La sclérose en plaques

ANALYSE D’ORDONNANCE 

Le cas : M^me C., 35 ans, atteinte de sclérose en plaques, a accouché il y a 3 mois. Son traitement par interféron bêta a été arrêté au début de sa grossesse et, depuis son accouchement, M^me C. reçoit des injections intraveineuses mensuelles de méthylprednisolone à l’hôpital. Aujourd’hui, son neurologue initie un nouveau traitement de fond.

RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE

POUR QUI ?

Agathe C., âgée de 35 ans.

PAR QUEL MÉDECIN ?

Le neurologue qui la suit à l’hôpital.

L’ORDONNANCE EST-ELLE RECEVABLE ?

Oui. Tecfidera est un médicament d’exception, dont la prescription est réservée aux neurologues.

QUEL EST LE CONTEXTE DE L’ORDONNANCE ?

QUE SAVEZ-VOUS DE LA PATIENTE ?

Le diagnostic de sclérose en plaques (SEP) a été posé il y a 5 ans alors que M^me C., mariée depuis 10 ans, envisageait d’avoir un enfant. L’annonce du diagnostic avait été un choc pour M^me C. qui avait alors remis son projet de grossesse en question. Un traitement de fond par Rebif (interféronß 1-a, 1 injection SC 3 fois/semaine) avait été initié. Il y a deux ans, M. et M^me C. ont finalement décidé de relancer leur projet. Rebif a été arrêté quand la grossesse a été confirmée.
Les poussées ont été moins fréquentes pendant la grossesse. M^me C. a accouché il y a 3 mois d’une petite fille et a décidé de ne pas l’allaiter. Son neurologue lui a proposé de faire quelques cures mensuelles de méthylprednisolone en IV avant de reprendre un traitement de fond.

QUEL ÉTAIT LE MOTIF DE LA CONSULTATION ?

M^me C. est allée à l’hôpital pour recevoir une perfusion de méthylprednisolone et pour la mise en place d’un traitement de fond. Trouvant les injections d’interféron contraignantes, elle a exprimé son désir de changer de forme galénique.

QUE LUI A DIT LE MÉDECIN ?

Le neurologue a proposé de passer à une forme orale et a prescrit Tecfidera. Parallèlement, M^me C. aura encore à l’hôpital trois injections de méthylpresdnisolone à 1 mois d’intervalle.

VÉRIFICATION DE L’HISTORIQUE DE LA PATIENTE

L’historique mentionne la dispensation, il y a 6 semaines, de Leeloo (éthinylestradiol 0,02 mg et lévonorgestrel 0,1 mg).

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?

QUE COMPORTE LA PRESCRIPTION ?

Le diméthyl fumarate (Tecfidera) est utilisé en traitement de fond de la SEP pour ses propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices.

EST-ELLE CONFORME À LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE DE RÉFÉRENCE ?

Oui, le diméthyl fumarate est un traitement de première intention des formes rémittentes récurrentes de la sclérose en plaques. C’est une alternative aux interférons.
Les cures mensuelles de méthylprednisolone sont parfois proposées dans les services spécialisés pour retarder la survenue de nouvelles poussées, dont la fréquence est souvent accrue après l’accouchement.

Y A-T-IL DES MÉDICAMENTS À MARGE THÉRAPEUTIQUE ÉTROITE ?

Non.

Y A-T-IL DES CONTRE-INDICATIONS ?

Non. En l’absence de données suffisantes sur l’effet tératogène du diméthyl fumarate et sur son excrétion dans le lait maternel, une contraception efficace est recommandée pendant le traitement et 3 mois après son arrêt, et l’allaitement est déconseillé, mais M^me C. n’allaite pas sa fille. Le pharmacien s’assure qu’elle continue bien à prendre Leeloo.

LES POSOLOGIES SONT-ELLES COHÉRENTES ?

Oui, la dose recommandée de Tecfidera est de 240 mg deux fois par jour après une posologie d’instauration de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours.

Y A-T-IL DES INTERACTIONS ?

Non, aucune interaction n’est attendue entre Tecfidera et Leeloo. Et d’après le RCP, l’association de Tecfidera à un corticoïde IV ne semble pas augmenter le risque infectieux.

LE TRAITEMENT NÉCESSITE-T-IL UNE SURVEILLANCE PARTICULIÈRE ?

Oui, les fonctions rénales et hépatiques doivent être surveillées avant l’instauration du traitement puis à 3 mois, 6 mois, puis tous les 6 à 12 mois, ainsi qu’en présence de signes cliniques d’atteinte rénale ou hépatique.
Une numération formule sanguine (NFS) doit également être réalisée avant l’instauration du traitement puis tous les 3 mois. Elle permet de vérifier l’absence de lymphopénie, qui augmente le risque d’infections ou de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Le P^r P. a effectivement prescrit des analyses à réaliser avant la prochaine consultation.
Une IRM, servant de référence en cas de suspicion de LEMP, doit avoir été effectuée dans les 3 mois précédant l’instauration du traitement.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

UTILISATION DU MÉDICAMENT

Le diméthyl fumarate s’administre en deux prises par jour (1 gélule le matin et 1 gélule le soir) au moment des repas, pour améliorer la tolérance digestive.

QUAND COMMENCER LE TRAITEMENT ?

M^me C. peut commencer son traitement le soir même de la délivrance, au dîner, par une gélule dosée à 120 mg.

