Dans l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

INDICATION

Praluent est un anticorps monoclonal IgG1 indiqué chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte en complément d’un régime alimentaire.

La prise en charge n’est assurée qu’en association à un traitement hypolipémiant optimisé chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, insuffisamment contrôlée et nécessitant un traitement par LDL-aphérèse.

POSOLOGIE

La dose initiale est de 75 mg d’alirocumab, injectée par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines.

Les patients qui nécessitent d’emblée une diminution plus importante du taux de LDL-C (> 60 %) peuvent démarrer le traitement à la dose de 150 mg une fois toutes les 2 semaines ou 300 mg une fois toutes les 4 semaines.

Si une réduction supplémentaire du cholestérol LDL est nécessaire chez les patients traités avec 75 mg toutes les 2 semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines, la posologie peut être ajustée à la dose maximale de 150 mg toutes les 2 semaines.

L’administration de Praluent est réalisée par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras. Il est recommandé d’alterner les sites d’injection. Pour administrer la dose de 300 mg, deux injections de 150 mg doivent être effectuées consécutivement sur deux sites d’injection différents.

Pour administrer la dose, après avoir nettoyé le site d’injection, retirer le capuchon bleu du stylo, puis appuyer l’embout de sécurité jaune fermement contre la peau à un angle de 90°. Le stylo ne fonctionnera pas si l’embout n’est pas entièrement caché. Pousser jusqu’à entendre un clic et relâcher immédiatement le bouton vert avec le pouce. Maintenir le stylo appuyé contre la peau, l’injection peut durer jusqu’à 20 secondes. Avant de retirer le stylo, vérifier que la totalité de la fenêtre soit devenue jaune. Lorsqu’elle est entièrement jaune, l’injection est terminée et un deuxième clic peut être entendu.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’alirocumab ou à un excipient.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

L’utilisation de Praluent n’est pas recommandée pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par l’alirocumab.

L’utilisation de Praluent n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des réactions locales au site d’injection, des symptômes des voies aériennes supérieures et un prurit. Ceux ayant le plus fréquemment conduit à un arrêt du traitement étaient les réactions locales au site d’injection.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucun effet pharmacocinétique d’alirocumab sur d’autres médicaments ou sur les enzymes du cytochrome P450 n’est attendu.

Les statines et autres traitements hypolipémiants sont connus pour augmenter la production de PCSK9, pouvant entraîner une augmentation de la clairance d’alirocumab médiée par PCSK9 et une diminution de l’exposition systémique à l’alirocumab. Toutefois, la diminution du taux de LDL-c est maintenue durant l’intervalle entre les administrations.

CONSERVATION

Praluent doit être conservé au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Il peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25 °C et à l’abri de la lumière jusqu’à 30 jours maximum, en une seule période. Une fois sorti du réfrigérateur, Praluent doit être utilisé dans les 30 jours ou éliminé.

SURVEILLANCE

Praluent doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique sévères.

Si des symptômes de réaction allergique grave se manifestent, le traitement par Praluent doit être arrêté et un traitement symptomatique approprié mis en place. §

– Praluent doit être amené à température ambiante avant l’utilisation (pendant 30 à 40 minutes). Il ne doit pas être administré avec d’autres médicaments au même site d’injection.
– En cas d’oubli d’une dose, le patient devra recevoir son injection dès que possible, puis reprendre le traitement selon le calendrier initial.
– Ne pas injecter dans des zones d’affections cutanées actives ou dans des zones lésées (érythèmes solaires, éruptions cutanées, zones inflammatoires ou infectées).
– Si des signes de réaction allergique grave se manifestent (urticaire, eczéma nummulaire, vasculaire d’hyper-sensibilité), le traitement par Praluent doit être arrêté.

Les dyslipidémies, qui concernent un adulte sur deux en France, représentent un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires. L’hypercholestérolémie pure, qui comprend notamment les hypercholestérolémies familiales, est la plus fréquente, représentant environ 27,5 % des cas de dyslipidémies.

Qu’est-ce que l’hypercholestérolémie familiale ?
L’hypercholestérolémie familiale est une dyslipidémie caractérisée par une élévation constante et isolée du LDL-cholestérol (LDL-c) circulant. C’est une maladie génétique, le plus souvent de transmission autosomique dominante dont les mutations connues sont situées sur des gènes codant pour des protéines impliquées dans l’élimination du LDL-c circulant : récepteur au LDL-c (70 % des cas), apolipoprotéine B (6-8 % des cas) qui est le ligand du LDL-c et PCSK9-proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (2 % des cas) qui, en inhibant les récepteurs au LDL-c présents à la surface des hépatocytes notamment, augmente le LDL-c.

