Les statines

MECANISME D’ACTION

Inhibition de l’HMG-CoA réductase

Les statines inhibent de façon compétitive l’HMG-CoA réductase (en se substituant à son substrat naturel), enzyme impliquée dans la synthèse hépatique du cholestérol et dont l’activité est plus importante la nuit (d’où une administration préférentielle des statines le soir).

Les statines diminuent également mais plus modérément les triglycérides.

Enfin, elles exercent une action anti-inflammatoire et antioxydante qui améliore les fonctions endothéliales et stabilise la plaque d’athérome.

INDICATIONS

Hypercholestérolémies et dyslipidémies mixtes

Les statines sont indiquées dans le traitement des hypercholestérolémies en complément des mesures hygiéno-diététiques lorsque la réponse à ces dernières s’avère insuffisante au bout de trois mois. Elles sont toutefois recommandées d’emblée en cas d’hypercholestérolémie familiale ou chez les patients à haut risque cardio-vasculaire.

Les statines sont aussi recommandées en 1^re intention dans le traitement des dyslipidémies mixtes tant que les triglycérides sont inférieurs à 5 g/l.

Ce sont les hypolipémiants au niveau de preuve le plus élevé. Du fait d’un meilleur rapport coût-efficacité, la Haute Autorité de santé recommande de privilégier l’atorvastatine et la simvastatine ; les autres statines pouvant être utilisées en cas d’intolérance.

EFFETS INDÉSIRABLES

Musculaires et hépatiques

Les statines exposent surtout à des troubles digestifs (constipation, nausées) et des troubles musculaires dose-dépendants (le plus souvent, myalgies, fatigue musculaire, crampes et plus rarement, rhabdomyolyse). Les principaux facteurs de risque de troubles musculaires sont l’âge (> 70 ans), le sexe féminin, un faible indice de masse corporelle, une origine asiatique, une hypothyroïdie, une insuffisance rénale ou hépatique, un diabète, une activité physique importante et une consommation excessive d’alcool.

Des élévations modérées et généralement transitoires des transaminases sont observées.

PHARMACOCINÉTIQUE

Métabolisme hépatique

L’atorvastatine et la simvastatine sont métabolisées par le CYP450 3A4. La fluvastatine et la rosuvastatine, métabolisées par le CYP450 2C9, et la pravastatine, plus hydrophile que les autres molécules et non métabolisée par le foie, présentent un risque d’interaction moindre.

Les statines sont en majorité éliminées par sécrétion biliaire (60 à 98 %).

PRINCIPALES CONTRE-INDICATIONS

Atteinte hépatique

Les statines ne doivent pas être utilisées en cas d’affection hépatique évolutive, d’élévation prolongée des transaminases, de grossesse et d’allaitement. Selon le CRAT*, l’utilisation des statines pendant la grossesse est envisageable, de même que celle de la pravastatine en cas d’allaitement.

La rosuvastatine est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale, d’hypothyroïdie, de consommation excessive d’alcool et chez les patients asiatiques ou ayant des antécédents de troubles musculaires sous hypolipémiant.

PRINCIPALES INTERACTIONS

Surtout avec la simvastatine et l’atorvastatine

En raison d’un risque majoré de rhabdomyolyse par augmentation de leurs concentrations plasmatiques, la simvastatine et l’atorvastatine sont contre-indiquées avec les azolés, le stiripentol, le télaprévir et la télithromycine. La simvastatine est contre-indiquée avec le danazol, l’érythromycine, le gemfibrozil, la clarithromycine, les antirétroviraux boostés au ritonavir et la ciclosporine. La rosuvastatine est aussi contre-indiquée avec la ciclosporine.

Toutes les statines sont contre-indiquées avec l’acide fusidique par voie générale.

Le jus de pamplemousse (inhibiteur enzymatique) est déconseillé,

en particulier avec la simvastatine et l’atorvastatine.

Les inducteurs enzymatiques (millepertuis, carbamazépine, rifampicine…) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques des statines.

L’association statine-fibrate est déconseillée car majorant le risque de myotoxicité, et même contre-indiquée pour les associations fibrates et rosuvastatine (> 40 mg) ou gemfibrozil et simvastatine.

SURVEILLANCE

Bilan hépatique avant instauration du traitement, puis à 2 mois ou après toute augmentation de posologie, puis annuellement ou sur signe d’atteinte hépatique. Interruption du traitement si transaminases > 3 fois la normale.

Dosage des CPK si douleurs musculaires. Interruption du traitement si CPK > 5 fois la normale.

*CRAT : Centre de référence sur les agents tératogènes.

• Sources : pharmacomedicale.org/Statines, Hypolipémiants : Les points essentiels ; pharmacorama.com/Hypolipémiants ; Fiche mémo HAS, « Principales dyslipidémies : stratégies de prise en charge » février 2017 ; guide Prescrire ; Thésaurus ANSM.

Trois autres classes d’hypolipémiants sont disponibles :
– L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol. Il est utilisé en cas d’intolérance ou de contre-indication des statines, ou prescrit en association à ces dernières.
– La colestyramine est une résine chélatrice d’acides biliaires, indiquée en 2^e intention dans les hypercholestérolémies. Elle est mal tolérée sur le plan digestif. Augmentant la production des triglycérides par le foie, elle ne doit pas être utilisée dans les dyslipidémies mixtes.
– Les fibrates sont indiqués dans les hypertriglycéridémies sévères et les dyslipidémies mixtes. Ils exposent au risque de troubles musculaires et digestifs, d’augmentation de transaminases et plus rarement de photosensibilisation.