QUE FAIRE EN CAS D’OUBLI ?

Une dose oubliée peut être rattrapée à condition d’espacer 2 prises d’au moins 4 heures.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES ?

Le diméthyl fumarate provoque très fréquemment des bouffées congestives ainsi que des troubles gastro-intestinaux (diarrhées, nausées et douleurs abdominales). Insister sur l’importance de la prise au moment du repas car cela permet de limiter à la fois les troubles gastro-intestinaux et les bouffées congestives.
Une sensation de brûlures cutanées ou un prurit sont fréquents. Une lymphopénie ou une leucopénie, imposant la surveillance régulière de la NFS, peuvent aussi survenir.
Le diméthyl fumarate peut provoquer une augmentation des transaminases hépatiques, pouvant nécessiter l’arrêt du traitement. Au niveau rénal, une protéinurie est fréquente. La présence de cétones dans les urines, très fréquente, ne présente aucun caractère de gravité.

QUELS SONT CEUX GÉRABLES À L’OFFICINE ?

Les troubles digestifs et les bouffées congestives régressent généralement après quelques semaines.
Si ces effets sont trop gênants, la patiente doit en avertir son neurologue qui pourra décider de réduire temporairement la posologie à 120 mg deux fois/jour.

QUELS SIGNES NÉCESSITERAIENT D’APPELER LE MÉDECIN ?

Tout signe infectieux doit être signalé au médecin, ainsi que ceux évocateurs de LEMP, qui nécessitent une consultation médicale urgente. Ces signes sont parfois similaires à ceux d’une poussée de SEP : faiblesse progressive d’un côté du corps, manque de coordination, troubles visuels, de la mémoire et de l’orientation…

CONSEILS COMPLÉMENTAIRES

Déconseiller la consommation d’une grande quantité de boissons fortement alcoolisées qui majore les troubles digestifs (augmentation de la dissolution du diméthyl fumarate).
Avoir une bonne hygiène de vie (alimentation équilibrée, sommeil régulier, activité physique adaptée, ne pas hésiter à s’accorder des périodes de pause et à se faire aider pour s’occuper du bébé…).
Si une nouvelle grossesse est envisagée, il faudra en parler au neurologue afin de prévoir l’arrêt de Tecfidera 3 mois avant la conception.

QUELQUES MOIS PLUS TARD

M^me C. revient avec une ordonnance de renouvellement de Tecfidera 240 mg. Elle présente en même temps une nouvelle ordonnance du neurologue. A la suite d’une poussée, M^me C. a des séquelles urinaires avec des impériosités invalidantes. Elle est également très fatiguée.

QUE COMPORTE LA PRESCRIPTION ?

Du chlorure de trospium (Céris), un anticholinergique urinaire indiqué dans le traitement de l’impériosité urinaire.
L’amantadine (Mantadix) est utilisée ici hors AMM pour corriger la fatigue.

Y A-T-IL DES CONTRE-INDICATIONS POUR M ME C. ?

Non. Le chlorure de trospium n’est pas contre-indiqué chez M^me C. qui ne souffre ni de rétention urinaire, ni d’affection gastro-intestinale sévère, ni de myasthénie grave, ni de glaucome par fermeture de l’angle, ni de tachyarythmie.
L’amantadine ne présente pas de contre-indication en dehors de la grossesse.

LES POSOLOGIES SONT-ELLES COHÉRENTES ?

Oui. La posologie recommandée du chlorure de trospium est de 1 comprimé 2 fois par jour.
La posologie habituelle de l’amantadine dans la SEP est de 100 mg deux fois par jour.

UTILISATION DES MÉDICAMENTS

Les comprimés de Céris doivent être avalés entiers avec un grand verre d’eau, à jeun et avant les repas.
Répartir les prises d’amantadine dans la journée, indifféremment des repas. Eviter une administration le soir (risque d’insomnie et de nervosité).

QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ?

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorure de trospium sont les troubles digestifs : sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, nausées, douleurs abdominales. Les autres effets indésirables (troubles de la miction, tachycardie, troubles de l’accommodation…) sont plus rares. Selon le RCP, l’association du chorure de trospium à un autre anticholinergique tel que l’amantadine pouvant potentialiser la survenue de ces effets, il faut insister sur les conseils pour lutter contre la sécheresse buccale et la constipation (sprays humectants, bonne hydratation,mesures hygiénodiététiques, laxatifs doux), d’autant que les patients atteints de SEP peuvent être constipés.
Outre des insomnies, les effets indésirables les plus fréquents de l’amantadine sont les vertiges (à prendre en compte en cas de conduite automobile). 
formes rémittentes récurrentes
Formes les plus fréquentes de sclérose en plaques, évoluant par poussées.
Leuco-encéphalo- pathie multifocale progressive (LEMP)
Infection opportuniste survenant chez le patient immunodéprimé, potentiellement létale, due au virus de John Cunningham, entraînant une démyélinisation du système nerveux et provoquant une démence, une ataxie (trouble de la coordination des mouvements volontaires), des troubles visuels, voire un état végétatif.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central caractérisée par une destruction auto-immune de la myéline, peu à peu source de handicap. Elle touche des sujets jeunes et évolue le plus souvent par poussées.

