L’éplérénone et la spironolactone agissent sur les récepteurs à l’aldostérone. Ce sont des traitements de première ligne de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche. La spironolactone, non sélective, provoque davantage d’effets indésirables que l’éplérénone.
Mécanisme d’action : antagonistes des récepteurs à l’aldostérone
Les diurétiques antialdostérone (éplérénone et spironolactone) se fixent sur les récepteurs intracellulaires à l’aldostérone situés au niveau terminal des tubules rénaux et empêchent cette dernière de s’y fixer. Ceci a pour effet d’inhiber la réabsorption tubulaire du sodium et d’exercer un effet natriurétique. Du fait de leur site d’action, l’effet natriurétique de ces diurétiques est faible (2 % seulement du sodium filtré est réabsorbé au niveau du tube collecteur).
En outre, l’inhibition de la réabsorption tubulaire du sodium bloque indirectement la sécrétion luminale du potassium, ainsi que celle d’ions hydrogène (H+)puisque cette dernière dépend d’une différence de potentiel transmembranaire généré par l’entrée de sodiumdans les cellules tubulaires. Ces diurétiques ont donc un effet hyperkaliémiant et augmentent la concentration en ions H+ dans le sang (ce qui explique le risque d’acidose métabolique lié à leur utilisation).
Les molécules se différencient par leur sélectivité : l’éplérénone est un antagoniste sélectif des récepteurs à l’aldostérone, tandis que la spironolactone, non sélective, se fixe aussi sur les récepteurs aux autres hormones stéroïdiennes avec une action antagoniste aux androgènes et à la progestérone (expliquant ses effets indésirables sexuels).
Rappel sur l’aldostérone
L’aldostérone est un minéralocorticoïde sécrété par les glandes surrénales qui agit sur les reins au niveau terminal du tube contourné distal et du tube collecteur.
Elle y pénètre dans les cellules tubulaires et se fixe sur son récepteur intracellulaire (1), ce qui a pour effet de stimuler l’expression du canal épithélial sodique (ENaC) situé au niveau apical et l’échangeur Na+/K+-ATPase situé sur le pôle basal (2).
Sous l’effet de l’activation de ENaC, le sodium quitte l’urine pour entrer dans la cellule tubulaire (3) puis est réabsorbé dans le sang via l’échangeur Na+/K+-ATPase, tandis que le potassium rentre dans la cellule (4). Il sera ensuite secrété dans les urines via le canal potassique (5).
Parallèlement à cela, la réabsorption du sodium par ENaC provoque un gradient électrogénique, qui induit l’ouverture du canal H+-ATPase et la sécrétion de protons (H+) dans les urines (6).
L’aldostérone favorise donc la réabsorption du sodium (et celle de l’eau, puisque les mouvements d’eau suivent ceux du sodium à travers les aquaporines) et l’élimination urinaire du potassium et des protons.
Mode d’action des diurétiques antialdostérone
La spironolactone et l’éplérénone exercent un effet antagoniste compétitif sur les récepteurs à l’aldostérone. Elles empêchent donc l’activation du canal épithélial sodique et celle de l’échangeur Na+/K+/ATPase.
Le sodium et l’eau restent ainsi dans la lumière tubulaire et le potassium dans le sang. Il en résulte un effet natriurétique et épargneur potassique avec un risque d’acidose (puisque l’inhibition de ENaC empêche indirectement la sécrétion urinaire de protons).
Indications : insuffisance cardiaque
La spironolactone est indiquée dans l’hypertension artérielle. D’après la Société française d’hypertension artérielle, elle est particulièrement intéressante chez les patientes hypertendues souffrant d’un syndrome des ovaires polykystiques, en raison de son action antiandrogénique.
Elle est également indiquée dans l’insuffisance cardiaque, l’hyperaldostéronisme primaire et les états œdémateux qui s’accompagnent d’un hyperaldostéronisme secondaire tels que : œdèmes liés à une insuffisance cardiaque, à un syndrome néphrotique ou à une cirrhose (l’aldostérone est en effet physiologiquement dégradée par le foie, une atteinte hépatique entraîne donc un hyperaldostéronisme).
Elle peut être utilisée comme thérapeutique adjuvante de la myasthénie pour diminuer les besoins en potassium.
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L’éplérénone est indiquée dans l’insuffisance cardiaque et pour réduire la morbimortalité après un infarctus du myocarde récent en cas de dysfonction ventriculaire gauche.
Pharmacocinétique : bonne biodisponibilité orale
Les deux molécules sont bien absorbées par le tube digestif, leur biodisponibilité est de l’ordre de 70 %.
La spironolactone est rapidement transformée en canrénone, métabolite actif. L’éplérénone est dégradé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 en métabolites inactifs, ce qui explique qu’elle soit particulièrement impliquée dans des interactions d’ordre pharmacocinétique.
Ces molécules et leurs métabolites traversent le placenta et diffusent dans le lait maternel.
Ils sont éliminés dans les urines et les matières fécales.
Effets indésirables : hyperkaliémie
Comme tous les diurétiques, ces molécules exposent au risque de déplétion hydrosodée, potentiellement à l’origine d’hypotension orthostatique, de déshydratation et d’insuffisance rénale fonctionnelle mais aussi d’hyperuricémie par diminution de la sécrétion tubulaire d’acide urique.
