Les interleukines

Que sont les interleukines ?

• Les interleukines (IL) sont des protéines appartenant à la famille des cytokines, comme les chimiokines, le TNF, les facteurs hématopoïétiques, les interférons, etc.

• Plusieurs dizaines d’interleukines sont connues, indexées dans l’ordre de leur découverte (IL1 à IL38). Elles forment un groupe disparate.

Quel est leur rôle ?

• Produites par de nombreux tissus et cellules, et non pas seulement par les leucocytes comme on le pensait initialement (d’où le nom qui leur fut donné dans les années 70 : « -leukin »), les interleukines participent à la communication entre les cellules du système immunitaire, conditionnent, pour certaines d’entre elles, leur différenciation et en modulent l’activité. Elles sont notamment impliquées dans la réponse aux agressions antigéniques en stimulant la prolifération et/ou en activant les cellules de la lignée blanche (lymphocytes B et T, macrophages, plasmocytes, mastocytes).

• Leur activité peut, dans certaines circonstances, être défavorable à l’organisme :

– leur action pro-inflammatoire propre (seule l’IL10 a une action anti-inflammatoire) ou leur capacité à induire la production de médiateurs pro-inflammatoires par les cellules recrutées lors de maladies immunoallergiques explique qu’elles participent à la chronicisation de ces maladies (maladie de Crohn, psoriasis, sclérose en plaques, polyarthrite rhumatoïde, etc.) ;

– la production massive d’interleukine induite par une infection aiguë ou toute autre stimulation antigénique favorise à court terme l’activation des lymphocytes T et/ou B, mais peut à long terme affaiblir l’immunité en induisant la mort prématurée de ces cellules, ce qui accroît le risque de développement tumoral.

– Les médicaments disponibles ciblent essentiellement les interleukines 1 et 2. Les autres interleukines sont la cible de traitements récents ou en voie de développement.

Quelles spécificités pour les interleukines 1 et 2 ?

– L’interleukine 1 (ou LAF, leucocyte activating factor) est produite par les macrophages, les lymphocytes B et T et les cellules endothéliales en réponse à une infection ou à l’action d’autres cytokines. Sa synthèse est diminuée par les glucocorticoïdes et par l’interféron alpha. L’interleukine 1 stimule la production d’autres cytokines par les macrophages et les monocytes.

– L’interleukine 2 (ou TCGF, T-cell growth factor) est sécrétée essentiellement par les lymphocytes T CD4+ activés par une stimulation antigénique ou par l’interleukine 1. Se fixant sur les lymphocytes T, NK (natural killer) et B, elle favorise leur maturation et la synthèse d’anticorps. Elle participe ainsi globalement à la défense de l’organisme contre les agressions antigéniques (infectieuses notamment).

Sont-elles utilisées en thérapeutique ?

Une seule interleukine est commercialisée : l’interleukine 2 recombinante (aldesleukine, Proleukin, usage hospitalier). Indiquée dans le traitement du cancer du rein métastatique, elle est aussi proposée (hors AMM) dans le traitement du mélanome métastatique et pour stimuler les défenses immunitaires des patients atteints d’un sida.

Quels sont les médicaments qui modulent l’action des interleukines ?

De nombreux médicaments interagissent avec les interleukines. Ils sont indiqués dans diverses pathologies systémiques ayant une composante inflammatoire et dans la lutte contre le rejet de greffe.

Modulation de l’activité de l’interleukine 1

• Les glucocorticoïdes diminuent la synthèse de nombreuses cytokines dont diverses interleukines et notamment l’interleukine 1, d’où leurs propriétés anti-inflammatoires, antiallergiques et immunosuppressives. La stimulation immunogène entraîne une libération massive d’histamine et de cytokines pro-inflammatoires dont les interleukines. La multiplicité de ces médiateurs et l’importance de leur action expliquent que les anti-H1, actifs uniquement sur les phénomènes médiés par l’histamine, restent insuffisamment efficaces dans les phénomènes inflammatoires et/ou allergiques complexes (asthme…) et que l’administration de corticoïdes s’impose alors.

• La diacéréine (Art 50) exerce une action anti-inflammatoire résultant notamment d’une inhibition de la production et des effets de l’interleukine 1. Elle diminue l’activité phagocytaire des macrophages et des polynucléaires neutrophiles et stimule la synthèse de protéoglycanes.