1 QUELS SONT LES SIGNES CLINIQUES ?

Le début de la maladie apparaît entre 20 et 40 ans.
Les symptômes sont très hétéroclites et dépendent de la zone touchée du cerveau ou de la moelle épinière. Selon les patients, peuvent apparaître des troubles moteurs, des troubles sensitifs et des troubles de l’équilibre, des douleurs, des troubles cognitifs et visuels (névrite optique, vision trouble, diplopie, baisse d’acuité visuelle), et des troubles vésico-sphinctériens (besoin impérieux d’uriner ou dysurie), du transit (constipation) et sexuels.
Le signe de Lhermitte est caractéristique mais non spécifique de la SEP. Il correspond à une impression de décharge électrique le long du rachis et des membres, survenant lors de la flexion de la nuque, signant une myélite cervicale.
Lors des poussées, ces symptômes peuvent apparaître en quelques heures puis disparaître spontanément en quelques semaines, totalement ou partiellement.
Une fatigue extrême et des épisodes dépressifs sont fréquemment associés. La fatigue est l’un des symptômes les plus importants et les plus invalidants de la SEP. 75 % des patients souffrant de SEP rapportent un état de fatigue chronique (fatigabilité au moindre effort, lassitude générale, sensation d’épuisement au repos).

2 QUELLES SONT LES DIFFÉRENTES FORMES ?

On distingue :
La forme récurrente rémittente (SEP-RR) représentant 85 % des cas. Elle est caractérisée par la survenue de poussées qui régressent plus ou moins complètement. Les plaques, qui correspondent aux lésions observées au niveau du cerveau et de la moelle épinière résultant de l’inflammation et des mécanismes de réparation (voir encadré Physiopathologie), sont multifocales, et disséminées dans le temps. La moitié des SEP-RR évolue vers une forme secondairement progressive en 15 ans environ. Lorsque la perte axonale dépasse les mécanismes de compensation du système nerveux central (remyélinisation spontanée, redistribution de canaux sodiques), la SEP évolue vers une forme secondairement progressive, associée à une progression plus ou moins rapide du handicap. La présence de poussées n’est pas systématique. Lorsqu’elles existent, elles sont suivies de rémissions minimes. La perte axonale progressive est à l’origine du handicap neurologique irréversible.
La forme dite primitivement progressive (SEP-PP) : c’est une forme grave représentant 15 % des cas. Elle est caractérisée par une évolution progressive d’emblée, sans poussée ni rémission, s’aggravant avec le temps. Le pronostic est plus mauvais. Elle apparaît généralement plus tardivement, après 40 ans.

3 QUELLE EST L’ÉVOLUTION ET QUELLES SONT LES COMPLICATIONS ?

L’évolution est totalement imprévisible. Dans la SEP-RR, la maladie peut induire, après un délai allant de 5 à 20 ans, un handicap permanent avec aggravations progressives, avec ou sans poussées surajoutées.
Vingt ans après le début de la maladie, la moitié des patients présente une difficulté majeure à la marche : une gêne apparaît après 8 ans d’évolution, la nécessité de prendre une canne après 15 ans et un fauteuil roulant après 30 ans.
Après quelques années, plus de la moitié des patients décrivent des troubles cognitifs : troubles de la mémoire, lenteur d’idéation, difficultés de concentration…
Les complications les plus fréquentes sont de nature orthopédique, sphinctérienne (vessie neurologique) et des pathologies du décubitus (troubles circulatoires et trophiques).
Les signes de spasticité sont fréquents et doivent faire l’objet d’une prise en charge adaptée (voir Thérapeutique, p. 8).
L’espérance de vie est diminuée de 6 à 7 ans.

4 QUELS SONT LES FACTEURS DE RISQUE ET L’ÉTIOLOGIE ?

La SEP est une maladie multifactorielle. Il ne s’agit pas d’une maladie héréditaire.
Cependant, on trouve parmi les facteurs favorisants des facteurs génétiques. L’un des gènes identifiés est le gène HLA impliqué dans la reconnaissance des cellules du « soi » par le système immunitaire.
Des facteurs environnementaux climatiques ont aussi une influence, comme le degré d’ensoleillement. Il existe ainsi un gradient de prévalence augmentant avec l’éloignement de l’équateur. La carence en vitamine D est donc aussi un facteur aggravant.
Le tabagisme (y compris passif) est également un facteur déclenchant en cas de susceptibilité génétique. La nicotine est capable de modifier la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique assurant alors le passage dans le cerveau de lymphocytes.
L’obésité est également un facteur aggravant.
Enfin, l’hypothèse d’une origine infectieuse provoquant un dérèglement du système immunitaire est à l’étude. Certains virus pourraient être impliqués dans le déclenchement de la maladie : Epstein-Barr virus, cytomégalovirus, Herpes simplex virus.

