Méthotrexate : quel est son mode d’action ?

Le méthotrexate est un antifolique qui empêche la synthèse de novo des nucléotides puriques et de la thymidine, constituants de l’ADN. Il inhibe ainsi la réplication d’ADN, indispensable aux divisions cellulaires. Il exerce une action antiproliférative cellulaire et immunosuppressive, ou immunomodulatrice selon la dose, d’autant plus efficace sur les cellules en prolifération active, notamment au cours d’une pathologie tumorale ou inflammatoire. Mais le méthotrexate bloque aussi les divisions cellulaires de cellules saines, surtout à division rapide (comme celles de l’épithélium digestif et de la moelle osseuse), expliquant ses effets indésirables. Pour les limiter, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique est généralement recommandée au cours du traitement.

Le méthotrexate a une biodisponibilité orale de 75 % en moyenne et sa biodisponibilité par voie injectable est proche de 100 %.

Les effets indésirables sont nombreux et dose-dépendants à type notamment d’hématotoxicité (thrombopénie, anémie, leucopénie, voire aplasie médullaire), d’augmentation du risque infectieux ou de réactivation d’infection, d’atteintes digestives, de toxicité pulmonaire, rénale et hépatique, faisant déconseiller la consommation d’alcool pendant le traitement.

Le méthotrexate est hautement tératogène (malformations crâniales et des extrémités, anomalies cardiovasculaires, risque de mort in utero) et peut altérer la spermatogenèse.

Des interactions à ne pas mésestimer

Comme avec tout cytotoxique, l’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après son arrêt (risque de maladie vaccinale généralisée). L’association à la phénytoïne est déconseillée (risque de diminution réciproque d’efficacité).

Du fait d’un risque de majoration de sa toxicité (par entrave de son élimination rénale ou augmentation de sa toxicité hépatique), le méthotrexate est contre-indiqué en association avec l’acitrétine, le probénécide et le triméthoprime, et, s’il est utilisé à des doses supérieures à 20 mg par semaine, à l’aspirine employée à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires. A doses élevées, l’association avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les inhibiteurs de la pompe à protons (risque de diminution de son élimination) est déconseillée. De même avec la pénicilline et la ciprofloxacine (inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale), et ce quelle que soit sa dose.

L’utilisation concomitante de protoxyde d’azote, qui potentialise les effets du méthotrexate sur le métabolisme des folates, est à éviter.

Attention au rythme d’administration !

– Afin d’éviter les surdosages en méthotrexate, associés à un risque d’aplasie médullaire éventuellement fatale, la délivrance de méthotrexate par voie orale (exposant davantage au risque d’erreurs de prise que la voie injectable) implique une vigilance particulière afin de s’assurer de la bonne compréhension du rythme d’administration du traitement par le patient (et son entourage) : celui-ci est hebdomadaire (et non journalier) dans le traitement des maladies inflammatoires.

– Une brochure de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, destinée aux professionnels de santé, précise que l’indication pour laquelle le méthotrexate est prescrit doit figurer sur l’ordonnance. Le pharmacien doit s’assurer que l’indication et le jour de prise du médicament figurent sur l’ordonnance. Il doit signaler la présence d’une « carte d’alerte » présente dans les conditionnements et la remplir avec le patient en y reportant le jour d’administration choisi.

– Les situations liées à l’automédication pouvant conduire à un surdosage doivent être expliquées (prise d’aspirine, d’ibuprofène ou de tout autre anti-inflammatoire non stéroïdien, ainsi que d’inhibiteurs de la pompe à protons sans avis médical), tout comme les signes d’alerte faisant suspecter un surdosage et nécessitant de contacter rapidement un médecin : fièvre, maux de gorge, aphtes, éruptions cutanées, saignements, vomissements, diarrhées. La prise en charge d’un surdosage fait appel à l’acide folinique, à l’hyperhydratation alcaline pour éviter une précipitation du méthotrexate dans les tubules rénaux et à l’hémodialyse à haut débit.