Les antidiabétiques analogues du GLP-1

MÉCANISME D’ACTION

Une activité insulinosécrétrice

• Les analogues du GLP-1 sont des peptides synthétiques mimant une hormone de la famille des incrétines, le GLP-1, produites physiologiquement par les cellules endocrines de l’intestin lors du repas. Le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline par les cellules bêtapancréatiques, favorise la pénétration intracellulaire du glucose et son stockage dans le foie et les muscles sous forme de glycogène.

• Les incrétines endogènes sont dégradées par le dipeptidylpeptide-4 (DPP-4). La structure chimique des analogues du GPL-1 les rend résistants à l’action du DPP-4.

• Les analogues du GLP-1 ralentissent la vidange gastrique diminuant ainsi le taux d’absorption intestinal du glucose.

• Ils réduisent la sensation de faim et la prise alimentaire.

INDICATIONS

En dernière intention

• Traitement du diabète de type 2 de l’adulte :

– dulaglutide : en monothérapie ou en association avec d’autres hypoglycémiants y compris l’insuline. Cependant, la Haute Autorité de santé (HAS) considère que le dulaglutide en monothérapie n’a pas sa place dans la stratégie thérapeutique. Trulicity n’est pas remboursé en monothérapie ;

– exénatide : en association à la metformine ou aux sulfamides hypoglycémiants ou à l’association de ces 2 traitements. Egalement indiqué en association à l’insuline basale avec metformine chez les patients en échec de traitement (Byetta) ;

– liraglutide : en trithérapie avec l’insuline basale et la metformine.

• Les analogues du GLP-1 sont indiqués en bithérapie avec l’insuline basale seule. La HAS ne recommande pourtant pas cette utilisation. Pas de remboursement dans cette indication.

EFFETS INDÉSIRABLES

Fréquents troubles gastro-intestinaux

• Principaux effets indésirables :

– nausées dose-dépendantes surtout en début de traitement, vomissements, diarrhées, diminution de l’appétit, dyspepsie ;

– obstruction intestinale ;

– insuffisance rénale ;

– perte de poids excessive qui expose à une lithiase biliaire ;

– troubles thyroïdiens ;

– rash et hypersensibilité ;

– risque d’hypoglycémie très limité mais plus important en cas d’association avec les sulfamides hypoglycémiants ;

– pancréatite (effets indésirables directement liés au mécanisme d’action : stimulation de la sécrétion d’insuline par le pancréas).

• L’ANSM a mis en place un plan de gestion des risques de ces médicaments comprenant un suivi spécifique des effets pancréatiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Uniquement par voie sous-cutanée

• Les analogues du GLP-1 sont des peptides dégradés par les enzymes digestives. Ils sont donc administrés par voie sous-cutanée.

• L’élimination est essentiellement rénale.

• Demi-vie :

– 2,4 heures pour l’exénatide imposant deux injections par jour (Byetta). L’exénatide existe également sous forme à libération prolongée permettant une seule injection par semaine (Byduréon) ;

– 13 heures pour le liraglutide permettant une injection quotidienne (Victoza) ;

– 4,5 jours pour le dulaglutide permettant une injection hebdomadaire.

• Byetta doit être administré dans l’heure précédant les repas (jamais après). Byduréon, Victoza et Trulicity peuvent être administrés à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.

CONTRE-INDICATIONS PHYSIOLOGIQUES

Non recommandés pour les plus de 75 ans

• Grossesse et allaitement.

• Diabète de type 1.

Par ailleurs, leur utilisation est non recommandée chez les patients insuffisants rénaux sévères, atteints de pancréatite et chez les patients de plus de 75 ans.

INTERACTIONS

Prendre en compte la diminution de la vidange gastrique

Le ralentissement de la vidange gastrique, particulièrement marqué sous Byetta, pourrait diminuer le taux d’absorption des médicaments administrés par voie orale. Si des médicaments à fenêtre thérapeutique étroite ou des médicaments nécessitant une surveillance clinique importante doivent être administrés avec de la nourriture, les prendre au cours d’un repas non précédé d’une injection.

ALLER PLUS LOIN

Au sein de la classe thérapeutique des antidiabétiques utilisant la voie des incrétines, d’autres médicaments sont commercialisés. Il s’agit des inhibiteurs de l’enzyme DPP-4 ou gliptines (saxagliptine, sitagliptine et vildagliptine). Ils inhibent la dégradation des incrétines et permettent ainsi une stimulation plus importante de la production d’insuline. Ces molécules s’administrent par voie orale.

Sources : Du mécanisme d’action des médicaments à la thérapeutique, Nelly Etienne-Selloum et Sébastien Faure, « Les cours de L2-M2 Pharma », 2015 ; Guide pharmaco-clinique, M. Talbert, G. Willoquet, R. Gervais, 2015 ; medicaments.gouv.fr ; avis de la Haute Autorité de santé, has-sante.fr. : ANSM, ansm.sante.fr.