5 COMMENT EST PORTÉ LE DIAGNOSTIC ?

Le diagnostic est difficile du fait de la variabilité des symptômes. Il n’existe en outre pas de test diagnostique spécifique.
Les critères de W-I McDonald et al. sont désormais ceux retenus pour poser un diagnostic de sclérose en plaques. Ils permettent un diagnostic précoce, grâce à l’IRM, examen de référence. Le diagnostic est alors établi sur un faisceau d’arguments cliniques et paracliniques : nombre de poussées (dissémination temporelle des lésions), le nombre de lésions à l’IRM (dissémination spatiale) et l’existence d’une inflammation du système nerveux central (mise en évidence dans le liquide céphalorachidien, par une augmentation du taux d’IgG alors que celui-ci reste normal dans le sang). Bien que non spécifique, cette inflammation est cependant très évocatrice et peut permettre, en association avec d’autres critères, de confirmer le diagnostic.
Il n’existe pas de marqueurs spécifiques de la sclérose en plaques décelables par prélèvement sanguin.
Cependant un prélèvement sanguin et la recherche de biomarqueurs peuvent être prescrits pour établir un diagnostic différentiel et écarter ou déceler d’autres maladies à la symptomatologie proche : maladie inflammatoire générale affectant le système nerveux central, sarcoïdose, maladie de Behçet, lupus systémique, syndrome de Goujerot Sjögren, maladie de Lyme, neuromyélite optique.
Poussée
Apparition de nouveaux symptômes ou amplification ou réapparition de symptômes déjà connus, en dehors d’une période de fièvre ou d’infection. La poussée dure quelques jours à quelques semaines puis s’estompe progressivement.
Lésions multifocales
Lésions disséminées à plusieurs endroits sur le cerveau et/ou la moelle épinière.
Spasticité
Phénomène musculaire entraînant une tension exagérée et durable du muscle.
Sarcoïdose
Maladie inflammatoire touchant principalement les poumons mais pouvant atteindre n’importe quel organe, induisant des granulomes épithélioïdes dans les tissus.
Maladie de Behçet
Maladie inflammatoire avec atteinte des muqueuses, des yeux, de la peau, des articulations ou encore du système nerveux.
Syndrome de Goujerot Sjögren
Syndrome sec d’origine auto-immune.
Myéline
Membrane biologique composée de lipides et de protides, s’enroulant autour des neurones et constituant une gaine isolante et protectrice des fibres nerveuses.

THÉRAPEUTIQUE 

Le traitement associe des traitements de fond non curatifs à des traitements symptomatiques. Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire pour améliorer la qualité de vie.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Il n’existe pas de traitement curatif (remyélinisant et neuroprotecteur de la SEP). La stratégie thérapeutique diffère selon la forme de la maladie. Elle repose sur un traitement de fond et, si besoin, sur un traitement des poussées, auxquels s’associent des traitements symptomatiques visant à limiter les conséquences de la démyélinisation et de la dégénérescence des neurones.

TRAITEMENT DES POUSSÉES

Toutes les poussées ne justifient pas forcément un traitement. Les présentations les plus sévères, symptomatiques et prolongées requièrent une corticothérapie à haute dose (méthylprednisolone 1 g par jour par voie intra-veineuse, le plus souvent, pendant 3 à 5 jours).

TRAITEMENT DE FOND

FORME RÉCURRENTE-RÉMITTENTE

L’objectif est de ralentir la progression de la maladie, réduire la fréquence, l’intensité et la durée des poussées et prévenir les complications liées au handicap.
Le choix de la molécule dépend de la sévérité de la maladie, des comorbidités et de la tolérance au traitement. En 1^re ligne, on utilise des immunomodulateurs injectables (interféron bêta et acétate de glatiramère) ou oraux (tériflunomide et diméthyl fumarate). Les traitements de première ligne ont globalement une efficacité équivalente en terme de réduction des poussées et du nombre de nouvelles lésions. En seconde ligne, on recourt à des immunosuppresseurs tels que le fingolimod en ville, ou le natalizumab, la mitoxantrone voire l’alemtuzumab (réservé aux formes sévères en cas d’échec des autres traitements), à l’hôpital. En l’absence de véritables études comparatives sur les traitements de 2^e ligne, les recommandations de l’ECTRIMS ne privilégient pas un traitement plutôt qu’un autre.
En cas de syndrome clinique isolé (une seule poussée) et d’anomalies évocatrices à l’IRM, un traitement par interféron ou acétate de glatiramère est recommandé mais ils ne bénéficient pas encore de remboursement dans le syndrome clinique isolé.

FORMES PROGRESSIVES

La biotine à fortes doses peut être utilisée dans le cadre d’une ATU de cohorte, à l’hôpital, dans les formes progressives primaires ou secondaires.
En cas de SEP primaire progressive, les recommandations de l’ECTRIMS proposent aussi le recours à l’ocrélizumab (traitement disponible à l’hôpital dans le cadre d’une ATU de cohorte depuis décembre 2017).
Le recours à l’interféron bêta est justifié dans la SEP secondairement progressive, celui de la mitoxantrone dans les formes progressives d’évolution rapide.

PROFILS PARTICULIERS

FEMME ENCEINTE

Les traitements de fond doivent être stoppés pendant la grossesse avec au minimum 3 à 6 mois d’arrêt avant la conception pour certains immunosuppresseurs. Toutefois, les dernières recommandations européennes indiquent que l’utilisation de l’acétate de glatiramère et de l’interféron peut être maintenue jusqu’à la conception, voire envisagée pendant la grossesse. Le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) confirme cette option.
Le nombre de poussées diminue pendant la grossesse. Toutefois, lorsqu’une poussée survient, un traitement par corticoïdes peut être administré sans risque majeur pour l’enfant.

