Dans les hémopathies malignes

INDICATIONS

Réservé à l’adulte, Imbruvica est indiqué :

– dans la macroglobulinémie de Waldenström, en monothérapie, chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur ;

– dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire, en monothérapie ;

– dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC), en monothérapie, chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première intention chez certains patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.

Imbruvica est également indiqué en association à la bendamustine et au rituximab en seconde intention dans la LLC, mais n’est pas remboursé dans ce cas.

POSOLOGIE

La dose quotidienne recommandée est de 560 mg (4 gélules) dans le lymphome à cellules du manteau, et de 420 mg (3 gélules) dans la leucémie lymphoïde chronique et la macroglobulinémie de Waldenström. Les gélules sont à avaler une fois par jour avec un verre d’eau, à peu près au même moment chaque jour. Elles ne doivent pas être prises avec du jus de pamplemousse ou des oranges amères.

Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du patient.

CONTRE-INDICATIONS

Imbruvica est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à l’ibrutinib ou à l’un des excipients.

Les patients traités ne doivent pas utiliser de préparations contenant du millepertuis.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Imbruvica ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant et jusqu’à 3 mois après la fin de la prise d’ibrutinib. L’effet d’Imbruvica sur les contraceptifs hormonaux n’est pas connu. Les femmes sous contraception hormonale devront donc y ajouter une méthode de contraception mécanique.

L’allaitement sera interrompu pendant le traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Diarrhée, neutropénie, hémorragie, douleur musculo-squelettique, nausées, rash et pyrexie ont été très souvent observés. La survenue d’infections des voies respiratoires supérieures ou des voies urinaires, de pneumonie, de thrombopénie, de céphalée, de sensation vertigineuse, de stomatite, de vomissements, de constipation, d’hypertension, de contractures musculaires ou d’œdème périphérique est également fréquente.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

La warfarine ou d’autres AVK ne doivent pas être administrés en même temps qu’Imbruvica. Eviter également les compléments à base d’huile de poisson et de vitamine E.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants (kétoconazole, clarithromycine, ritonavir, cobicistat…) ou modérés (diltiazem, vérapamil, amiodarone, ciprofloxacine, fluconazole, érythromycine…) du CYP3A4 peut augmenter significativement l’exposition à l’ibrutinib et doit être évitée. Idem avec le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) qui contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A4.

A l’inverse, les inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne…) sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques d’ibrutinib.

Les substrats oraux de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (digoxine, méthotrexate…) seront pris au moins 6 heures avant ou après la prise d’Imbruvica.

La prudence est recommandée lors d’un traitement concomitant par ergotamine, fentanyl, ciclosporine, tacrolimus et autres substrats oraux du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite.

SURVEILLANCE PARTICULIÈRE

Dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation du traitement.

Surveillance de tout signe de fièvre, de neutropénie, d’infections, de symptômes évocateurs d’une pneumopathie interstitielle diffuse, d’une fibrillation auriculaire ou d’un cancer cutané non mélanomateux.

Surveillance mensuelle de la numération sanguine complète.§

– En cas d’oubli d’une dose, prendre dès que possible les gélules le jour même et revenir à l’heure habituelle le jour suivant.
– Interrompre Imbruvica au moins 3 à 7 jours avant et après toute chirurgie, selon le type d’intervention et le risque de saignement.

Ibrutinib 140 mg pour une gélule blanche et opaque, remb. SS à 100 %.
– Boîte de 90 gélules, 5873,01 €, AMM : 34009 279 498 4 5.
– Boîte de 120 gélules, 7787,39 €, AMM : 34009 279 499 0 6.
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

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– Service médical rendu important.
– Amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la LLC, modérée (ASMR III) dans le LCM et mineure (ASMR IV) dans la macroglobulinémie de Waldenström.
– Population cible estimée à 500 nouveaux cas par an dans le LCM, moins de 400 patients par an dans la macroglobulinémie de Waldenström, et entre 1 500 et 1 700 nouveaux cas par an dans la LLC.

DÉLIVRANCE

Délivrance

1 COMMENT AGIT LE MÉDICAMENT ?

L’ibrutinib (Imbruvica) agit sur la tyrosine-kinase de Bruton (BTK) : en se liant au niveau du site actif de cette enzyme, il en inhibe l’activité de façon irréversible.
La BTK joue un rôle essentiel dans la voie de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes B (BCR) et du récepteur des cytokines.
La survie des cellules B non tumorales dépend d’une cascade complexe de voies de signalisation initiée par le BCR. Certaines de ces voies sont activées de façon anormale dans les hémopathies malignes B. Il s’ensuit une cascade de réactions qui implique notamment la BTK, dont le rôle est primordial dans l’activation des voies nécessaires à la migration, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Cela aboutit à une survie et une prolifération incontrôlées des cellules B tumorales.
La voie du BCR est ainsi impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes dont le lymphome à cellules du manteau (LCM), le lymphome diffus à grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

2 SON ACTION EST-ELLE ORIGINALE ?

L’ibrutinib inaugure une nouvelle classe d’inhibiteurs de tyrosine kinase actifs sur la BTK. Depuis, cette première génération est suivie par de nouveaux dérivés de seconde génération dont notamment l’acalabrutinib (médicament orphelin disponible aux États-Unis mais pas en France).

3 QUEL EST LE VERDICT DES ÉTUDES CLINIQUES ?

Sont présentées à titre d’exemple trois études dont les conditions d’inclusion ne sont pas précisées :
– LCM. La sécurité et l’efficacité de l’ibrutinib 560 mg/j ont été évaluées dans une étude ouverte multicentrique chez 111 patients en rechute ou réfractaires. Le taux de réponse globale a été de 69 % (réponse complète 21 %, réponse partielle 48 %). La durée médiane de la réponse était de 19,6 mois.
– LLC (patients naïfs). Une étude randomisée multicentrique ouverte évaluant ibrutinib 420 mg/j vs chlorambucil a été conduite chez 269 patients naïfs de traitement de plus de 65 ans. Le taux de réponse globale a été de 82,4 % sous ibrutinib vs 35,3 % sous chlorambucil.
– LLC (patients déjà traités). La sécurité et l’efficacité de l’ibrutinib ont été démontrées dans une étude en ouvert multicentrique, incluant 51 patients avec une LLC en rechute ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg/j. Avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, le taux de réponse globale était de 64,7 %, toutes les réponses étant partielles. La durée de la réponse allait de 3,9 à 24,2 mois ou plus.

denis richard