est plus prescrit en monothérapie de première intention. Il peut être utilisé pour l’état de mal épileptique.

La primidone (Mysoline) est métabolisée en phénobarbital.

LES NOUVEAUX ANTIÉPILEPTIQUES

Lamotrigine

La lamotrigine est un antiépileptique majeur, elle possède une bonne tolérance et est utilisable aussi bien en monothérapie qu’en association. Ses principaux effets indésirables cutanés justifient une surveillance clinique, surtout en cas d’association avec des inhibiteurs enzymatiques (valproate de sodium) qui peuvent majorer ses effets indésirables.

Lévétiracétam

Le lévétiracétam est un des derniers principes actifs à avoir obtenu une AMM en France. En raison du manque de recul et de forme adaptée, il n’est utilisé que dans certaines formes résistantes d’épilepsie, et sa tolérance semble bonne pour l’instant. Les comprimés sont pelliculés, ce qui complique mais n’empêche pas le déconditionnement pour la préparation de formes pédiatriques. Une autre possibilité est de dissoudre le comprimé de 250 mg dans 10 ml d’eau et d’adapter le volume à la quantité prescrite.

QUELLES SONT LES PRINCIPALES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ?

Topiramate

Le topiramate est un antiépileptique à large spectre, efficace et possédant une tolérance moyenne. Il est uniquement utilisé en association avec d’autres molécules. Un effet secondaire grave est le risque de glaucome à angle fermé.

Ethosuximide

C’est un antiépileptique utilisé spécifiquement dans les absences.

Tiagabine

La tiagabine est un principe actif utilisé en association. L’absence d’effet inhibiteur/inducteur enzymatique le rend maniable, mais son élimination est influencée par les autres médicaments.

Gabapentine

La gabapentine est un principe actif efficace possédant une bonne tolérance. Son spectre est plus étroit que le valproate mais il est utilisable en monothérapie ou en association avec d’autres antiépileptiques.

Oxcarbazépine

L’oxcarbazépine est un principe actif très comparable à la carbamazépine. Les seules différences résident en une meilleure tolérance et un spectre plus étroit.

Vigabatrine

La vigabatrine est un antiépileptique à spectre d’action étroit utilisable uniquement dans certaines formes d’épilepsies et contre-indiqué dans d’autres. Il est en général bien toléré. Son principal inconvénient est une réduction concentrique du champ visuel non réversible et asymptomatique. Cet effet indésirable est à l’origine de la limitation de son utilisation.

Fosphénytoïne

Prodrogue de la phénytoïne sous forme injectable, la fosphénytoïne (Prodilantin, réservé à l’usage hospitalier) permet d’optimiser le traitement de l’état de mal épileptique, mais n’a pas été étudiée chez l’enfant de moins de cinq ans. Elle se conserve au réfrigérateur.

Felbamate

Le felbamate (Taloxa) est un antiépileptique très efficace, mais sa tolérance est mauvaise. Il est très peu utilisé en raison des risques d’hépatite fulminante et d’aplasie médullaire. Son emploi est réservé à l’hôpital et uniquement pour certaines indications.

EFFETS INDÉSIRABLES DES PRINCIPAUX ANTIÉPILEPTIQUES

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

– Les grands principes

Il est indispensable de caractériser au mieux la maladie à l’aide des classifications syndromiques.

Le traitement symptomatique n’intervient que s’il n’existe pas de remède étiologique.

– Mono- ou polythérapie

La monothérapie est la première étape obligatoire du traitement. Le principe actif choisi dépend du type d’épilepsie et du profil du patient. Plusieurs mois sont nécessaires pour connaître l’efficacité du traitement.

En cas d’échec ou de mauvaise tolérance, un changement de monothérapie puis une polythérapie sont nécessaires.

– Posologies progressives

Les traitements, visant à prévenir les crises (sauf la phénytoïne), devront toujours être introduits de façon progressive en augmentant les doses par palier de 7 à 14 jours jusqu’à obtention de la posologie efficace, ceci pour éviter les effets indésirables liés à une dose trop forte.

– Pharmacorésistance

On parle de pharmacorésistance lorsque il y a persistance ou aggravation de la maladie après plusieurs thérapeutiques (au moins trois). Dans tous les cas, la pharmacorésistance n’est établie qu’après élimination de fausses résistances (mauvaise observance, concentrations plasmatiques insuffisantes, mauvais diagnostic…).