• L’anakinra (Kineret, médicament d’exception) est une protéine recombinante analogue à une protéine endogène connue comme antagoniste du récepteur de l’interleukine 1. Il s’oppose donc aux effets de l’interleukine 1. Indiqué par voie sous-cutanée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en association au méthotrexate, il expose notamment à un risque accru d’infections.

• Le canakinumab (Ilaris, médicament d’exception), un anticorps monoclonal anti-interleukine 1, inhibe la synthèse de médiateurs pro-inflammatoires. Il est indiqué dans le traitement du syndrome périodique associé à la cryopyrine et de diverses formes d’arthrites juvéniles.

Modulation de l’activité de l’interleukine 2

Ces médicaments sont connus avant tout comme des immunosuppresseurs indispensables à la prise en charge post-transplantation d’organes.

• La ciclosporine (Néoral, Sandimmun) inhibe la synthèse de certaines interleukines pro-inflammatoires, dont l’interleukine 2, et d’autres cytokines intervenant notamment dans le rejet de greffes. Elle est indiquée dans la prévention et le traitement du rejet postgreffe mais aussi dans de nombreuses affections auto-immunes (syndrome néphrotique corticorésistant, dermatite atopique, psoriasis…).

Le tacrolimus ou rapamycine (Adoport, Advagraf, Modigraf, Prograf) a un mécanisme d’action similaire à celui de la ciclosporine. Il est indiqué dans la prévention et le traitement du rejet de greffe après transplantation rénale, cardiaque ou hépatique. En application locale, il traite ou prévient les poussées de dermite atopique (Protopic pommade, médicament d’exception).

• Le sirolimus (Rapamune) agit d’une façon différente de la ciclosporine et du tacrolimus mais exerce in fine une action similaire. Il est indiqué en prévention du rejet de greffe rénale. Proche de ce dernier, l’évérolimus est indiqué, à faible dose (Certican), dans la prévention du rejet de greffe (cœur, rein, foie) et, à dose plus élevée (Afinitor), dans le traitement du cancer du rein ou du sein avancés ainsi que dans certaines tumeurs d’origine pancréatique.

• Le basiliximab (Simulect, usage hospitalier) est un anticorps monoclonal antirécepteurs de l’interleukine 2 exprimés sur les lymphocytes T activés. Il est indiqué dans la prévention du rejet aigu après transplantation rénale en association avec la ciclosporine, des corticoïdes et parfois, selon le cas, l’azathioprine ou le mycophénolate.

• Le glatiramère (Copaxone) empêche par un mécanisme complexe l’activation et la production d’interleukine 2 par certaines populations de lymphocytes T. Il est indiqué par voie sous-cutanée dans le traitement de la sclérose en plaques.

Modulation de l’activité d’autres interleukines

• L’ustékinumab (Stelara, médicament d’exception), un anticorps monoclonal inhibiteur des interleukines 12 et 23, est indiqué en rhumatologie dans le traitement du psoriasis.

• Le tocilizumab (RoActemra, usage hospitalier), un anticorps monoclonal bloquant les récepteurs de l’interleukine 6 et inhibant ainsi la maturation des lymphocytes B, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrite juvénile.

• D’autres inhibiteurs spécifiques d’interleukines sont en cours de développement, en cancérologie notamment.

Sources : collectif (2013), « Immunologie fondamentale et immunopathologie », Elsevier-Masson, 280 pages ; Litwack G. (2011), « Interleukins », Academic Press, 600 pages.

GLUCOCORTICOÏDES ET INTERLEUKINES

• Les glucocorticoïdes sont les plus connus des médicaments ayant pour cible les interleukines. Ils se fixent à des récepteurs spécifiques dans le cytoplasme des cellules. Le complexe récepteur-corticoïde pénètre dans le noyau cellulaire et régule alors l’expression de nombreux gènes.

• Les glucocorticoïdes inhibent ou réduisent ainsi la production de diverses protéines. Ils peuvent empêcher la transcription de gènes et notamment ceux qui codent pour les IL1, 2, 3, 4, 5, 6 et 8, d’où une diminution de la différenciation des lymphocytes T et une baisse de l’immunité cellulaire. Ils diminuent également l’immunité humorale en agissant sur les lymphocytes B et en diminuant la production des immunoglobulines. Ceci explique la puissance de leur action immunosuppressive et anti-inflammatoire et leur usage aussi bien dans le traitement ou la prévention des rejets de greffe que dans de nombreuses maladies auto-immunes.

• Les glucocorticoïdes augmentent aussi la production d’autres protéines (« transactivation »), ce qui explique leurs effets secondaires métaboliques et cardiovasculaires.