Du fait de leur mode d’action, elles peuvent induire une hyperkaliémie et une acidose métabolique.
La spironolactone, du fait de sa non sélectivité, peut entraîner des troubles menstruels chez la femme, une gynécomastie (habituellement liée à la dose et la durée de traitement et généralement réversible) et une impuissance chez l’homme. Ces effets sont plus rares avec l’éplérénone, sélective.
Contre-indications : Insuffisance rénale sévère
En raison de leur effet hyperkaliémiant, ces diurétiques sont contre-indiqués en cas d’hyperkaliémie (kaliémie supérieure à 5 mmol/l) et chez l’insuffisant rénal sévère. Du fait de leur important métabolisme hépatique, ils sont contre-indiqués chez l’insuffisant hépatique sévère.
La spironolactone est, en plus, contre-indiquée en cas de maladie d’Addison (insuffisance corticosurrénalienne).
La spironolactone ne doit pas être administrée chez la femme enceinte (risque d’hypoperfusion placentaire et d’hypotrophie fœtale, et effet antiandrogénique décrit chez l’animal). L’utilisation de l’éplérénone au cours de la grossesse doit être prudente. Ces molécules ne doivent pas être prescrites à la femme allaitante.
Interactions avec les autres hyperkaliémiants
L’association de plusieurs diurétiques épargneurs potassiques entre eux est contre-indiquée, celle aux sels de potassium déconseillée (sauf en cas d’hypokaliémie). De même que l’association de spironolactone ou d’éplérénone avec le tacrolimus ou la ciclosporine, qui expose à un risque d’hyperkaliémie.
L’association de la spironolactone avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou aux antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II est déconseillée (sauf en cas d’hypokaliémie ou si elle est utilisée aux doses comprises entre 12,5 et 50 mg/jour dans le cadre de l’insuffisance cardiaque, ou en cas d’hypokaliémie).
La spironolactone est contre-indiquée avec le mitotane (Lysodren, à l’hôpital), dont elle est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques et l’efficacité. Elle est déconseillée avec l’abiratérone (risque d’augmentation des taux d’antigènes prostatiques spécifiques, ou PSA).
L’éplérénone est contre-indiquée avec les puissants inhibiteurs du CYP 3A4 (kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine par exemple) qui majorent les effets indésirables du diurétique, en particulier l’hyperkaliémie. Son association avec les inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4 (tels que l’amiodarone, le diltiazem, le vérapamil ou le fluconazole) impose de ne pas dépasser la dose de 25 mg par jour. Coadministrer l’éplérénone avec les inducteurs enzymatiques puissants (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, rifampicine) est déconseillé.
Du fait des risques d’hyponatrémie, ces diurétiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du lithium et entraîner un surdosage en lithium.
Surveillance : ionogramme sanguin
La surveillance biologique comprend la réalisation d’un ionogramme sanguin, de mesures de la créatininémie et, chez le patient goutteux, de l’uricémie.
Sur le plan clinique, la surveillance s’intéresse à la mesure du poids pour s’assurer de la régression des œdèmes, à la recherche de signes cliniques de déshydratation ou d’hyponatrémie (tels que confusion, sécheresse des muqueuses, persistance du pli cutané), notamment dans un contexte d’association avec un diurétique hypokaliémiant, à la mesure de la pression artérielle et à la réalisation d’un électrocardiogramme à la recherche de troubles du rythme en cas de dyskaliémie.
Sources : « Hypertension artérielle, hormones et femme », consensus d’experts, Société française d’hypertension artérielle (SFHTA), décembre 2018 ; site du Collège national de pharmacologie médicale, pharmacomedicale.org ; pharmacorama.com ; Thésaurus des interactions médicamenteuses ; « Rôle du néphron distal dans le contrôle du volume extracellulaire en condition physiologique et dans le syndrome néphrotique », Médecine/Sciences, 2021 ; « La renaissance de l’aldostérone et de ses antagonistes », Revue médicale suisse, 2002 ; « L’acidose métabolique rénale : physiologie, diagnostic et traitement », Revue médicale suisse, 2007.
Les autres diurétiques hyperkaliémiants
L’amiloride (Modamide, Logirène, et associé à l’hydrochlorothiazide et au timolol dans Moducren) et le triamtérène (associé à l’hydrochlorothiazide dans Prestole) sont d’autres diurétiques épargneurs potassiques. L’amiloride est indiqué dans l’hypertension artérielle, les œdèmes d’origine cardiaque et ceux des cirrhotiques. La spécialité Prestole est indiquée dans l’hypertension.
Ils agissent comme la spironolactone et l’éplérénone sur la portion terminale des tubules rénaux, mais à la différence de ces dernières, ils n’agissent pas sur les récepteurs à l’aldostérone, mais bloquent directement le canal épithélial sodique (ENaC). Ils ne sont donc pas impliqués dans des effets indésirables sexuels. Le triamtérène peut, en revanche, être responsable d’une coloration bleuâtre des urines à cause d’un de ses métabolites.
Ces diurétiques sont contre-indiqués en cas d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale et, en raison du risque d’hyperkaliémie, sont impliqués dans les mêmes interactions que les antialdostérones avec le potassium et les autres hyperkaliémiants. Leur association avec le lithium expose également au danger d’élévation de la lithiémie et est déconseillée.