SPECTRE D’ACTIVITÉ

– Arrêt du traitement

Le traitement n’est pas prescrit à vie, sauf dans certaines épilepsies myocloniques juvéniles. L’arrêt du médicament est envisagé après 2 à 5 ans sans crises. Il doit être progressif pour éviter le risque de crises de sevrage et peut être programmé avec le patient à la période d’adolescence.

– Jeunes filles et contraception

Le problème de la contraception doit être évoqué chez la jeune fille pour anticiper les changements thérapeutiques qui peuvent prendre plusieurs semaines.

– Chirurgie

L’exérèse de la lésion peut s’envisager dans certains cas d’épilepsie partielle, si le foyer n’est pas dans une zone motrice.

PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES

Plusieurs molécules sont disponibles sous ATU en France, comme le lorazépam injectable (Ativan), le stiripentol (Diacomit) et le zonisamide (Zonegran). D’autres sont en cours d’essais cliniques : losigamone, remacemide et ralitoline.

Par Nicolas Janus, Brice Berdugo et Olivier Bourdon, pharmaciens

CONSEILS AUX PATIENTS

Eviter la marginalisation de l’enfant

Le risque permanent de récidive des crises est source d’angoisse et de discrimination, de surcroît lorsqu’elles surviennent dans un lieu public. La marginalisation scolaire ou familiale peut être déstabilisante pour l’enfant, d’autant plus lorsqu’il ne garde aucun souvenir des épisodes (crise généralisée) ou juste une impression bizarre (crise partielle).

Il est important d’expliquer ces phénomènes à l’enfant, d’accepter l’aide d’un suivi psychologique, d’orienter les parents vers des associations.

Surveiller les aggravations

Chez l’enfant, les antiépileptiques améliorent parfois de façon spectaculaire le pronostic de certains syndromes. A contrario, ils peuvent augmenter la fréquence des crises voire entraîner l’apparition d’autres types de crises.

Il est important que les parents observent attentivement leurs enfants et informent rapidement le médecin de toute augmentation de la fréquence ou de la sévérité des crises.

Signaler les effets indésirables

Les plus fréquemment observés sont neurologiques (somnolence, ataxie, céphalées), liés au comportement (agitation, sédation, irritabilité) ou digestifs (vomissements, anorexie, perte ou prise de poids). Attention également aux hépatites toxiques et aux allergies cutanées !

Certains effets secondaires sont dose-dépendants. Des états de somnolence, de fatigue ou au contraire d’excitation, des vomissements sans cause digestive évidente doivent amener les parents à consulter le médecin.

Veiller à la prise correcte du traitement

Le suivi doit être continu en respectant les heures fixées par le médecin. La décision d’interrompre le traitement doit être prise par le spécialiste en concertation avec l’enfant et la famille.

Déceler certains signes d’appels

Certaines manifestations ne sont pas toujours faciles à reconnaître, en particulier chez le jeune enfant où elles sont variées, discrètes et parfois inexistantes.

Alerter le médecin en cas :

-#gt; de pertes de connaissance,

-#gt; de ruptures de contact répétées (l’enfant est décrit comme « étant dans la lune »),

-#gt; de chutes,

-#gt; de secousses des membres,

-#gt; de mouvements oculaires et/ou des paupières (enfant qui « papillonne »),

-#gt; de troubles du sommeil,

-#gt; de troubles de la marche, de la propreté, d’une altération du langage.

Au quotidien

L’enfant doit avoir un rythme de vie régulier et les parents doivent trouver un juste milieu entre surprotection et laxisme. Surveillance excessive ou interdictions de sorties risquent de marginaliser l’enfant.

L’enfant épileptique ne doit pas devenir le centre d’intérêt de la famille, pour son bien et celui de ses frères et soeurs.

L’enfant doit :

-#gt; porter un papier sur lui indiquant les numéros de téléphone des personnes à joindre (parents, médecin),

-#gt; si possible, avoir sur lui le traitement médical en cours,

-#gt; avoir des heures de coucher et de réveil régulières,

-#gt; éviter les facteurs qui favorisent l’excitabilité cérébrale : fièvre, boissons excitantes (thé, coca, café), bruit, éclairs lumineux intenses (jeux vidéo, télévision), émotion, fatigue. L’alcool est déconseillé et il faut éviter que l’adolescent arrête son traitement avec l’idée de pouvoir faire un écart festif de temps en temps.