ENFANTS

Les poussées sont environ trois fois plus fréquentes en pédiatrie que chez l’adulte. Leur traitement repose sur l’administration de méthylprednisolone en IV (30 mg/kg sans dépasser 1 gramme pendant 3 à 5 jours).
L’instauration précoce d’un traitement de fond est recommandée dès la validation du diagnostic. L’utilisation de l’interféron bêta en première ligne est préconisée par l’Agence européenne du médicament. Rebif, Extavia, Avonex et Betaferon ont l’AMM entre 12 et 17 ans. D’après certaines données, Copaxone 20 mg/ml peut être utilisé chez l’enfant de plus de 12 ans. Le natalizumab est utilisé par certains experts chez les adolescents (hors AMM).

TRAITEMENTS

TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES

L’approche est pluridisciplinaire : rééducation orthophonique, kinésithérapie, ergothérapie, psychothérapie…
Le traitement de la spasticité fait appel au baclofène, ou dantrolène (non recommandé par l’ANSM) parfois associés à des décontracturants musculaires. Les benzodiazépines (clonazépam, diazépam) sont parfois aussi utilisées hors AMM, ainsi que la toxine botulinique. En cas d’inefficacité, d’intolérance ou de contre-indication au baclofène, un agoniste alpha-2-adrénergique, la tizanidine (Sirdalud) peut être utilisée dans le cadre d’une ATU de cohorte.
En cas de handicap à la marche, la fampridine (Fampyra) peut être envisagée en association à une rééducation adaptée et à des aides techniques.
En cas de douleurs nociceptives rebelles, un traitement antalgique de palier II voire III est préconisé. Certains antiépileptiques (gabapentine, prégabaline, carbamazépine) et antidépresseurs (amitriptyline, clomipramine, imipramine) sont indiqués.
En cas de tremblements essentiels, seul le propranolol dispose d’une AMM.
Les anticholinergiques urinaires (oxybutynine, trospium, solifénacine) peuvent être utiles dans l’impériosité mictionnelle mais majorent les difficultés de vidange vésicale. Sans effet anticholinergique, le flavoxate (Urispas) peut aussi être utilisé. En cas de résidu postmictionnel, les alpha-bloquants urinaires (hors AMM) facilitent les mictions. L’autosondage intermittent est utile en cas de rétention urinaire. Une rééducation périnéale ou anale est aussi conseillée.
La constipation peut être améliorée par des mesures hygiénodiététiques et, si besoin par, des laxatifs osmotiques ou rectaux (particulièrement utiles en cas de constipation distale).
Les troubles sexuels peuvent nécessiter un traitement (sildénafil, tadalafil, alprostadil, lubrifiants vaginaux).
Le traitement de l’asthénie repose en premier lieu sur une activité physique régulière.

TRAITEMENT DES POUSSÉES

Le traitement des poussées sévères et/ou prolongées fait appel aux corticoïdes IV après avoir exclu tout foyer infectieux intercurrent. La méthylprednisolone (Solumédrol) est indiquée à la dose de 1 g par jour pendant 3 à 5 jours. La voie orale est envisageable en cas d’impossibilité à la voie IV. L’efficacité peut être évaluée après 8 à 10 jours. En cas de non réponse, le recours à la plasmaphérèse est possible.
Après la poussée, un suivi neurologique est réalisé à 4 semaines du traitement pour évaluer les séquelles et envisager un traitement symptomatique.
Effets indésirables : le plus souvent, troubles digestifs (hoquet, ulcères gastroduodénaux) et troubles neuropsychiques (euphorie, excitation, insomnie).
Interactions : association contre-indiquée avec les vaccins vivants atténués, jusqu’à 3 mois après l’arrêt de la corticothérapie (risque de maladie vaccinale généralisée, potentiellement mortelle); association déconseillée avec l’aspirine aux doses anti-inflammatoires (majoration du risque hémorragique).

TRAITEMENTS DE FOND DISPONIBLES EN VILLE

L’INTERFÉRON BÊTA

Traitement de première intention, l’interféron bêta, est un immunomodulateur utilisé par voie sous-cutanée (interféron bêta-1a : Rebif ; interféron bêta-1b : Betaféron, Extavia ; peginterféron bêta-1a : Plegridy) ou intramusculaire (interféron bêta-1a : Avonex). La posologie varie, selon la spécialité, d’une injection tous les 2 jours à une injection toutes les 2 semaines pour la forme pégylée.
Effets indésirables :symptômes pseudogrippaux chez 70 % des patients (plus marqués en début de traitement et pouvant être diminués par la prise de paracétamol ou d’AINS avant et dans les 24 heures suivant l’injection et par le maintien d’une hydratation suffisante), réactions au site d’injection dans 30 % des cas, anomalies de l’hémogramme, augmentation asymptomatique des transaminases et, plus rarement, troubles psychiatriques (insomnie, anxiété, dépression et idées suicidaires) imposant de signaler au médecin tout symptôme dépressif.
Interactions : les interférons réduisant l’activité des enzymes hépatiques, la prudence s’impose avec les médicaments à marge thérapeutique étroite.

L’ACÉTATE DE GLATIRAMÈRE

Immunomodulateur indiqué en première ligne dans le traitement des formes rémittentes, l’acétate de glatiramère (Copaxone) est administré par voie sous-cutanée. La posologie est de 20 mg une fois par jour. Une présentation à 40 mg permet de réduire les injections à 3 par semaine (48 heures d’intervalle entre les injections).
Effets indésirables : réactions au site d’injection, céphalées, anxiété, dépression, arthralgies, nausées et rares cas de lipoatrophie ou de réactions allergiques, voire anaphylactoïdes. Des effets systémiques transitoires peuvent survenir dans les trente minutes suivant l’injection (bouffée vasomotrice, douleur thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie). L’acétate de glatiramère doit être utilisé avec prudence en cas d’antécédents d’affection cardiaque.
Interactions : l’association aux interférons est non recommandée.