Quelles sont les caractéristiques de la forme hétérozygote ?
Avec environ 5 cas pour 1 000 naissances dans le monde, la forme hétérozygote (HFhe) est plus fréquente que la forme homozygote. Les xanthomes au niveau des tendons d’Achille et des extenseurs des doigts sont caractéristiques de l’HFhe. Ils surviennent généralement vers l’âge de 30 ans. Le taux de LDL-c est généralement supérieur à 2,2 g/L, pouvant atteindre 4 g/L. Sans traitement, le risque de maladie coronarienne est multiplié par 13, avec un risque d’environ 50 % pour les hommes et d’au moins 30 % pour les femmes d’avoir un événement coronarien avant respectivement 50 ans et 60 ans.

Delphine Guilloux

Alirocumab, solution injectable SC en stylo pré-rempli à usage unique contenant 1 ml de solution, remb. SS à 65 %, boîte de 2, 588,23 € – stylo 75 mg/ml, AMM : 34009 300 343 7 8 – stylo 150 mg/ml, AMM : 34009 300 343 9 2
Sanofi-aventis : 01 53 77 40 00
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

• Service médical rendu (SMR) important uniquement en association à un traitement hypolipémiant optimisé chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, insuffisamment contrôlée et nécessitant un traitement par LDL-aphérèse ; SMR insuffisant dans les autres indications

• Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)

• Population cible estimée à environ 200 patients

– Liste I
– Médicament d’exception
– Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie, en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne Renouvellement non restreint

1 COMMENT AGIT LE MÉDICAMENT ?

L’alirocumab (Praluent) est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humanisé qui se lie avec une haute affinité et une haute spécificité à la proprotéine-convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), une enzyme de la vaste famille des proprotéine-convertases (dont le rôle est de cliver des précurseurs de protéines) participant, elle, au métabolisme du cholestérol.
PCSK9 se lie aux récepteurs au LDL-c présents à la surface des hépatocytes et favorise leur dégradation dans le foie. Comme ces récepteurs captent le LDL-c circulant, la diminution de leur nombre entraîne une hausse du LDL-c dans le sang.
En empêchant PCSK9 de se lier aux récepteurs au LDL-c, l’alirocumab augmente inversement le nombre de ces récepteurs disponibles pour capter le LDL-c circulant permettant de diminuer le taux de LDL-c dans le sang.
Par ailleurs, les récepteurs au LDL-c se lient également à des VLDL riches en triglycérides (lipoprotéines de très faible densité) et IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire). L’alirocumab induit donc une réduction du taux des autres lipoprotéines.
L’alirocumab entraîne aussi une réduction du taux de lipo-protéine (a), une forme de LDL-c liée à l’apolipoprotéine (a), par un mécanisme non élucidé.

2 SON ACTION EST-ELLE ORIGINALE ?

Oui. Cet anticorps inaugure une nouvelle classe de médicaments en développement : les anti-PSCK9.

3 QUEL EST LE VERDICT DES ÉTUDES CLINIQUES ?

L’efficacité et la tolérance de l’alirocumab chez les patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) a été évaluée sur 5 études cliniques randomisées versus placebo, ainsi que par une étude (ESCAPE) dédiée aux patients traités par LDL-aphérèse.
L’étude de phase III EFC 12492 réalisée chez 485 patients a montré, après 24 semaines de traitement, une réduction significative du taux de LDL-c dans le bras alirocumab versus bras placebo : – 48,8 % versus 9,1 %. L’objectif cible de 0,7 g/L ou de 1 g/L de LDL-c a été atteint par 72,2 % des patients du bras alirocumab versus 2,4 % de ceux du bras placebo.
L’étude ESCAPE réalisée chez 62 patients a montré, à 12 semaines, une réduction significative de la médiane du nombre de séances de LDL-aphérèses dans le bras alirocumab 150 mg versus placebo : les patients traités ont obtenu une réduction additionnelle de 75 % du nombre d’aphérèses. Cette étude repose sur peu de patients suivis sur une durée limitée.
De plus, persistent globalement des incertitudes sur l’impact des niveaux très bas de LDL-c sur les fonctions cognitives et le risque de diabète, sur le développement d’anticorps anti-alirocumab, et sur l’observance d’un traitement hypolipémiant administré par voie sous-cutanée.
Denis Richard