Les épilepsies photosensibles (déclenchement de crises par les écrans de TV ou d’ordinateurs) sont rares. Dans ce cas, diminuer le contraste, éclairer la pièce, asseoir l’enfant à une distance adéquate de l’écran et faire des pauses régulières.

Les activités sportives

La pratique régulière d’un sport évite un repli sur soi. Les sports nautiques doivent se pratiquer avec un gilet de sauvetage et en groupe. Les interdictions portent sur les activités mettant en jeu le pronostic vital en cas de crise (plongée sous-marine, alpinisme, sports aériens, planche à voile, sports mécaniques). Certaines précautions s’avèrent nécessaires : vélo (port d’un casque), natation (port d’un bonnet coloré dans l’eau, surveillance supplémentaire du maître nageur).

Par Nathalie Hervé, pharmacienne

L’AVIS DU SPÉCIALISTE : « L’épilepsie fait peur aux enseignants »

Ariane Chala est présidente de l’Association pour la recherche, pour l’éducation et l’insertion des jeunes épileptiques (ARPEIJE)

Les enfants épileptiques rencontrent-ils des problèmes spécifiques d’intégration scolaire ?

Dès qu’ils sont lourdement atteints et peuvent souffrir de crises dans la journée, les familles se heurtent à la peur des enseignants. De nombreux instituteurs refusent d’accueillir les enfants car se pose le problème des médicaments (dont le Valium intrarectal), qu’ils ne sont pas habilités à administrer. L’idéal serait la constitution de plans d’accueil individualisés qui permettraient la gestion du traitement par des assistantes sanitaires. Or peu d’enfants épileptiques en bénéficient faute de personnel dans les écoles. Je conseille donc aux parents de se mettre en relation avec une infirmière libérale, joignable à tout moment, et prête à intervenir dans la classe en cas de crises.

L’épilepsie induit-elle des troubles de l’apprentissage ?

Lorsque les enfants sont sujets à des absences, il leur faut une demi-heure pour reprendre leurs esprits. Imaginez les conséquences de dix absences en une seule journée ! L’enfant ne suit plus les cours, est relégué au fond de la classe et peut être considéré à tort comme retardé mental. D’où l’importance d’arriver à trouver le bon traitement. Il n’existe en France que trois écoles spécialisées pour enfants épileptiques, ce qui est loin d’être suffisant.

Ariane Chala, interrogée par Myriam Loriol

POUR EN SAVOIR PLUS

INTERNET

FFRE

http://www.fondation-epilepsie.fr

La Fondation française pour la recherche sur l’épilepsie (FFRE) met à la disposition du public un excellent site d’information sur la maladie. On peut notamment commander en ligne une brochure thématique, « Bien vivre son épilepsie », qui aborde le sport, les voyages ou encore l’épilepsie et les écrans lumineux.

ARPEIJE

http://www.arpeije.org

Le site de l’Association pour la recherche, pour l’éducation et l’insertion des jeunes épileptiques propose, en plus d’une information complète sur l’épilepsie, une aide sur l’orientation scolaire, les établissements médicosociaux spécifiques, les organismes et associations pouvant apporter leur soutien.

LIVRES

Epilepsies

Pierre Thomas, Alexis Arzimanoglou, éditions Masson

Cette bible de l’épilepsie, écrite par un neurologue et un neuropédiatre, répercute dans sa troisième édition tous les progrès récents réalisés dans le domaine de l’épileptologie, aussi bien en ce qui concerne la connaissance de la maladie que la découverte des dernières thérapeutiques. La stratégie de traitement, qui va du choix de la molécule antiépileptique à l’arrêt programmé des médicaments, est clairement détaillée. Le dernier chapitre, moins théorique, est consacré à la vie quotidienne de l’épileptique, qu’il soit enfant ou adulte.

Diagnostic différentiel

Selon l’âge de l’enfant, les crises d’épilepsie doivent être distinguées d’autres syndromes.