LE TÉRIFLUNOMIDE

Alternative à l’interféron bêta et à l’acétate de glatiramère, dans la forme rémittente, le tériflunomide (Aubagio) est un immunomodulateur oral.
Effets indésirables : le plus fréquemment, céphalées, diarrhées, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), nausées et alopécie. Une surveillance de la pression artérielle (risque d’hypertension), de la formule sanguine (recherche de neutropénie et lymphopénie) et du taux d’ALAT (dosage tous les 15 jours pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines) est effectuée pendant le traitement. L’effet tératogène du tériflunomide observé chez l’animal contre-indique son usage en cas de grossesse (les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace).
Interactions : association déconseillée avec la colestyramine ou le charbon actif en raison d’un risque de diminution de l’efficacité (cette interaction est mise à profit en cas de découverte de grossesse pendant le traitement ou de projet de conception en vue d’accélérer l’élimination du tériflunomide). L’association avec les vaccins vivants atténués est aussi déconseillée.

LE DIMÉTHYL FUMARATE

Alternative aux interférons et à l’acétate de glatiramère, le diméthyl fumarate (Tecfidera) est un traitement immunomodulateur oral administré au moment des repas. La posologie initiale est de 120 mg deux fois par jour, augmentée à 240 mg deux fois par jour après 7 jours de traitement.
L’utilisation du diméthyl fumarate n’est pas recommandée pendant la grossesse et l’allaitement.
Effets indésirables : essentiellement bouffées congestives et des effets gastro-intestinaux, améliorés par la prise au repas. Une réduction temporaire de la posologie peut réduire leur fréquence. La gélule ne doit pas être ouverte, ni son contenu dissous ou sucé car le pelliculage gastrorésistant évite les effets irritants intestinaux. La consommation d’alcool doit aussi être modérée (une consommation de plus de 50 ml de boissons à taux d’alcool supérieur à 30 % dans l’heure suivant la prise de Tecfidera pouvant augmenter sa dissolution et la fréquence des troubles digestifs). Des cas de LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive) sont également survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée. Tout symptôme d’infection doit être signalé au médecin. Une numération de formule sanguine est réalisée tous les 3 mois, et les fonctions rénales et hépatiques, régulièrement contrôlées.
Interactions : sauf cas exceptionnel, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés. Prudence avec les traitements immunosuppresseurs ou néphrotoxiques.

LE FINGOLIMOD

Le fingolimod (Gilenya) est un immunosuppresseur oral (0,5 mg/j), indiqué en cas d’échec aux traitements de première intention ou d’emblée pour les formes sévères et d’évolution rapide. La première administration est réalisée en milieu hospitalier (sous monitoring cardiaque).
Effets indésirables : grippe, sinusite, toux, céphalées, diarrhées, dorsalgies, élévation des enzymes hépatiques et risque fréquent de survenue de carcinome baso-cellulaire et plus faible de LEMP. Des cas d’œdème maculaire peuvent survenir, le plus souvent au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement.
En raison de risques cardiaques graves (bradycardie et bloc auriculoventriculaire fréquent), une surveillance cardiaque étroite est préconisée après l’administration de la 1^re dose et en cas de reprise de traitement après une interruption.
Au cours du traitement, la pression artérielle doit être régulièrement mesurée (risque d’hypertension). Une surveillance hépatique est réalisée à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement, puis régulièrement. Un examen dermatologique à l’initiation puis annuellement est réalisé à la recherche d’un carcinome basocellulaire.
Interactions : les traitements anticancéreux ou immunosuppresseurs ne doivent pas être co-administrés. L’association aux médicaments bradycardisants est déconseillée. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

A L’HÔPITAL

Le natalizulab (Tysabri), anticorps monoclonal immunosuppresseur administré à raison d’une perfusion IV mensuelle de 300 mg, est un traitement de 2^e ligne dans la forme rémittente-récurrente (RR). Il expose au risque de LEMP et d’hypersensibilité.
La mitoxantrone (Elsep), immunosuppresseur, est indiquée dans les formes agressives de SEP-RR. Elle est administrée par perfusion intraveineuse une fois par mois, sur une durée de 6 mois maximum. Ses effets indésirables hématologiques (leucopénie, thrombopénie, leucémie myéloïde aiguë) et cardiaques (troubles du rythme, insuffisance cardiaque) imposent une surveillance étroite pendant le traitement et après son arrêt.