– Chez le nouveau-né : trémulations (mouvements fins, rapides des extrémités) et clonies du sommeil.

– Chez le nourrisson : spasme du sanglot et hypertonie vagale (qui apparaît lors d’un phénomène douloureux déclenchant type choc, douleur digestive…).

– Chez l’enfant : syncope vagale, tics (mouvements brusques stéréotypés survenant en pleine conscience), crise migraineuse, clonies de l’endormissement, terreurs nocturnes, cauchemars, hystérie (pleurs, agitation, hyperventilation).

L’âge est un facteur déterminant

L’âge est un facteur important dans la survenue, l’expression clinique et électrique de l’épilepsie, et dans le pronostic de la maladie chez l’enfant.

Quatre périodes sont décrites :

– De la naissance à 3 mois. La maladie épileptique est souvent secondaire à une pathologie neurologique de pronostic sévère.

– De 3 mois à 3-4 ans. Des crises convulsives occasionnelles sont observées (convulsions fébriles…). Répétées, elles sont liées à une pathologie neurologique organique sous-jacente. On cite le syndrome de West, de Lennox-Gastaut, les épilepsies myocloniques.

– De 3-4 ans à 9-10 ans. La période est dominée par des épilepsies cryptogéniques. Des facteurs génétiques sont souvent mis en avant. Les enfants sont touchés par des syndromes comme l’« épilepsie-absences » (anciennement petit mal)

– De 9-10 ans à 19-20 ans. On observe des épilepsies généralisées primaires. Les épilepsies partielles témoignent souvent d’une lésion cérébrale.

Comment agir en cas de crise ?

Il est impossible de stopper une crise d’épilepsie généralisée. La crise est souvent impressionnante mais, dans la majorité des cas, s’arrête spontanément en moins de 5 minutes.

Pendant la crise

– Libérer de l’espace autour de l’enfant, écarter tout objet risquant de le blesser.

– Essayer d’allonger l’enfant par terre, placer un coussin ou un objet mou sous sa tête, desserrer ses vêtements autour du cou, retirer ses lunettes.

– Laisser la crise suivre son cours, ne pas essayer d’empêcher les mouvements convulsifs.

– Ne rien mettre dans la bouche. Il est impossible que l’enfant avale sa langue pendant la crise.

Après la crise

– Tourner l’enfant en position latérale de sécurité.

– Attendre que l’enfant reprenne conscience : un état confus et désorienté peut persister plusieurs minutes après la crise. Le rassurer.

– Ne pas lui donner à boire tant qu’il n’a pas complètement récupéré.

– L’enfant peut avoir besoin de dormir ou de se reposer pour récupérer de sa crise.

Inutile d’appeler le SAMU, sauf si la crise persiste plus longtemps que d’habitude (en pratique, plus de cinq minutes lorsque l’on ne connaît pas la durée habituelle des crises).

Les examens complémentaires

– L’électroencéphalogramme (EEG) doit être réalisé devant toute manifestation paroxystique évoquant une origine épileptique. Il est réalisé avec une épreuve d’hyperpnée et une stimulation lumineuse intermittente. L’enregistrement couplé vidéo-EEG est important, notamment dans le cas de crises partielles complexes. Chez l’enfant, il est fréquent de constater un EEG normal après une crise d’épilepsie clinique et, à l’opposé, des anomalies EEG peuvent s’observer sans manifestation clinique critique.

– L’IRM nucléaire encéphalique permet d’explorer l’anatomie du cerveau selon différentes incidences.

– L’imagerie fonctionnelle détermine la topographie du foyer d’une épilepsie. Elle utilise notamment l’étude du débit sanguin cérébral après injection intraveineuse d’un traceur.

Contre-indications absolues

Carbamazépine : antécédents de troubles hématologiques, porphyrie, bloc auriculoventriculaire.

Clonazépam, diazépam : insuffisance hépatique sévère, insuffisance respiratoire, syndrome d’apnée du sommeil.

Felbamate : antécédents de troubles hépatiques ou hématologiques.

Lamotrigine : enfant de moins de deux ans, allaitement.

Phénobarbital : porphyrie, insuffisance respiratoire.

Primidone : porphyrie, insuffisance respiratoire.

Tiagabine : insuffisance hépatique sévère.

Valproate : hépatite, porphyrie.