PERSPECTIVES

L’ibudilast fait l’objet d’études de phase III dans la SEP. Neuroprotecteur, il aurait des propriétés anti-inflammatoires.
L’AMM de la cladribine (Mavenclad), immunosuppresseur sélectif, a été approuvée au niveau européen. Il s’agira du premier traitement oral de courte durée (1 semaine de traitement renouvelée un mois plus tard, schéma à renouveler l’année suivante).
Concernant le traitement de la spasticité, le delta-9-tétrahydrocannabinol/cannabidiol (Sativex) a l’AMM en France, mais n’est actuellement pas disponible en l’absence d’accord de prix. 
ECTRIMS
Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques;
ATU de cohorte
Autorisation temporaire d’utilisation attribuée à la demande du laboratoire pour un groupe de patients.
Plasma-phérèse
Echange plasmatique, procédé d’épuration du sang servant à filtrer les particules de haut poids moléculaire (anticorps, cytokines et médiateurs de l’inflammation).
Pégylée
Se dit d’une molécule ayant subi une pégylation (processus chimique liant la molécule à des chaînes de polyéthylène glycol pour augmenter son poids moléculaire et diminuer sa vitesse d’élimination).
Leuco-encéphalo- pathie multifocale progressive
Infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham pouvant entraîner un handicap sévère, voire la mort. Les symptômes caractéristiques sont divers et similaires à ceux d’une poussée de SEP, tels qu’une faiblesse progressive d’un côté du corps, des troubles visuels, troubles de la pensée, de la mémoire, de l’orientation, avec confusion.

ACCOMPAGNER LE PATIENT 

Ma sclérose en plaques a été diagnostiquée 4 mois après la naissance de ma fille. Il y a un an, à la suite d’un zona, j’ai dû arrêter mon traitement par Gilenya et j’ai eu alors des troubles sensitifs et urinaires persistants. Heureusement, j’ai enfin été prise en charge de manière « hyperspécialisée » dans un centre de référence et je suis désormais traitée par Tecfidera et Lyrica. La méditation en pleine conscience et le yoga m’ont aussi énormément apporté et aidé à accepter ma maladie.

LA MALADIE VUE PAR LES PATIENTS

IMPACT PSYCHOLOGIQUE

La SEP est souvent associée à des troubles anxiodépressifs. La dépression concerne 30 à 60 % des patients. Il est difficile pour le patient d’apprendre qu’il souffre d’une maladie chronique évoluant par poussées imprévisibles et dont les séquelles peuvent aboutir à un handicap plus ou moins définitif.
La plupart des patients cachent leur maladie à leur entourage, ce qui souligne le fardeau émotionnel que représente la SEP.

IMPACT SUR LA VIE QUOTIDIENNE

Les douleurs, fréquentes, sont souvent anxiogènes d’autant que le patient peut s’imaginer que c’est un signe d’aggravation de la maladie. Elles peuvent rendre difficiles les activités quotidiennes et donner au patient le sentiment d’être dépendant des autres.
La fatigue est aussi un symptôme fréquent qui limite les activités et peut impacter la vie professionnelle. Il est important de respecter des horaires de sommeil réguliers, des temps de repos dans la journée et d’adapter les activités à l’état de fatigue.
Les troubles cognitifs, rencontrés chez 40 à 60 % des patients, concernent essentiellement l’attention, la vitesse de traitement de l’information, la mémoire de travail, les fonctions exécutives et la mémoire verbale et visuo-spatiale. Les capacités intellectuelles globales et le langage ne sont généralement pas touchés. Cependant, des problèmes d’articulation peuvent survenir et nécessiter des soins orthophoniques.
L’accord du médecin-expert du service des permis de conduire est nécessaire dans certains cas (troubles oculaires sévères, troubles moteurs et troubles cognitifs gênants) pour poursuivre la conduite automobile et/ou prévoir des adaptations éventuelles sur le véhicule.

IMPACT SUR LA VIE FAMILIALE

Les troubles sexuels sont possibles et peuvent impacter la vie de couple, nécessitant de trouver des solutions et/ou traitements adaptés.
Les patients jeunes doivent être rassurés quant à la possibilité de grossesse et au risque de transmission de la maladie. La SEP n’est pas une maladie héréditaire à proprement parler. On parle d’un terrain de susceptibilité génétique. La maladie ne se développe qu’en présence d’un certain nombre de facteurs environnementaux. Ainsi, un enfant né d’un parent atteint a 98 % de chance de ne pas développer une SEP.

À DIRE AU PATIENT

A PROPOS DE LA MALADIE

La SEP bénéficie d’une prise en charge à 100 % dans le cadre des affections longue durée.
L’évolution de la maladie est imprévisible : entre les poussées, les périodes de rémission sont plus ou moins complètes et longues. Il faut insister sur l’importance de la bonne observance du traitement de fond qui permet de limiter les poussées, et donc le handicap.
Une bonne hygiène de vie (heures de sommeil régulières, alimentation équilibrée…) permet de mieux gérer l’évolution de la maladie et de limiter la fatigue. Une bonne hydratation (au moins 1,5 l/j) permet de lutter contre la constipation et les infections urinaires en cas de rétention. Une activité physique (natation, marche, vélo…) adaptée au stade de la maladie et, en dehors des poussées, est également indispensable au maintien de la force musculaire, à l’amélioration de la mobilité et de la qualité de vie. Un kinésithérapeute pourra guider dans les exercices à réaliser, afin de travailler particulièrement sur un symptôme ou sur un groupe musculaire.
Une grossesse est tout à fait envisageable avec la maladie qui n’augmente pas le risque de malformations, ni d’avortements spontanés. Du côté de la mère, la période de grossesse est même associée à une réduction des poussées. Le risque de poussées est en revanche accru dans les 3 mois qui suivent l’accouchement. La SEP, en dehors des poussées, n’est pas une contre-indication à la péridurale et les modalités d’accouchement sont les mêmes qu’en l’absence de maladie.
Informer les patients sur l’existence d’associations qui permettent de dialoguer entre patients mais également de connaître les aides possibles (allocations pour aide-ménagère, auxiliaire de vie…). Les réseaux de soins permettent quant à eux de regrouper les professionnels de santé spécialisés dans la prise en charge de la SEP.
Dans les stades évolués, renseigner les patients sur les aides techniques à la marche (cannes anglaises, fauteuil roulant…) et sur les dispositifs médicaux comme les supports anti-escarres et, en cas de rétention urinaire, les sondes urinaires et les absorbants en cas d’impériosité.

A PROPOS DU TRAITEMENT

FORMES INJECTABLES

Les injections peuvent être réalisées par le patient après une formation par un professionnel de santé. Varier les sites d’injection (noter à chaque injection la date et le site utilisé).
La prise d’un antipyrétique avant chaque injection et dans les 24 heures suivantes permet d’atténuer le syndrome pseudo-grippal lié aux interférons.
Rassurer le patient quant aux bouffées vasomotrices et aux palpitations qui peuvent survenir après l’injection de Copaxone : elles régressent spontanément en quelques minutes.
Sortir les médicaments conservés au réfrigérateur 30 minutes avant l’injection pour limiter la douleur à l’injection.
Les DASRI (déchets d’activités de soins à risques infectieux) doivent être jetés dans des « boîtes à aiguilles », ramenées dans l’un des points de collecte répertoriés sur le site dastri.fr.

FORMES ORALES

Prendre le diméthyl fumarate au cours d’un repas, pour limiter les troubles digestifs et les bouffées congestives.
La grossesse est contre-indiquée sous Aubagio, Tecfidera et Gilenya. Une contraception efficace doit être poursuivie au moins 3 mois après l’arrêt du traitement par Tecfidera et au moins 2 mois pour Gilenya. 

DÉLIVRERIEZ-VOUS CES ORDONNANCES   ? 

QUE COMPORTE LE TRAITEMENT ?

La prise en charge fait appel à un traitement de fond immuno-modulateur ou immunosuppresseur, et éventuellement, à un traitement des poussées par corticothérapie intraveineuse, auxquels sont associés des traitements symptomatiques (contre la fatigue, les douleurs, la spasticité, les troubles urinaires…).
Le traitement des poussées n’est pas systématique, certaines régressant spontanément.

L’ORDONNANCE EST-ELLE RECEVABLE ?

La prescription de tous les traitements de fond nécessite une ordonnance d’exception. Elle est réservée aux neurologues.

LE PATIENT SAIT-IL COMMENT UTILISER SON TRAITEMENT DE FOND ?

Formes orales : l’administration de tériflunomide (Aubagio) et de fingolimod (Gilenya) est indépendante de l’alimentation, les gélules de diméthyl fumarate (Tecfidera) doivent être administrées au cours d’un repas, sans être ouvertes, écrasées ni mâchées.
Formes injectables : seul Avonex s’administre par voie intra-musculaire. Rebif, Betaferon, Extavia, Plegridy et Copaxone s’administrent en sous-cutané. Sortir les médicaments conservés au réfrigérateur 30 minutes avant l’injection. Varier les sites d’injection.

SAIT-IL COMMENT CONSERVER LES FORMES INJECTABLES ?

Au réfrigérateur : Avonex, Rebif, Plegridy et Copaxone.
A température ambiante : Extavia et Betaféron.

COMMENT GÉRER LES EFFETS INDÉSIRABLES ?

Afin de prévenir la toxicité digestive du diméthyl fumarate, déconseiller la consommation d’alcool.
Pour limiter le syndrome pseudo-grippal sous interférons, conseiller la prise de paracétamol ou d’ibuprofène avant chaque injection et dans les 24 heures suivantes.
Les bouffées vasomotrices et la tachycardie susceptibles de survenir après l’injection d’acétate de glatiramère (Copaxone) sont transitoires et régressent spontanément.
Tout signe infectieux (fièvre, angine) ou tout signeévocateur d’une hépatotoxicité (teint jaune, urines foncées, selles décolorées) doivent être impérativement signalés au médecin.
Toute modification de l’humeur ou du comportement sous interférons doit aussi être signalée.

LE PATIENT EST-IL CORRECTEMENT SURVEILLÉ ?

S’assurer que la numération formule sanguine, les transaminases et la fonction rénale du patient sont règulièrement contrôlées, ainsi que sa pression artérielle (sous fingolimod et tériflunomide, notamment).
S’assurer que les femmes en âge de procréer traitées par tériflunomide, fingolimod ou diméthyl fumarate bénéficient d’une contraception efficace.

OUI. Le pharmacien peut délivrer mais il doit s’assurer que la 1 re injection sera faite par un professionnel de santé qui surveillera M. D. pendant les 30 minutes suivantes et qui, par ailleurs, le formera à la technique d’auto-injection sous-cutanée.

oui. Le fingolimod est contre-indiqué, depuis novembre 2017, aux patients ayant présenté un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral, des accidents ischémiques transitoires, une insuffisance cardiaque décompensée dans les 6 derniers mois. M me S, ayant eu un AVC datant de 2 ans, n’est pas concernée par cette contre-indication. Il faut néanmoins s’assurer que la 1 re administration a déjà été effectuée en milieu hospitalier sous surveillance cardiaque étroite.